Chƣơng 1 TỔNG QUAN
1.5. Tình hình nghiên cứu mối liên quan giữa di truyền học và liều thuốc
acenocoumarol trên thế giới và trong nƣớc
1.5.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
Do khi hoạt động van tim nhân tạo được cơ thể nhận biết như một yếu tố lạ, do đó s kích thích q trình đơng máu nội sinh gây việc hình thành nên các cục máu đơng có nguy cơ gây tắc mạch và huyết khối. Chính vì vậy, tất cả bệnh nhân sau thay van tim đều phải sử dụng thuốc chống đơng nhằm ngăn ngừa hình thành các cục máu đông, tránh nguy cơ gây tắc mạch hoặc huyết khối [1]. Thuốc chống đơng máu nhóm AVK có khoảng an tồn rất hẹp, nếu dùng liều thấp thì khơng đạt hiệu quả kháng đông, nhưng nếu quá liều s gây biến chứng chảy máu đe dọa tính mạng bệnh nhân [38].
Đã có nhiều nghiên cứu và hướng dẫn việc sử dụng thuốc chống đông sau thay van tim. Theo nghiên cứu của Bourguignon và cs (2011) theo dõi 505 bệnh nhân thay van tim cơ học trong thời gian 8 năm thấy biến chứng gặp nhiều nhất là tắc mạch và chảy máu có liên quan đến hoạt động của van [67]. Tác giả Abhijit Trailokya và cs (2016) khuyến cáo liều sử dụng thuốc acenocoumarol từ: 4 - 8 mg/ngày từ ngày thứ hai và duy trì mức INR từ 3 - 4 là an tồn và hiệu quả [25]. Nghiên cứu của Alec Vahanian và cs (2010) đã đưa ra được những chỉ định rất cụ thể về sử dụng thuốc chống đông sau mổ thay van và đề xuất mức INR cho bệnh nhân thay van tim cơ học từ 2,5 - 4 [71]. Nghiên cứu của tác giả Nashimura và cs (2014) trên 650 bệnh nhân thay van tim thấy có: 0,62% có tắc mạch và 0,95% chảy máu, dùng thuốc chống đơng nhóm AVK liều từ: 1 - 2,5 mg/ngày có thể hạn chế được tắc mạch [89]. Còn theo nghiên cứu của tác giả Isthyak Ashmed Mir (2015) thực hiện trên 127 bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông máu acenocoumarol sau khi thay van tim cho thấy nếu bệnh nhân duy trì được mức INR hợp lý (thường từ 2,5 - 3,5) thì s khơng có nguy cơ tắc mạch và chảy máu [55]. Một nghiên cứu khác Elbardissi và cs (2007) khảo sát trên 861 bệnh nhân thay van động mạch chủ cho thấy nếu sử dụng sớm thuốc chống đông máu thì dường như khơng thấy xuất hiện biến chứng tai biến huyết khối tắc mạch sau thay van [16].
Gen CYP2C9 nằm trên nhiễm sắc thể số 10 trong bộ nhiễm sắc thể người và
nằm ở vị trí 10q23,33. Gen CYP2C9 có tính đa hình cao, một số SNP đa hình của
gen CYP2C9 đã được chứng minh là có liên quan tới việc làm giảm hoạt tính của enzym. Sự phân bố tần số các alen của gen CYP2C9 phụ thuộc nhiều vào từng
Bảng 1.3. Tần số phân bố alen của gen CYP2C9 ở các quần thể người [38][67] Alen Ngƣời Mỹ Alen Ngƣời Mỹ gốc Phi (%) Ngƣời Phi da đen (%) Ngƣời lùn (%) Châu Á (%) Ngƣời da trắng (%) CYP2C9*2 2,9 0 - 4,3 0 0 - 0,1 8 - 19 CYP2C9*3 2,0 0 - 2,3 0 1,1 - 3,6 3,3 - 16,2 CYP2C9*7 0 0 6 0 0 CYP2C9*8 1,9 8,6 4 0 0 CYP2C9*9 13 15,7 22 0 0,3 CYP2C9*11 1,4 - 1,8 2,7 6 0 0,4 - 1,0
Năm 1970 người ta phát hiện enzym Vitamin K epoxide reductase được mã hóa bởi gen VKORC1 [17]. Vitamin K epoxide reductase chịu trách nhiệm chuyển
hóa vitamin K epoxide reductase thành vitamin K tham gia vào q trình đơng máu. Một số đột biến trên VKORC1 có liên quan tới hiện tượng tăng nhạy cảm với
acenocoumarol. Tần số phân bố alen của rs9923231 và rs9934438 trên gen
VKORC1 khác nhau ở các chủng tộc người khác nhau [23].
Bảng 1.4. Tần số phân bố alen của gen VKORC1 ở các quần thể người [23]
Quần thể Ngƣời Tần số alen (%) rs9923231 rs9934438 rs2359612 rs7294 Tamilian 10 9,3 8,8 83,6 Trung Quốc 92,4 91,5 87,9 5,8 Nhật Bản 91,8 91,5 92,5 90,1 Da Trắng 30,1 NA 19,9 36,3 Mỹ Phi 43,8 NA 19,4 42,2
Trong một nghiên cứu gần đây, kết quả đã thấy có sự khác biệt trong liều đáp ứng của thuốc chống đông máu acenocoumarol liên quan tới đột biến -1639G>A ở quần thể người da trắng [48]. Từ kết quả nghiên cứu này, người ta khuyến cáo, đối với bệnh nhân người da trắng mang một alen -1639A cần giảm 25% liều dùng thuốc acenocoumarol so với bệnh nhân không mang alen này, còn đối với bệnh nhân người da trắng mang hai alen -1639A cần giảm 50% liều dùng acencocoumarol so với bệnh nhân không mang alen này [52]. Đột biến -1639G>A liên kết chặt với đột biến -1173C>T có liên quan tới biểu hiện hoạt tính enzym khác nhau ở các chủng tộc người khác nhau [48].
1.5.2. Tình hình nghiên cứu trong nước
Tại Việt Nam, kể từ ca thay van tim nhân tạo đầu tiên được thực hiện tại Bệnh viện Việt Đức vào năm 1979, cho đến nay, mỗi năm có hàng ngàn bệnh nhân được thay van tim tại nhiều bệnh viện/trung tâm tim mạch trên cả nước. Tại Bệnh viện Tim Hà Nội, trong thời gian từ tháng 01/2006 đến tháng 12/2007 đã có 1.335 bệnh nhân được thay van tim. Tại trung tâm Tim mạch Bệnh viện E, hàng năm thay van tim cho khoảng 1.000 bệnh nhân. Viện Tim mạch Bệnh viện Bạch Mai cũng thực hiện gần 1.000 ca thay van tim mỗi năm. Cũng giống như tại các nước trên thế giới, bệnh nhân sau khi thay van tim tại các trung tâm tim mạch của Việt Nam thường gặp nhiều các biến chứng sau thay van tim như kẹt van tim, hư van, nhưng phổ biến và nguy hiểm nhất là huyết khối, tắc mạch do các cục máu đơng hình thành trong q trình hoạt động van tim nhân tạo [5][7].
Năm 2008, Hội tim mạch học Việt Nam đã đưa ra khuyến các về chuẩn đoán và điều trị các bệnh van tim đã đưa ra các chỉ định điều trị ngoại khoa các bệnh van tim cũng như chiến lược điều trị sau thay van tim [6]. Để hạn chế biến chứng của bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim bệnh nhân bắt buộc phải sử dụng thuốc chống đông máu cả đời. Tại các trung tâm tim mạch của Việt Nam, thuốc chống đơng máu nhóm AVK thường được sử dụng hiện nay có 2 loại: warfarin (Coumadin 2 mg) và acenocoumarol (Sintrom 4 mg). Tuy nhiên, acenocoumarol được dùng phổ biến hơn (ngoài sự lựa chọn của bệnh nhân và thầy thuốc còn do chế độ Bảo hiểm y
tế). Do khoảng an tồn của thuốc chống đơng máu nhóm AVK rất hẹp, nên khi điều trị phải dị liều an tồn, đảm bảo đạt hiệu lực nhưng tránh được biến chứng chảy máu do quá liều vì vậy bệnh nhân phải theo dõi chỉ số INR thường xuyên để điều chỉnh liều dưới sự tư vấn của bác sĩ [30][50].
Tuy nhiên, hiện nay tỉ lệ bệnh nhân được theo dõi và INR đạt đích điều trị chỉ có 21 - 44,8%. Nguyễn Quốc Kính và Tạ Mạnh Cường (2011) nghiên cứu trên 200 bệnh nhân thay van tim cơ học tại Bệnh viện Tim Hà Nội thấy có 5 bệnh nhân tử vong, 8 bệnh nhân kẹt van và 5 - 7,5% bệnh nhân bị huyết khối, 18 - 23,6% bệnh nhân có biến chứng chảy máu, tỉ lệ đạt đích INR chuẩn hóa (INR: 2,5 - 3,5) chỉ đạt 30 - 33%. Việc hướng dẫn dùng thuốc chống đông chưa được tốt với 27,3% bệnh nhân cho là không cần xét nghiệm đơng máu và có tới 21,8% bệnh nhân khơng biết cần điều chỉnh liều thuốc chống đơng theo giá trị INR. Chỉ có 67,3% bệnh nhân ý thức được phạm vi đích điều trị INR nhưng 10% trong số đó hiểu sai giá trị đích INR [8].
Nghiên cứu của Hồ Thị Thiên Nga (2009) tại bệnh viện Việt Đức, trong số 180 bệnh nhân thì 40% khơng biết đích INR cần đạt [10]. Hồng Quốc Tồn và cs (2010) nghiên cứu trên 168 bệnh nhân sau thay van tim tại bệnh viện 108: có 60,1% bệnh nhân thay van hai lá và 25,6% thay van hai lá và van động mạch chủ. Liều Sintrom cho bệnh nhân sau thay van từ 1/8 đến ¾ viên/ngày, trong đó có 42,9% bệnh nhân dùng liều 3/8 viên và 29,8% bệnh nhân dùng liều ¼ và 3/8 viên xen k . Tác giả gặp: 20,2% bệnh nhân có biến chứng liên quan đến thuốc chống đơng sau thay van tim trong đó xuất huyết là 19% và huyết khối gây kẹt van là 1,2%, vị trí xuất huyết nhiều nhất là xuất huyết dưới da (31,3%), chảy máu mũi miệng (37,5%) và có 12,5% xuất huyết não. Yếu tố liên quan đến biến chứng do thuốc chống đông là: bệnh nhân không uống thuốc thường xuyên và khơng kiểm tra định kì (đánh giá INR) [11].