1.3 .TỔNG HỢP AURONE
1.3.2.2 .Các phương pháp tổng hợp aurone từ benzofuranone
Tổng hợp aurone từ tiền chất benzofuranone bằng cách cho ngưng tụ với benzaldehyde[39, 61, 87, 91, 92, 93, 94] , đây là phương pháp phổ biến và hiệu quả hơn cả.
Hình 26 Các con đường tổng hợp aurone qua ngưng tụ giữa benzofuranone và benzaldehyde
Thực ra, con đường tổng hợp aurone theo phương pháp này đã được nghiên cứu từ những năm 1950. Phản ứng được thực hiện trong mơi trường acid, base,
trong sự hỗ trợ của alumina hay ở các điều kiện khác nhau. Cụ thể, năm 1955, Geissman và Harborne đã sử dụng phản ứng này trong hỗn hợp acid acetide và axit HCl ở nhiệt độ phịng[95]. Phản ứng này được tiếp tục được sử dụng sau đĩ, mặc dù hiệu suất phản ứng khơng cao (37%). Đến năm 1992, Varma và cộng sự[91] đã thực hiện trên aluminum oxide trong dung mơi dichloromethane và đã cải thiện đáng kể
thơng qua hiệu suất của phản ứng (86- 93% cho các nhĩm thay thế khác nhau). Tuy nhiên, giới hạn của phương pháp là chỉ dùng cho các chất kém phân cực (hịa tan trong CH2Cl2). Về sau, phương pháp ngưng tụ giữa benzofuranone và hợp chất thơm benzaldehyde đã cĩ những thay đổi đáng kể. Didier Villemin và cộng sự [96]
đã tiến hành ngưng tụ hiệu quả, nhanh chĩng bằng cách sử dụng vi sĩng với sự hiện
diện của Al2O3-KF, kết quả chỉ xảy ra sau 5 phút sản phẩm là các dẫn xuất methoxyaurone hoặc dị vịng (ở vịng B), hiệu suất 57 - 96%. Sau này, phương pháp hồn thiện và được sử dụng rộng rãi với điều kiện ngưng tụ cơ bản là KOH/ MeOH cũng cho hiệu suất cao (62 - 95%). Tất cả các phương pháp ngưng tụ giữa benzofuranone với benzaldehyde được tổng hợp qua sơ đồ (Hình 26).
* Theo Sabrina [63], các aurone 4-hydroxy, 6-hydroxy, hay 4,6-dihydroxy aurone được tổng hợp từ các benzofuranone 5a, 5b, 17a [84, 97]tương ứng. Trong đĩ để tổng hợp 4-hydroxybenzofuran-3(2H)-one (17a) cịn cĩ thể đi từ chất đầu là
2′,6′-diacetyloxyacetophenone (35). Chất này được brom hĩa chọn lọc với xúc tác trimethylphenylammonium tribromide tạo hợp chất 36 và thủy phân đĩng vịng tạo
17a. Đối với 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one, trước khi thực hiện phản ứng
ngưng tụ tạo aurone, cần bảo vệ các nhĩm hydroxyl bởi nhĩm MEMCl 37. Như vậy, các aurone 38, 39 và 40 được tạo thành từ sự ngưng tụ của các hydroxybenzofuran-3(2H)-one 5a, 37, và 17a với dẫn xuất benzaldehyde, trong đĩ
aurone 40 để tạo hydroxyaurone 41 cần được loại nhĩm bảo vệ MEM bằng acid
Hình 27 Sơ đồ tổng hợp một số hydroxyaurone theo Sabrina Okombi
* Con đường tổng hợp 6,7-dihydroaurone 45 theo Somepalli Venkateswarlu [92] và Michael G[99]. Thomas là tương tự nhau như ở sơ đồ hình 28 nhưng điều kiện phản ứng khác nhau.
Hình 28 Sơ đồ tổng hợp 6,7-dihydroxyaurone theo S. Venkateswarlu
(i): chloroacetic acid, BF3.O(C2H5)2, 650C, 3h, 55%; (ii): NaOAc, ethanol, reflux, 6h, 85%; (iii): benzaldehyde, Ac2O, 900C, 2 h, 21–48%.
Đối với Somepalli Venkateswarlu, để tạo ra chloroacetophenone (43) được
thực hiện theo phản ứng ngưng tụ theo Friedal - Crafts với sự hiện diện của Boron trifluoride diethyl etherate (BF3.O(C2H5)2), t=650C, phản ứng tiếp tục đĩng vịng nội phân tử trong NaOAc/ethanol thu được 44 (85%). Ngưng tụ 44 với dẫn xuất của
benzaldehyde trong Ac2O, 900C thu được sản phẩm 45 (hiệu suất 21 - 48%). Trong khi đĩ, theo Michael G. Thomas, phản ứng tạo chloroacetophenone (43) cũng đi từ pyrogallol và chloroacetic acid nhưng với sự cĩ mặt của phosphorus oxychloride (POCl3) và đĩng vịng trong NaOAc/ethanol thu được sản phẩm 44 (28%). Sản phẩm 45 thu được từ sự ngưng tụ 44 với dẫn xuất của benzaldehyde trong điều kiện:
hoặc là cĩ mặt acid HCl/EtOH (50 - 95%) hoặc là trong base NaOH/EtOH (50- 75%). Như vậy, theo phương pháp Michael G. Thomas là khả quan hơn.
* Trong các phản ứng tổng hợp dẫn xuất methoxyaurrone (Hình 29)
Hình 29 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất dimethoxyaurone theo C. Beney
C. Beney và cộng sự [84] đã tổng hợp 4,6-dimethoxyaurrone từ phloroglucinol khá thơng dụng, sản phẩm 5b tạo ra theo phản ứng Houben - Hoesch và O-methyl hĩa trực tiếp 5b bởi MeI, K2CO3/DMF, sau đĩ ngưng tụ với dẫn xuất benzaldehyde tương ứng để tổng hợp nên aurone 46.
* Theo Nicholas J. Lawrence[100] , để tổng hợp dẫn xuất 4,5,6-trimethoxy- 3’,4’-dihydroxyaurone (53) đi từ 3,4,5-trimethoxyphenol (47), theo phản ứng
Friedal - Crafts cĩ mặt PPA tạo hợp phần benzofuranone (49). Đối với hợp phần
benzaldehyde (50) được bảo vệ nhĩm hydroxyl bởi tert-butyldimethylsilyl chloride
trong imidazole tạo hợp chất 51. Ngưng tụ hai hợp phần benzofuranone (49) và hợp phần benzaldehyde (51) trong điều kiện cĩ mặt của Al2O3 trong DCM tạo aurone
52. Sau đĩ loại bỏ nhĩm bảo vệ bằng cách dùng TBAF = tetra n-butylammonium
Hình 30 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất trimethoxyaurone theo Nicholas J. Lawrence
* Theo David Bolek and Michael Gütschow[87], tổng hợp (Z)-2-(3,4- dihydroxybenzylidene)-4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (aureusidin) qua 3 bước từ 4,6-dihydrobenzofuranone được O-methyl hĩa và ngưng tụ với 3,4-
dimethoxybenzaldehyde (54 a) tiếp đến loại bỏ nhĩm bảo vệ bởi BBr3 thu được
aureusidin (56), đạt hiệu suất 12% qua ba bước (Hình 31)
Hình 31 Sơ đồ tổng hợp aureusidin theo David Bolek
Trong một quy trình khác tổng hợp aureusidin, Zhao X. và cộng sự [101] đã tiến hành qua ba bước như hình 32 sau:
Hình 32 Sơ đồ tổng hợp aureusidin theo Zhao X.
Đầu tiên các tác nhân 2,4,6-trihydroxyacetophenone (57) và 3,4-dihydroxy
benzaldehyde được bảo vệ nhĩm hydroxyl bởi methyl chloromethyl ether
(MOMCl), tạo hai hợp chất tương ứng là 58 (78%) và 59 (66%). Ngưng tụ chúng với nhau để tạo aurone 60, loại bỏ nhĩm bảo vệ bằng cách thủy phân trong acid HCl 10% thu được aureusidin 80%. Như vậy, với phương pháp này aureusidin đã cho hiệu suất 41% qua ba bước.
Trong một phương pháp khác, Nishida J. và cộng sự [73] đã tiến hành ngưng tụ trực tiếp 4,6-dihydrobenzofuran-3(2H)-one và 3,4-dihydrobenzaldehyde với sự hiện diện của AcOH/ HCl mà khơng qua bước bảo vệ nào, kết quả thu được aureusidin với hiệu suất 7% (Hình 33)
Hình 33 Sơ đồ tổng hợp aureusidin theo Jun Nishida
Như vậy, các phương pháp tổng hợp đã được cơng bố, đặc biệt là tổng hợp các aurone cĩ chứa nhĩm hydroxyl đều phải qua bước bảo vệ nhĩm này nhằm đem lại năng suất hiệu quả.
Nghiên cứu mới đây (2014) của 2 nhĩm nghiên cứu Hai Chen [102] và
Suresh Kumar[103] đã tổng hợp aurone bằng các phương pháp khác nhau. Đối với Hai Chen, ngưng tụ giữa benzofuranone và benzaldehyde với sự cĩ mặt của chất xúc tác là nhựa amberlite IR-120. Kết quả cho thấy hầu hết các phản ứng hồn tất trong vịng 15-60 phút và sản phẩm aurone thu được với hiệu suất rất cao (90- 97%). Vì vậy, nhựa amberlite IR-120 là xúc tác được tìm thấy là cĩ lợi thế trong
tổng hợp hiện đại của aurone (Hình 34). Trong khi đĩ, đối với Suresh Kumar tổng hợp aurone ở pha rắn one-pot giữa 2-hydroxyphenacylchloride với benzaldehyde, cĩ sự kích hoạt của Ba(OH)2. Phản ứng trực tiếp qua một bước trong thời gian vài phút và tránh được sự đĩng vịng tạo benzofuranone, khơng sử dụng dung mơi và cũng tránh được việc cần phải bảo vệ và khử bảo vệ của nhĩm hydroxyl. Như vậy,
đây là một phản ứng tổng hợp rất đơn giản, thân thiện với mơi trường ở nhiệt độ
phịng và rất hiệu quả (88-95%) (Hình 35).
Hình 34 Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất aurone theo Hai Chen
Hình 35 Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất aurone theo Suresh Kumar