4.1 .PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP CÁC AURONE
4.1.3 .Phản ứng ngưng tụ benzofuranone với các benzaldehyde
Phản ứng ngưng tụ của các hợp chất benzofuran-3-one với các dẫn xuất
benzaldehyde cĩ thể được tiến hành trong mơi trường acid hoặc base. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ phụ thuộc vào sự cĩ mặt của xúc tác acid hay base.
Trong mơi trường base cơ chế của phản ứng ngưng tụ xảy ra qua các bước sau (Hình 47):
1, Đề proton hĩa nguyên tử hydrogene hoạt động bên cạnh nhĩm keton để
hình thành một enolate cộng hưởng bền.
2, Enolate hình thành đĩng vai trị tác nhân nucleophile tấn cơng vào carbon dương điện trong nhĩm aldehyde tạo thành hợp chất ngưng tụ trung gian.
3, Dưới tác dụng của base hợp chất trung gian này loại đi một phân tử nước cung cấp aurone tương ứng.
Trong mơi trường acid các nhĩm carbonyl C=O của cả benzofuranone và hợp chất benzaldehyde đều được hoạt hĩa. Hợp chất benzofuranone được hoạt hĩa hình thành cấu trúc enol. Giống như enolate trong mơi trường kiềm, enol đĩng vai trị của 1 tác nhân nucleophile tấn cơng vào carbon dương điện trong nhĩm CHO đã
được hoạt hĩa hình thành nên hợp chất ngưng tụ trung gian. Trong mơi trường acid
hợp chất ngưng tụ trung gian cũng loại đi một phân tử nước hình thành nên sản
phẩm ngưng tụ aurone tương ứng (Hình 48)
Cơ chế phản ứng ngưng tụ trong mơi trường kiềm:
Hình 47 Cơ chế phản ứng ngưng tụ tạo aurone với xúc tác base
Hình 48 Cơ chế phản ứng ngưng tụ tạo aurone với xúc tác acid
Sự ngưng tụ trực tiếp của hydroxybenzofuranone 5b với các hydroxybenzaldehyde
Thơng thường, để thu được các hydroxyaurone, các nhĩm hydroxy của các
tác nhân được bảo vệ trước khi tiến hành phản ứng ngưng tụ sau đĩ loại nhĩm bảo vệ mới thu được hydroxyaurone. Chúng tơi đã nghiên cứu và cơng bố phương pháp
đơn giản thuận tiện dễ dàng ngưng tụ trực tiếp giữa hydroxybenzofuranone 5b với
các hydroxybenzaldehyde sử dụng xúc tác HCl trong dung mơi MeOH ở nhiệt độ
phịng thu được các hydroxyaurone 56, 76 với hiệu suất cao 52% với chất 56 và
65% với chất 76 .
Cấu trúc của aurone tổng hợp đã được khẳng định bởi phân tích các phổ FT- IR, ESI-MS và NMR, phù hợp với các tài liệu đã cơng bố. Trong các cơng bố đã
chứng minh các sản phẩm ngưng tụ hay đĩng vịng chalcone là các đồng phân (Z)- aurone vì ổn định hơn đồng phân (E)- tương ứng. Hai đồng phân này cĩ thể phân
biệt bởi sự khác biệt về độ chuyển dịch hĩa học của các proton olefine trong phổ
1H-NMR ở δH 6,70 ppm cho đồng phân (Z)- và ở δH 7,00 ppm cho đồng phân (E)-.
Độ chuyển dịch proton olefine của các aurone tổng hợp được (56, 76, 55, 77) ở
trong khoảng 6,44- 6,72 ppm. Như vậy, các aurone tổng hợp ở dạng đồng phân (Z)-.
* (Z)-2-[(3,4-hydroxyphenyl)methylene]-4,6-dihydroxybenzofuran- 3(2H)-one (56)
Các số liệu phổ của hợp chất 56 phù hợp với cấu trúc phân tử và số liệu phổ của nĩ đã được cơng bố trong tài liệu [12]. Phổ NMR cho cấu trúc phân tử khung aurone với 3 vịng A, B và C. Trên phổ 1H-NMR của chất 56 ở vùng trường thơm
cho 5 tín hiệu của 5 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 3 tín hiệu proton thơm hệ ABX của vịng B ở δH 7,38 (d, J = 2,0 Hz, H-2’), 7,17 (dd, J = 2,0 và 8,5 Hz, H-6’), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, H-5’) và 2 cặp doublet của 2 proton thơm
meta ở δH 6,17 (H-7), 6,06 (H-5) với hằng số tương tác Jmeta = 1,5 Hz, ngồi ra cịn
một singlet của proton methine olefine H-10 ở δH 6,44 cho thấy chất 56 là Z-aurone.
Phổ 13C-NMR cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung aurone với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B, 2 carbon vịng C và 1 carbon olefine C-10. Hai vịng thơm A, B cho 5 tín hiệu của 5 carbon thơm liên kết với oxy
ở δC 167,5 (C-8), 166,9 (C-6), 158,1 (C-4), 147,4 (C-4’) và 145,4 (C-3’); 5 tín hiệu
của carbon methine thơm ở δC 123,7,(C-6’), 117,6 (C-2’), 115,6 (C-5’), 97,6 (C-5) và δC 90,3 (C-7). Trong vùng trường thơm cịn 1 tín hiệu của carbon olefine liên kết với oxy ở δC 145,9 (C-2) của vịng C và 1 tín hiệu của carbon olefine ở δC 109,6 (C-
10); hai carbon thơm bậc 4 ở δC 123,9 (C-1’) và δC 102,9 (C-9). Ngồi ra vịng C
cịn cho 1 tín hiệu ở vùng trường thấp của carbon carbonyl ở 179,0 (3-C= O) và 1 carbon olefin bậc 4 liên kết với oxy ở δC 145,9 (C-2). Kết hợp phổ HSQC (phụ lục 5) cho các tương tác C-H trực tiếp và phổ HMBC cho các tương tác xa của proton methine olefine H-10 (6,44 ppm)/C-2 (145,9 ppm)/C-1’(123,9 ppm)/C-6’ (123,7 ppm)/C-2’ (117,6 ppm)/C-3 (179,0 ppm), cùng với độ chuyển dịch thấp bất thường của carbon C-8 (167,5 ppm) và C-6 (166,9 ppm) do ảnh hưởng sức căng vịng 5 (vịng C), đã chứng minh cấu trúc khung aurone của chất 56. Phổ khối ESI-MS (phụ lục 5) cũng cho tín hiệu của pic ion âm giả phân tử m/z= 285 [M-H]- phù hợp với khối lượng của phân tử.
* (Z)-2-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)- one (76) O HO OH O OH 1 3 6 8 10 4' 4 2' 76
Các số liệu phổ của hợp chất 76 phù hợp với cấu trúc phân tử của nĩ. Cũng
tương tự như chất 56, phổ NMR của chất 76 cho cấu trúc phân tử là khung aurone với 3 vịng A, B và C. Trên phổ 1H-NMR ở vùng trường thơm cho 6 tín hiệu của 6 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 2 cặp doublet ở δH 7,74 (H-2’, 6’) và ở δH 6,86 (H-3’, 5’) với hằng số tương tác Jocto = 8,5 Hz và 2 cặp doublet ở
δH 6,20 (H-7) và ở δH 6,06 (H-5) với hằng số tương tác Jmeta = 2,0 Hz; ngồi ra cịn
một singlet của proton methine olefine H-10 ở δH 6,54 cũng khẳng định chất 76 là
Z-aurone. Phổ 13C-NMR cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung aurone với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B, 2 carbon vịng C và 1 carbon
olefine C-10. Hai vịng thơm A, B cho 4 tín hiệu của 4 carbon thơm liên kết với oxy
ở δC 167,6 (C-8), 167,2 (C-6), 158,8 (C-4), 158,3 (C-4’); 6 tín hiệu của carbon
methine thơm ở δC 132,8(C-2’, 6’), 116,0 (C-3’, 5’), 97,7 (C-5) và δC 90,5 (C-7); 2 carbon thơm bậc 4 ở δC 123,4 (C-1’) và δC 102,9 (C-9). Trong vùng trường thơm cịn 1 tín hiệu của carbon olefine liên kết với oxy ở δC 146,1 (C-2) của vịng C và 1 tín hiệu của carbon methine olefine ở δC 109,2 (C-10). Ngồi ra vịng C cịn cho 1
tín hiệu của carbon carbonyl ở 179,0 (3-C= O). Phổ khối ESI-MS (phụ lục 15) cũng cho tín hiệu của pic ion giả phân tử m/z = 270 [M]- phù hợp với khối lượng của phân tử.
Sự ngưng tụ của methoxybenzofuranone 18 với các methoxybenzaldehyde
O MeO OMe O OMe 1 10 4 6 2' 3' 4' R 55.R = OMe, 77.R = H O MeO OMe O 1 2 3 4 6 CHO OMe R HCl/MeOH 52-65%
Phản ứng ngưng tụ của methoxybenzofuranone với các methoxybenzaldehyde đã được tiến hành trong cả 2 điều kiện sử dụng xúc tác acid hoặc xúc tác base cho hiệu suất cao 89-91% với chất 55 và 90-93% với chất 77.
* (Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylene]-4,6-dimethoxybenzofuran- 3(2H)-one (55)
Các số liệu phổ của hợp chất 55 phù hợp với cấu trúc phân tử và số liệu phổ của nĩ đã được cơng bố trong các . Tương tự như các hợp chất 56, phổ NMR của
chất 55 cho cấu trúc phân tử khung aurone với 3 vịng A, B và C. Trên phổ 1Hcủa chất 56, ở vùng trường thơm cho 5 tín hiệu của 5 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 3 tín hiệu proton thơm hệ ABX của vịng B ở δH 7,54 (d, J = 1,5 Hz, H-2’), 7,51 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, H-6’), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, H-5’) và 2 cặp doublet của proton thơm meta ở δH 6,68 (H-7), 6,31 (H-5) với hằng số tương tác
Jmeta = 1,5 Hz, ngồi ra cịn một singlet của proton methine olefine H-10 ở δH 6,67
cũng cho thấy chất 55 là Z-aurone. Khác với chất 56, ở vùng trường cao cịn xuất
hiện 4 tín hiệu singlet của 12 proton của 4 nhĩm OCH3 ở δH 3,91, δH 3,88, δH 3,83
và δH 3,82. Phổ 13C-NMR cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung aurone với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B, 2 carbon vịng C và 1 carbon olefine C-10. Hai vịng thơm A, B cho 5 tín hiệu của 5 carbon thơm liên kết với oxy ở δC 168,7 (C-8), 169,0 (C-6), 158,8 (C-4), 150,2 và 148,7 (C-4’, 3’); 5 tín hiệu của carbon methine thơm ở δC 124,8 (C-6’), 114,0 (C-2’), 111,9 (C-5’), 94,3
(C-5) và 89,8 (C-7); Hai carbon thơm bậc 4 ở 124,9 (C-1’) và 104,2 (C-9). Trong vùng trường thơm cịn 1 tín hiệu của carbon olefine liên kết oxy ở δC 146,1 (C-2) của vịng C và 1 tín hiệu của carbon methine olefine ở δC 110,2 (C-10). Ngồi ra vịng C cịn cho 1 tín hiệu ở vùng trường thấp của carbon carbonyl ở δC 178,8,0 (3-
C= O) và ở trường cao cho 4 tín hiệu của 4 nhĩm OCH3 ở δC = 56,5 , δC = 56,1 và
δC = 55,6 . Phổ ESI-MS cũng cho tín hiệu của pic ion dương giả phân tử m/z=
343[M+H]+ phù hợp với khối lượng của phân tử.
* Z-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4,6-dimethoxybenzofuran-3(2H)-one (77)
Các số liệu phổ của hợp chất 77 phù hợp với cấu trúc phân tử và số liệu phổ của nĩ đã được cơng bố trong các tài liệu [35]. Cũng tương tự như chất 76, phổ
NMR của chất 77 cho cấu trúc phân tử là khung aurone với 3 vịng A, B và C. Trên phổ 1H-NMR ở vùng trường thơm cho 6 tín hiệu của 6 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 2 cặp doublet ở δH 7,80 (H-2’, 6’) và ở δH 6,93 (H-3’, 5’) với hằng số tương tác Jocto = 9,0 Hz và 2 cặp doublet ở δH 6,34 (H-7) và ở δH 6,08
(H-5) với hằng số tương tác Jmeta = 1,5 Hz; ngồi ra cịn một singlet của proton methine olefine H-10 ở δH 6,72 đã cho thấy chất 77 cĩ cấu hình Z-. Khác với chất
76, ở vùng trường cao cịn xuất hiện 3 tín hiệu singlet của 9 proton của 3 nhĩm
OCH3 ở δH 3,93, δH 3,88, δH 3,84. Phổ 13C-NMR cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung aurone với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B, 2 carbon vịng C và 1 carbon methine olefine C-10. Hai vịng thơm A, B cho 4 tín hiệu của 4 carbon thơm liên kết với oxy ở δC 168,73 (C-8), 168,6 (C-6), 160,5 (C-4’), 159,3
(C-4); 6 tín hiệu của carbon methine thơm ở δC 132,8 (C-2’, 6’), 114,3 (C-3’, 5’),
93,9 (C-5) và δC 89,1 (C-7); 2 carbon thơm bậc 4 ở δC 125,3 (C-1’) và δC 105,4 (C- 9). Trong vùng trường thơm cịn 1 tín hiệu của carbon olefine liên kết với oxy ở δC 146,7 (C-2) của vịng C và 1 tín hiệu của carbon methine olefine ở δC 110,9 (C-10). Ngồi ra vịng C cịn cho 1 tín hiệu của carbon carbonyl ở δC 180,5 (3-C=O). Qua phân tích các dữ liệu phổ cho thấy chất 76 là Z-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4,6-
dimethoxybenzofuran-3(2H)-one.
Sự ngưng tụ trực tiếp của hydroxybenzofuranone 5b với các methoxybenzaldehyde O MeO OMe O OMe 1 10 4 6 2' 3' 4'
* (Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylene]-4,6-dihydroxylbenzofuran- 3(2H)-one (78)
Cấu trúc của chất 78 cũng được khẳng định bằng các phương pháp phổ. Phổ 1H-NMR của chất 78 cho 2 tín hiệu singlet của 6 proton oximetyl của 2 nhĩm OCH3
ở δH 3,81. Ở vùng trường thơm là các tín hiệu của 5 proton thuộc 2 vịng thơm A và
B. Ở vịng A gồm 2 tín hiệu proton thơm ở δH 6,32 và δH 6,61 (2xd, J = 1Hz). Ở
vịng B cho các tín hiệu proton thơm hệ ABX ở δH = 7.04(d, J = 8,5 Hz), 7,23 (dd, J = 1,5 , 8,5 Hz) và 7,4 ( d, J = 1,5 Hz). Ở vùng trường thơm cịn cĩ tín hiệu của proton olefin liên hợp δH 6,55 (s, H-10). Ngồi ra ở vùng trường thấp cịn cĩ 2 tín hiệu singlet của 2 proton thuộc 2 nhĩm OH-phenol ở δH 9,18 và δH9,6.Phổ 13C- NMR cho 17 tín hiệu của 17 cacbon phù hợp với số cacbon trong phân tử. Ở vùng trường cao xuất hiện 2 tín hiệu của 2 cacbon của 2 nhĩm OCH3 ở δc56,7và 57,0.
Tiếp theo là 14 tín hiệu của 12 cacbon thơm của 2 vịng A, C và 2 cacbon ankene ở vùng trường thơm và nối đơi. Cuối cùng là tín hiệu của cacbon keton của nhĩm CO vịng furanone ở δc 179,4.
* (Z)-2-[(4-methoxyphenyl)methylene]-4,6-dihydroxylbenzofuran-3(2H)- one (79)
Cũng tương tự như chất 78, phổ NMR của chất 79 cho cấu trúc phân tử là khung aurone với 3 vịng A, B và C.Khác với chất 78, ở vùng trường cao chỉ cịn
xuất hiện 1 tín hiệu singlet của 3 proton của 1 nhĩm OCH3 ở δH 3,82. O HO OH O OMe 1 10 4 6 2' 3' 4' OMe 78
Sự ngưng tụ của methoxybenzofuranone 18 với các hydroxylbenzaldehyde
* Z-2-[(3,4-dihydroxylphenyl)methyl]-4,6-dimethoxy-3(2H)-benzofuranone (80)
CTCT
1H-NMR của chất 80 cho 2 tín hiệu singletcủa 6 proton của 2 nhĩm OCH3 ở δH 3,88,
δH 3,91. Ở vùng trường thơm là các tín hiệu của 5 proton thuộc 2 vịng thơm A và
B. Ở vịng A gồm 2 tín hiệu proton thơm ở δH 6,32 và δH 6,61 ( 2 × d, J = 1Hz). Ở vịng B,khác với chất 3a, chất 3b cho các tín hiệu proton thơm hệ ABX ở δH (d, J = 8,5 Hz), 7,23 (dd, J = 1,5 , 8,5 Hz) và 7,4 ( d, J = 1,5 Hz). Ở vùng trường thơm cịn cĩ tín hiệu của proton olefin liên hợp δH 6,55 (s). Ngồi ra ở vùng trường thấp cịn cĩ 2 tín hiệu singlet của 2 proton thuộc 2 nhĩm OH-phenol ở δH 9,18 và δH 9,6.Phổ 13C- NMR cho 17 tín hiệu của 17 cacbon phù hợp với số cacbon trong phân tử. Ở vùng trường cao xuất hiện 2 tín hiệu của 2 cacbon của 2 nhĩm OCH3 ở δc56,7 và
57,0. Tiếp theo là 14 tín hiệu của 12 cacbon thơm của 2 vịng A, C và 2 cacbon ankene ở vùng trường thơm và nối đơi. Cuối cùng là tín hiệu của cacbon keton của nhĩm CO vịng furanone ở δc 179,4. O MeO OMe O HO OH 80
*Z-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,6-dimethoxy-3(2H)-benzofuranone (81) CTCT O MeO OMe O OH 81
Cấu trúc phân tử của hợp chất 81 được khẳng định bằng phương pháp phổ. Phổ 1H- NMR của chất 81 cho 2 tín hiệu singlet của 6 proton của 2 nhĩm OCH3 ở δH 3,87,
δH 3,90. Ở vùng trường thơm là các tín hiệu của 6 proton thuộc 2 vịng thơm A và
B, vịng A gồm 2 doublet của proton meta H-5, H-7 ở δH6,32 (J= 1,7) và δH6,67 (
J= 1,7) và vịng B gồm 2 cặp doublet của 4 proton thơm hệ AAXX’ ở δH6,86 và
7,78 (J = 9 HZ). Ở vùng trường thơm cịn cĩ tín hiệu của proton olelefin của H-10
ở δH 6,64 (s). Ngồi ra trên phổ proton của chất 3a cịn cĩ tín hiệu của 1 proton OH-
phenol ở δH10,1. Phổ 13C- NMR cho 17 tín hiệu của 17 cacbon phù hợp với số cacbon trong phân tử. Ở vùng trường cao xuất hiện 2 tín hiệu của 2 cacbon của 2 nhĩm OCH3 ở δc56,1và 56,4 . Tiếp theo là 14 tín hiệu của 12 cacbon thơm của 2
vịng A, C và 2 cacbon alkene (olefin) ở vùng trường thơm và nối đơi. Cuối cùng là tín hiệu của cacbon keton của nhĩm 3-CO vịng furanone (vịng C) ở δc 178,9.