Tài liệu
tham khảo Nƣớc Số mẫu
Phƣơng
pháp Mối liên quan
Tassies và cs, 2002 [35] Tây Ban Nha 325 Nghiên cứu mô tả Giảm liều: *1*2: 16%,*1*3: 36%, *2*2: 1%, *2*3: 27% Schalekamp và cs, 2004 [98] Hà Lan 231 Nghiên cứu
mô tả Giảm liều: *2: 1%, *3: 20% Visser và cs, 2004 [66] Hà Lan 1124 Nghiên cứu mô tả Giảm liều: *1*2:13%,*1*3:20% và *2*2: 28%, *2*3: 40% Visser và cs, 2005 [67] Hà Lan 996 Nghiên cứu
mô tả Nguy cơ chảy máu: 1,83
Alen đa hình của gen CYP2C9 được chứng minh có liên quan tới việc gia tăng gấp đôi nguy cơ chảy máu. Mặc dù có ít cơng bố về mối liên quan giữa đa hình di truyền gen CYP2C9 với liều thuốc acenocoumarol, một số các nghiên cứu cũng chỉ
ra mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C9 và nguy cơ chảy máu gây ra bởi
acenocoumarol [45]. Sự hiện diện của một alen CYP2C9*3 làm giảm sự chuyển hóa bình thường của dạng S-acenocoumarol, dạng có tác dụng lâm sàng và do đó làm tăng thời gian bán hủy của enantiomer này [45]. Có nghĩa là liều thuốc acenocoumarol cần thiết ở người mang alen *3 thấp hơn ở người mang alen kiểu dại khoảng 27 - 36% [35] và thấp hơn người mang alen *2 khoảng 13 - 15% [24][44]. Tuy nhiên, theo nghiên cứu của tác giả Schalekamp và cs (2004) vẫn chứng minh nên giảm 20% liều điều trị cho bệnh nhân mang alen CYP2C9*3 đa hình khi dùng thuốc chống đơng máu acenocoumarol [65].
Alen CYP2C9*3 (kí hiệu rs1057910) trên gen CYP2C9:
Alen CYP2C9*3 có kí hiệu rs1057910 nằm ở vị trí c.1075A>C. Đây là đột biến đồng hoán A thay thế bằng C. Đột biến này làm khung đọc mRNA bị cắt ngắn hơn bình thường và tạo ra dạng enzym khơng có hoạt tính [68]. Alen
1.4.3. Vị trí, cấu trúc gen VKORC1 và mối liên quan tới liều dùng thuốc acenocoumarol
Gen VKORC1 là gen mã hóa cho protein cùng tên VKORC1 (vitamin K
epoxide reductase complex subunit 1), đây là một protein xun màng có kích thước nhỏ của lưới nội chất. Protein VKORC1 rất cần thiết cho chu trình chuyển hóa vitamin K và nó là protein đích tác dụng của thuốc acenocoumarol [17].
Gen VKORC1 nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 16 ở người (16p11.2), từ cặp nucleotide 31,090,842 đến cặp nucleotide 31,095,980 [17].
Hình 1.9. Vị trí nhiễm sắc thể số 16 trong bộ NST Người [17]
Hình 1.10. Vị trí gen VKORC1 trên nhiễm sắc thể số 16 [17]
Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng liều lượng sử dụng acenocoumarol cũng chịu ảnh hưởng bởi kiểu gen VKORC1. Theo nghiên cứu của tác giả Reitsma và cs
(2005) thực hiện khảo sát trên 330 bệnh nhân người Hà Lan và kết quả là những bệnh nhân mang một hoặc hai alen -1173T cần giảm liều tương ứng là 28% và 47% so với bệnh nhân không mang alen này [53]. Trong khi đó, theo một nghiên cứu khác của tác giả Markatos và cs (2008) tiến hành trên 98 bệnh nhân người Hy Lạp, cho thấy kết quả: bệnh nhân mang một alen -1173T cần liều thuốc acenocoumarol thấp hơn khoảng 19% so với bệnh nhân không mang alen này và với bệnh nhân mang hai alen -1173T cần liều thuốc acenocoumarol thấp hơn 63% so với bệnh nhân không mang alen này [23].