4.1 .PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP CÁC AURONE
4.1.1 .Điều chế chất trung gian chìa khĩa benzofuranone
Chất trung gian chìa khĩa được tổng hợp qua 2 giai đoạn như trong hình 44
O HO OH O 5b 3 HO OH Cl NH. HCl OH HO OH OH Phloroglucinol a b c
Hình 44 Sơ đồ tổng hợp chất trung gian 5b
a. ClCH2CN, Et2O, ZnCl2, HCl 0°C, 24 h; b. 1) HCl, hồi lưu; 2) MeONa/MeOH, hồi lưu (Hiệu suất a, b: 46%); c. H2O, hồi lưu (Hiệu suất a, c: 41%).
Hợp chất benzofuranone 5b, là chất chìa khĩa trung gian quan trọng trong tổng hợp aurone, được tổng hợp qua 2 giai đoạn. Giai đoạn đầu tiên là phản ứng
ngưng tụ giữa phloroglucinol và chloroacetonitrile trong sự cĩ mặt của ZnCl2, sau
đĩ hỗn hợp phản ứng được sục khí HCl tạo nên muối iminium (3) (42%). Muối 3
sau đĩ được thủy phân đĩng vịng để tạo 5b.
Hợp chất 2-(2-chloro-1-iminoethyl)-1,3,5-benzenetriol hydrochloride (3)
Phản ứng ngưng tụ của phloroglucinol với chloroacetonitrile là phản ứng
acyl hĩa Fridel-Crafts các hợp chất phenol nĩi chung với các hợp chất nitrile, được phát hiện ra một cách độc lập bởi 2 nhà khoa học Hoesch (1927) và Houben (1926).
Vì vậy, nĩ cịn được gọi là phản ứng Hoesch hay phản ứng Houben - Hoesch. Phản
ứng được thực hiện giữa hợp chất phenol hay dẫn xuất của nĩ với nitrile và HCl
trong sự cĩ mặt của xúc tác axit Lewis trong ether khan. Cơ chế phản ứng xảy ra như Hình 45
Hình 45 Sơ đồ cơ chế hình thành muối 3
Xúc tác Lewis ZnCl2 hoạt hĩa tác nhân nitrile hình thành carbocation ái electrophile, tạo điều kiện thuận lợi cho các electrone thơm của nhân phenol tấn
cơng hình thành hợp chất imine đồng thời giải phĩng ZnCl2. Trong mơi trường acid hợp chất imine tạo muối iminium kết tủa.
Chất 3 là chất : 2-(2-chloro-1-iminoethyl)-1,3,5-benzenetriol hydrochloride
Cấu trúc phân tử của hợp chất muối imine này đã được khẳng định
bởi phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C-NMR . Trên phổ 1H-NMR ta thấy xuất hiện các tín hiệu singlet của nhĩm methylene (CH2) ở δH 5,44. Ở vùng trường thơm xuất hiện 2 doublet của 2 proton tương tác meta với J = 1,5 Hz ở δH 6,33 và δH 6,08. Ở
trường thấp hơn là 3 tín hiệu singlet của 3 nhĩm OH ở δH 12,06, 11,02, 9,86. Phổ 13C-NMR của hợp chất này cũng cho 8 tín hiệu của 8 carbon phù hợp với số carbon và cấu trúc phân tử gồm tín hiệu carbon của nhĩm methylene ở δC 75,35; 3 tín hiệu của 3 carbon hệ thơm ở δC 99,41 (Ph C-1), δC 97,13 và 90,14 (Ph C-3, 5); Ở trường thấp hơn là 3 tín hiệu carbon thơm liên kết với oxy (Ph C-2, 4, 6) và 1 tín hiệu của C=NH+ ở δC 175,9 , 173,63 , 173,00 và 160,56.
4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (5b)
Phản ứng thủy phân đĩng vịng muối iminium (3) đã được nghiên cứu tiến
hành theo 2 phương pháp. Phương pháp 1 (điều kiện phản ứng b) là thủy phân trong mơi trường acid HCl sau đĩ đĩng vịng bởi MeONa cho 5b với hiệu suất 46% tồn phần. Phương pháp 2 (điều kiện phản ứng c) chỉ đơn giản là đun hồi lưu trong nước cho sản phẩm 5b ở hiệu suất 41% sản lượng từ 3. Như vậy, cả hai phương pháp đều cho kết quả tương ứng nhau. Tuy nhiên, phương pháp thủy phân trong nước
(phương pháp 2, điều kiện phản ứng c) sử dụng H2O đơn giản, kinh tế và khơng độc hại mơi trường được sử dụng để tổng hợp chất trung gian benzofuranone 5b.
Phản ứng thủy phân muối (3) đĩng vịng bezofuranone xảy ra theo cơ chế
sau:
Hình 46 Sơ đồ phản ứng thủy phân muối 3 và đĩng vịng benzofuranone
Trong phân tử muối 3, carbon imine dương điện (C=NH+) thuận lợi cho cặp
điện tử tự do của oxy trong phân tử nước tấn cơng, sau đĩ tách loại phân tử NH4Cl
hình thành nhĩm ketone cung cấp dẫn xuất chloroacetophenone. Nhĩm methylene trong hợp chất này liên kết trực tiếp với nguyên tử Cl và với nhĩm carbonyl nên rất dương điện, thuận lợi cho việc đĩng vịng với nguyên tử oxy của nhĩm ortho-OH do cĩ cặp điện tử tự do hình thành lactone vịng 5 bền vững cung cấp sản phẩm 4,6– dihydroxybenzofuran–3(2H)–one (5b).
Theo phương pháp 2, sự cĩ mặt của acid HCl trong hỗn hợp phản ứng làm tăng tốc độ phản ứng thủy phân và sự cĩ mặt của nhĩm methylate CH3O-
(MeONa/MeOH) làm cho OH-phenol ở dạng phenolate Ph-O- cĩ tính nucleophile mạnh nên rất thuận lợi phản ứng đĩng vịng. Vì vậy mà phản ứng đĩng vịng
khi phương pháp thủy phân và đĩng vịng được tiến hành trong H2O đun hồi lưu
kéo dài 7 giờ.
Chất 5b là chất : 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one
Cấu trúc phân tử của hợp chất 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (5b) đã được xác định bởi phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C-NMR. Trên phổ 1H-NMR (thấy xuất hiện các tín hiệu singlet của 2 proton nhĩm methylen (CH2) ở δH 4,55 và singlet của 2 proton thơm ở δH 5,91(H-5, H-7). Ở trường thấp hơn là singlet tù của 2 proton OH ở δH 10,67.
Phổ 13C-NMR của hợp chất này cũng cho 8 tín hiệu của 8 carbon phù hợp với số carbon và cấu trúc phân tử, gồm tín hiệu carbon của nhĩm methylene ở δC 74,8, 2 tín hiệu của 2 carbon methine thơm ở δC 90,1 (C-7), 96,2 (C-5) và một tín
hiệu của carbon thơm bậc 4 ở δC 102,7 (C-9). Ở vùng trường thấp hơn là 3 tín hiệu của carbon thơm liên kết với oxy ở δC 157,5 (C-4), 167,7 (C-6), 175,6 (C-8) trong
đĩ tín hiệu của C-8 và C-6 dịch chuyển xuống trường thấp hơn do ảnh hưởng sức
căng của vịng 5 furanone. Tín hiệu của nhĩm keton 3-C=O ở δC 194,0. Qua phân tích các dữ liệu phổ cho thấy chất 5b là 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one.
4.1.2. Phản ứng methyl hĩa tổng hợp methoxybenzofuranone (18)
Hợp chất dihydroxybenzofuranone 5b đã được methyl hĩa bằng methyl
iodide trong DMF với xúc tác K2CO3 thu được methoxybenzofuranone (18) ở hiệu suất 77%.
* 4,6-dimethoxybenzofuran-3(2H)-one (18).
Sự xuất hiện thêm các tín hiệu của 2 nhĩm methoxy trên phổ NMR cho thấy dihydroxybenzofuranone 5b đã được methyl hĩa. Trên phổ 1H- NMR xuất hiện 2 singlet ở δH 3,82 và 3,85 (6H, 2 × s) của 2 nhĩm OCH3 gắn vào C-6 và C-4. Ở trường thấp hơn là singlet của proton methylene vịng furanone ở δH 4,64. Ở vùng
trường thơm cĩ 2 tín hiệu doublet của hai proton thơm meta H-5 và H-6 ở δH 6,16 và δH 6,35 với Jmeta = 1,5 Hz. Phổ 13C-NMR (phụ lục 3) cho 10 tín hiệu carbon phù hợp với số carbon của phân tử. Tín hiệu của 2 carbon methyl liên kết với oxy (OCH3) ở δC 55,9 và δC 56,2, tiếp theo là tín hiệu của carbon methylene ở δC 75,3 (C-2). Ở vùng trường thơm là tín hiệu của 6 carbon thơm gồm 3 carbon thơm liên kết với oxy ở δC 176,3 (C-8), 169,2 (C-6), 158,2 (C-4), 2 carbon methine ở δC 91,9 (C-5), 89,4 (C-7) và 1 carbon thơm bậc 4 ở δC 104,1 (C-9). Tín hiệu của nhĩm
keton 3-C=O ở δC 194,0. Qua phân tích các dữ liệu phổ cho thấy chất 18 là 4,6-
dimethoxybenzofuran-3(2H)-one.