Ở Đài Loan đã có một nghiên cứu sàng lọc lớn trên 110 027 trẻ sơ sinh, kết quả cho thấy có một dạng đột biến “hotspot” phổ biến trong cộng đồng là đột biến IVS4+919 G>A với tỷ lệ 1/1600 trẻ [32]. Một số nghiên cứu cũng cho thấy rằng đột biến IVS4+919 G>A có thể ảnh hưởng đến hoạt độ enzyme α – Gal A và có liên quan đến một số biểu hiện bệnh tim khởi phát muộn [34, 44, 69]. Năm 2006, Junaid Shabbeer và cộng sự đã phát hiện ra 50 đột biến trên gen GLA, trong đó có 5 đột
biến IVS, 1 trong 5 đột biến đó (IVS5 + 3A >G) tạo nên 2 sản phẩm phiên mã bất thường [39]. Ellen Schäfer và cộng sự tìm ra 34 đột biến mới trên 121 bệnh nhân Fabry, có tới 5.6 % mang các đột biến IVS [25]. Khi Christine M. Eng và cộng sự nghiên cứu trên các bệnh nhân Fabry thể điển hình, họ đã phát hiện được 35 dạng đột biến gen GLA trong đó có 1 đột biến IVS [19]. Một số nghiên cứu khác trong
các gia đình có người mắc bệnh Fabry cũng phát hiện ra nhiều đột biến IVS và 5’UTR. Robert Dobrovolny và cộng sự đã phát hiện 21 đột biến gen GLA ở 22 gia đình Fabry, trong đó có 3 đột biến IVS [63]. Diana Blaydon và cộng sự đã nghiên cứu trên 35 gia đình Fabry và tìm thấy 20 đột biến mới ở gen GLA trong đó có 1 đột biến IVS [24]. Theo thống kê, trong số 599 đột biến gen GLA ở bệnh nhân Fabry, có 7.4% là các đột biến ở vị trí cắt nối (splice site) [23]. Các kết quả trên cho thấy các dạng đột biến IVS là khá phổ biến. Các đột biến 5’ UTR ít được tìm thấy hơn và
Trong nghiên cứu này, chúng tôi thấy 3 loại đột biến 5'UTR -10 C>T; IVS4-16 A>G; IVS6-22 C>T xuất hiện với tần số rất cao, đây có thể là các đột biến “hotspot” hoặc đa hình trong cộng đồng người Việt Nam. Chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của các đột biến này đến sự biểu hiện của gen GLA, hoạt độ enzyme α – Gal A cũng như sự liên quan của các đột biến này đối với bệnh phì đại cơ tim. Cần có những cơng trình nghiên cứu sàng lọc trên số lượng lớn cá thể để có thể đưa ra được kết luận chính xác.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN
1. Kết quả xác định hoạt độ enzyme α – Gal A của 421 mẫu máu lấy từ các bệnh nhân phì đại cơ tim cho thấy hoạt độ enzym có giá trị từ 0.17 – 9.18 µmol/h/L, giá trị mean ± SD bằng 1.84 ± 0.93 µmol/h/L. Kết quả này được đánh giá là thấp hơn so với một số nghiên cứu trên thế giới.
2. Kết quả phân tích gen GLA của 26 mẫu có hoạt độ enzyme α – Gal A suy giảm mạnh đã phát hiện ra 6 đột biến, trong đó có 1 đột biến thay thế nucleotide c.[178 C>T] ; [0], p.P60S ở vùng mã hoá axit amin thuộc exon 1. Đây là đột biến mới chưa từng được công bố trong y văn. Các đột biến còn lại là các đột biến ở vùng 5’UTR và intron bao gồm: 5'UTR -10 C>T; IVS4-16 A>G; IVS6-22 C>T; IVS1+17 A>G và 5'UTR -12 G>A. Trong đó các đột biến 5'UTR -10 C>T; IVS4-16 A>G; IVS6-22 C>T xuất hiện với tần số khá cao, và có tới 10/26 mẫu mang cả 3 loại đột biến trên.
KIẾN NGHỊ
Từ kết quả trên, tôi xin đưa ra một số kiến nghị như sau:
1. Mở rộng nghiên cứu sàng lọc bệnh Fabry bằng phương pháp xác định hoạt độ enzyme α – Gal A trên đối tượng phì đại cơ tim và người bình thường từ đó xác định dải tham chiếu về hoạt độ enzyme enzyme α – Gal A ở người Việt Nam.
2. Đi sâu nghiên cứu về biểu hiện gen GLA trên đối tượng phì đại cơ tim, góp phần giải thích nguyên nhân hoạt độ enzyme α – Gal A trên đối tượng này thấp hơn so với một số nghiên cứu trên thế giới.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Phan Tuấn Nghĩa (2012), Hoá sinh học thực nghiệm, NXB Giáo dục Việt Nam. 2. Đặng Vạn Phước, Nguyễn Văn Trí (2010), Nguyên lý siêu âm tim, ĐH Y Dược
TPHCM.
3. Khuất Hữu Thanh (1997), Cơ sở di truyền phân tử và kỹ thuật gen, NXB
KHKT HN.
4. Nguyễn Anh Vũ (2008), Siêu âm tim từ căn bản đến nâng cao, NXB ĐH Huế.
Tiếng anh
5. Adriana Rodríguez-Marí, M. José Coll, Amparo Chabás (2003), “Molecular Analysis in Fabry Disease in Spain: Fifteen Novel GLA Mutations and Identification of a Homozygous Female”, Human mutation, 22(3), pp. 258. 6. Albert A Hagege, Eric Caidron,Damy T, Roudaut R, Etchecopar – Chevreuil
C, Tran TC, Jabbour F, Boucly C, Prognon P, Charron P, Dominique P Germain (2011), “Screening patients with hypertrophic cardiomyopathy for Fabry disease using a filter-paper test: the FOCUS study”, Heart, 97(2), pp.
131 -136.
7. Ali J. Marian (2010), “Update on Hypertrophic Cardiomyopathy”, Texas Heart
Institute Journal, Tex heart inst, 37(3), pp. 322 -323.
8. Andre Keren, Petros Syrris and William J McKenna (2008), “Hypertrophic cardiomyopathy: the genetic determinants of clinical disease expression”, Nat
Clin Pract Cardiovasc Med, 5(3), pp. 158 – 68.
9. Andreas Perrot, Karl Josef Osterziel, Michael Beck, Rainer Dietz, Christoph Kampmann (2002), “Fabry Disease: Focus on Cardiac Manifestations and Molecular Mechanisms”, Herz, 27(7), pp. 699 – 702.
10. Angéla Dajnoki, György Fekete, Joan Keutzer, Orsini JJ, De Jesus VR, Chien YH, Hwu WL, Lukacs Z, Muhl A, Zhang XK, Olaf Bodamer (2010), “Newborn screening for Fabry disease by measuring GLA activity using
tandem mass spectrometry”, Clinica Chimica Acta, 411(19-20), pp.1428-
1431.
11. B. Sachdev, T. Takenaka, H. Teraguchi, C. Tei, P. Lee, W.J. McKenna and P.M (2002), “Prevalence of Anderson-Fabry Disease in Male Patients With Late Onset hypertrophic cardiomyopathy”, Circulation, 105, pp. 1407 –
1411.
12. Barry J. Maron (2002), “Hypertrophic Cardimyopathy a systematic review”,
The Journal of the American Medical Asociation, 287(10), pp.1308-1320.
13. Barry J. Maron, Julius M.Gardin, John M. Flack, Samuel S. Gidding, Tom T. Kurosaki, Diane E. Bild (1995),“Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults: echocardiographic analysis of 4111 subjects in the Cardia Study”, Circulation, 92(4), pp. 785-789.
14. Barry J. Maron, Martin S. Maron, Christopher Semsarian (2012), “Genetics of Hypertrophic Cardiomyopathy After 20 Years”, Journal of the American College of Cardiolog, 60(8), pp. 705-715.
15. Bernstein H. S, Bishop D. F, Astrin K. H, Kornreich R, Eng C. M, Sakuraba H, Desnick R. J (1989), “Fabry disease: six gene rearrangements and an exonic point mutation in the alpha-galactosidase gene”, J. Clin. Invest, 83, pp. 1390- 1399.
16. Blanch L. C, Meaney C, Morris C. P (1996), “A sensitive mutation screening strategy for Fabry disease: detection of nine mutations in the alpha- galactosidase A gene”, Hum. Mutat, 8, pp. 38-43.
17. C. Filoni , A. Caciotti, L. Carraresi (2010), “Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease”, Biochimica Biophysica Acta, 1802(2), pp. 247 – 252.
18. C. Ronald Scott, Susan Elliott, Norman Buroker, Lauren I. Thomas, Joan Keutzer, Michael Glass, Michael H. Gelb, Frantisek Turecek (2013), “Identification of Infants at Risk for Developing Fabry, Pompe, or
Mucopolysaccharidosis-I from Newborn Blood Spots by Tandem Mass Spectrometry”, The Journal of Pediatrics, 163(2), pp.498-503.
19. Christine M. E, Grace A. A, Tania S. B, Annette L. E, Marcus D. S, Robert J. D (1997), “Fabry Disease: Thirty-Five Mutations in the a-Galactosidase A Gene in Patients with Classic and Variant Phenotype”, Molecular Medicine,
3(3), pp. 174-182.
20. Christoph Kampmann, Christiane M. Wiethoff, Catharina Whybra, Frank A. Baehner, Eugen Mengel, Michael Beck (2007), “Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease in children and adolescents “, Acta Pædiatrica,
97(4), pp. 463 – 469.
21. Christoph Kampmann, Frank Baehner, Markus Ries, Michael Beck (2002), “Cardiac Involvement in Anderson-Fabry Disease”, J Am Soc Nephrol, 13,
pp. 147 – 149.
22. De Jesus V.R, Zhang X.K, Keutzer J, Bodamer O.A, Mühl A, Orsini J.J, Caggana M, Vogt RF, Hannon WH (2009), “Development and evaluation of quality control dried blood spot materials in newborn screening for lysosomal storage disorders”, Clinical Chemistry, 55(1), pp. 158 – 164.
23. Deborah Elstein, Gheona Altarescu, Miachael Beck (2010), Fabry disease,
Spinger.
24. Diana Blaydon, Jane Hill, and Bryan Winchester (2001),“Fabry Disease: 20 novel GLA mutations in 35 families”, Human mutation, 18(5); pp. 459.
25. Ellen Schäfer, Karin Baron, Urs Widmer, Deegan P, Neumann HP, Sunder – Plassmann G, Johansson JO, Whybra C, Ries M, Pastores GM, Mehta A, Beck M, Andreas Gal (2005), “Thirty-four novel mutations of the GLA Gene in 121 patients with Fabry disease”, Human mutation, 25(4), pp.412.
26. Eng C. M, Desnick R. J (1994), “Molecular basis of Fabry disease: mutations and polymorphisms in the human alpha-galactosidase A gene”, Hum. Mutat, 3, pp. 103-111.
27. Genzyme Canada Inc (2007), Lysosomal storage disorders, Genzyme
corporation.
28. Germain D, Biasotto M, Tosi M, Meo T, Kahn A, Poenaru L (1996), “ Fluorescence-assisted mismatch analysis (FAMA) for exhaustive screening of the alpha-galactosidase A gene and detection of carriers in Fabry disease”, Hum. Genet, 98, pp. 719-726.
29. Hitoshi Sakuraba, Akihiro Oshima, Yukiko Fukuhara, Michie Shimmoto, Yoshiro Nagao, David F, Bishop Robert J. Desnick, Yoshiyuki Suzuki (1990), “Identification of Point Mutations in the a-Galactosidase A Gene in Classical and Atypical Hemizygotes with Fabry Disease”, Am. J. Hum. Genet, 47, pp.784-789.
30. Hsiang Y. L, Cheng H. H, Yu H. C, Chong K. W, Hsu J. H, Lee P. C, Cheng K.H, Chiang C. C, Ho H. J, Lin S. P, Chen S. J, Lin P. K, Dau M. N (2010), “Enzyme assay and clinical assessment in subjects with a Chinese hotspot late-onset Fabry mutation (IVS4+919G→A)”, Journal of Inherited Metabolic
Disease, 33, pp. 619–624.
31. Hsiang-Yu Lin, Hao-Chuan Liu, Yu-Hsiu Huang, Yu Hsiu Huang, Hsuan Chieh Liao, Ting Rong Hsu, Chia I Shen, Shao Tzu Li, Cheng Fang Li, Li Hong Lee, Pi Chang Lee, Chun Kai Huang, Chuan Chi Chiang, Ching Yuang Lin, Shuan Pei Lin, Dau-Ming Niu (2013), “Effects of enzyme replacement therapy for cardiac-type Fabry patients with a Chinese hotspot late-onset Fabry mutation (IVS4+919G>A)”, BMJ open, 3(7).
32. Hsiang-Yu Lin, Kah-Wai Chong, Ju-Hui Hsu, Hsiao-Chi Yu, Shih CC, Huang CH, Lin SJ, Chen CH, Chiang CC, Ho HJ, Lee PC, Kao CH, Cheng KH, Hsueh C, Dau Ming Niu (2009), “High Incidence of the Cardiac Variant of Fabry Disease Revealed by Newborn Screening in the Taiwan Chinese Population”, Circulation Cardiovascular Genetics, 89.
33. Hsiang-Yu Lin, Yu-Hsiu Huang, Hsuan-Chieh Liao, Liu H. C, Hsu T. R, Chen C. L, Li S. T, Lee L. H, Lee P. C, Huang C. K, Chiang C. C, Lin S. P, Dau
M. N (2013), “Clinical observations on enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease and the switch from agalsidase beta to agalsidase alfa”, Journal of the Chinese Medical Association, 77, pp. 190-197.
34. Hsuan Chieh Liao, Yu Hsi Huang, Dau Ming Niu (2013), “Plasma globotriaosylsphingosine (lysoGb3) could be a biomarker for Fabry disease with a Chinese hotspot late-onset mutation (IVS4 + 919GNA)”, Clinica Chimica Acta, 426, pp. 114-120.
35. Ishii S, Sakuraba H, Suzuki Y (1992), “Point mutations in the upstream region of the a-galactosidase A gene exon 6 in an atypical variant of Fabry disease”,
Hum Genet, 89, pp. 29-32.
36. J. Martijn Bos, Jeffrey A. Towbin, Michael J. Ackerman (2009), “Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Implications of Genetic Testing for Hypertrophic Cardiomyopathy”, Journal of the American College of Cardiology, 54(3), pp
201 -211.
37. James N. P, Philip M. P (2002), The official patient’s sourcebook on Hypertrophic Cardimyopathy, ICON Group International, Inc, UK.
38. John A. Barranger, Mario A. Cabrera-Salazar (2007), Lysosomal storage disorders, Springer.
39. Junaid Shabbeer, MakikoYasuda, Benson, Robert J. Desnick (2005), “Fabry disease: Identification of 50 novel α-galactosidase A mutations causing the classic phenotype and three-dimensional structural analysis of 29 missense mutations”, Human Genomics, 2(5), pp. 297-309.
40. Kase R, Bierfreund U, Klein A, Kolter T, Utsumi K, Itoha K, Sandhoff K, Sakuraba H (2000), “Characterization of twoK-galactosidase mutants (Q279E and R301Q) found in an atypical variant of Fabry disease”,
Biochimica et Biophysica Acta, 1501, pp. 227 – 235.
41. Lai L. W, Whitehair O., Wu M. J, O'Meara M, Lien Y. H (2003), “Analysis of splice-site mutations of the alpha-galactosidase A gene in Fabry disease”, Clin. Genet, 63, pp. 476-482.
42. Li Y, Scott C. R, Chamoles N. A, Ghavami A, Pinto B. M, Turecek F, Gelb M. H (2004), “Direct multiplex assay of lysosomal enzymes in dried blood spots for newborn screening”, Clinical Chemistry, 50 (10), pp. 1785 -1796.
43. Liao H. C, Chiang C. C, Niu D. M, Wang C. H, Kao S. M, Tsai F. J, Huang Y. H, Liu H. C, Huang C. K, Gao H. J, Yang C. F, Chan M. J, Lin W. D, Chen Y. J (2014), “Detecting multiple lysosomal storage diseases by tandem mass spectrometry--a national newborn screening program in Taiwan”, Clinica Chimica Acta, 431, pp. 80 - 86.
44. Lin H. Y, Huang C. H, Yu H. C, Chong K. W, Hsu J. H, Lee P. C, Cheng K. H, Chiang C. C, Ho H. J, Lin S. P, Chen S. J,Lin P. K, Niu D. M (2010), “Enzyme assay and clinical assessment in subjects with a Chinese hotspot late-onset Fabry mutation (IVS4 + 919 G→A)”, J Inherit Metab Dis, 33 (5), pp. 619 – 624.
45. Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, Sunder-Plassmann G, Beck M, Mehta A, Elliott PM; European FOS Investigators (2007), “Cardiac manifestations of Anderson–Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey”, European Heart Journal, 28,pp. 1228–1235.
46. Linhart A, Lubanda J. C, Palecek T, Bultas J, Karetová D, Ledvinová J, Elleder M, Aschermann M (2001), “Cardiac manifestations in Fabry disease”, J Inherit Metab Dis, 24(2), pp. 75-83.
47. Lukas J, Giese AK, Markoff A, Grittner U, Kolodny E, Mascher H, Lackner K. J, Meyer W, Wree P, Saviouk V, Rolfs A (2013), “Functional Characterisation of Alpha-Galactosidase A Mutations as a Basis for a New Classification System in Fabry Disease”, Plos Genetic, 9(8).
48. M. Pieroni, C. Chimenti, F. Cobelli, E. Morgante, A. M. Del, C. Gaudio, Russco, A. Frustaci (2006), “Fabry's disease cardiomyopathy: echocardiographic detection of endomyocardial glycosphingolipid compartmentalization”, J Am Coll Cardiol, 47 (8), pp. 1663 -71.
49. Man – Wei Chung, Tatiana Tsoustman, Christopher Semsarian (2003), “Hypertrophic cardiomyopathy: from gene defect to clinical disease”, Cell Research; 13(1), pp. 9-20.
50. Mark V. Sherrid (2013), “Implantable Cardioverter Defibrillators for Children and Adolescents at High Risk for Sudden Death From Hypertrophic Cardiomyopathy”, Journal of the American College of Cardiology, 61(14),
pp. 1536 -1538.
51. Markus A Engelen, Eva Brand, Timo B Baumeister, T Marquardt, Thomas Duning, Nani Osada, Roland M Schaefer, Joerg Stypmann (2012), “Effects of enzyme replacement therapy in adult patients with Fabry disease on cardiac structure and function: a retrospective cohort study of the Fabry Münster Study (FaMüS) data”, BMJ Open, 879.
52. Masaaki Shimotori, Hiroki Maruyama, Gen Nakamura (2007), “Novel mutations of the GLA gene in Japanese patients with Fabry disease and their functional characterization by active site specific chaperone”, Human mutation, 29(2), 331.
53. Minje Han, Sun-Hee Jun, Sang Hoon Song, Kyoung Un Park, Jin Q Kim, Junghan Song (2011), “Use of Tandem Mass Spectrometry for Newborn Screening of 6 Lysosomal Storage Disorders in a Korean Population”, Korean
J Lab Med, 31 (4), pp. 250 -256.
54. Monserrat L, Gimeno-Blanes J. R, Marín F, Hermida-Prieto M, García- Honrubia A, Pérez I, Fernández X, de Nicolas R, de la Morena G, Payá E, Yagüe J, Egido J (2007), “Prevalence of Fabry Disease in a Cohort of 508 Unrelated Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy”, Journal of the American College of Cardiology, 50(25), pp. 2399-403.
55. Nakao, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, Yoshida A, Kuriyama M, Hayashibe H,Sakuraba H, et al (1995) “An atypical variant of Fabry's disease in men with left ventricular hypertrophy”, The new england journal of medicine, 333(5), pp. 288-293.
56. Norbert Frey, Mark Luedde, Hugo A. Katus (2012), “Mechanisms of disease: hypertrophic Cardiomyopathy”, Nature Reviews Cardiology, 9(2), pp. 91-
100.
57. Ole Havndrup, Michael Christiansen, Birgitte Stoevring, Jensen M, Hoffman – Bang J, Andersen PS, Hasholt L, Morremolle A, Feldt – Rasmussen U, Kober L, Henning Bundgaard (2010), “Fabry disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy: genetic screening needed for establishing the diagnosis in women”, European Journal of Heart Failure, 12, pp. 535 – 540.
58. Patel MR, Cecchi F, Cizmarik M, Kantola I, Linhart A, Nicholls K, Strotmann J, Tallaj J, Tran TC, West ML,Beitner-Johnson D, Abiose A (2011), “Cardiovascular Events in Patients With Fabry Disease: Natural History Data From the Fabry Registry”, Journal of the American College of Cardiology,
57(9), pp. 1093-9.
59. Peninsula Technology Assessment Group (2008), “Population screening for hypertrophic cardiomyopathy (HCM) ”, Peninsula.
60. Perry Elliott, Robert Baker, Ferdinando Pasquale, Giovanni Quarta, Hatim Ebrahim, Atul B Mehta, Derralynn A Hughes, on behalf of the ACES study group (2011), “Prevalence of Andersone - Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: the European Andersone Fabry Disease Survey”, Heart, 97(23), pp. 1957-60.
61. R. Schiffmann, G. J. Murray, [...], R. O. Brady (2000), “Infusion of a- galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease”, Proc Natl Sci USA, 97(1), pp. 365-370.