1.5.1. Pemetrexed:
Hình 1.2. Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed
Pemetrexed là một antifolate mới, được phân biệt bởi cấu trúc hạt nhân độc đáo và khả năng ức chế nhiều con đường enzyme phụ thuộc folate. Khi được sử dụng như một tác nhân đơn lẻ hoặc kết hợp với platinum (cisplatin, carboplatin), pemetrexed có hoạt tính chống ung thư, với độc tính nhẹ. Khi dùng pemetrexed cần bổ sung vitamin B12 và axit folic được đưa vào chế độ điều trị để cải thiện độc tính.
Đặc tính dược lực học:
- Pemetrexed là một chất ức chế chuyển hóa tương tự folat, có tác dụng nhờ phá vỡ các quá trình chuyển hóa chủ yếu phụ thuộc folat cần thiết cho sự sao chép tế bào. Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed ức chế thymidylat synthase (TS), dihydrofolat reductase (DHFR), và glycinamid ribonucleotid formyltransferase (GARFT), là những enzym phụ thuộc folat chủ chốt đối với sinh tổng hợp của thymidin và các purin nucleotid.
- Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào bởi cả các hệ thống chất mang folat khử và vận chuyển protein gắn kết folat màng. Một khi ở trong tế bào, pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase.
Chuyển hóa và thải trừ:
Pemetrexed được chuyển hóa không đáng kể và thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, 70 đến 90% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng thuốc. Độ thanh thải giảm và AUC tăng khi chức năng thận suy giảm. Dược động học của pemetrexed không thay đổi trong nhiều chu kỳ điều trị. Các đặc tính dược động học của pemetrexed không bị ảnh hưởng bởi carboplatin dùng đồng thời. Bổ sung acid folic đường uống và vitamin B12 tiêm bắp không ảnh hưởng tớidược động học của pemetrexed.
Chỉ định:
- UTPKTBN giai đoạn muộn hoặc đã di căn, không phải tế bào vảy dùng kết hợp với platinum hoặc dùng đơn độc như liệu pháp thay thế (phác đồ bước 2) hoặc điều trị duy trì
- U trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật và chưa hóa trị (kết hợp platinum) [36],[37].
- Pemetrexed dùng đơn độc: Ở bệnh nhân UTPKTBN đã từng dùng hóa trị liệu trước đó, liều khuyến cáo của pemetrexed là 500 mg/m2 BSA, tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày.
- Uống corticosteroid (tương đương dexamethason) 4 mg x 2 lần/ngày vào ngày trước, ngày tiêm truyền và ngày sau khi tiêm truyền pemetrexed.
- Bổ sung ít nhất 5 liều acid folic (hoặc chế phẩm nhiều vitamin chứa acid folic (350 – 1000 mcg) trong 7 ngày trước liều pemetrexed đầu tiên, tiếp tục uống trong đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng.
- Tiêm bắp vitamin B12 (1000 mcg) trong tuần trước liều pemetrexed đầu tiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó (có thể cùng ngày với pemetrexed).
- Phối hợp carboplatin: Ngày thứ nhất mỗi chu kỳ 21 ngày: tiêm truyền tĩnh mạch pemetrexed trong 10 phút liều 500 mg/m2 diện tích da, khoảng 30 phút sau, tiêm truyền carboplatin trong 2 giờ AUC = 5. Chống nôn và bù nước trước và/hoặc sau tiêm truyền carboplatin [5],[6],[38].
Chống chỉ định:
Mẫn cảm với thành phần thuốc. Ngừng cho con bú trong khi điều trị với pemetrexed.
Thận trọng:
Độ thanh thải creatinin < 45mL/phút, trẻ em và thiếu niên < 18 tuổi: không khuyến cáo. Bệnh nhân bị mất nước, tăng huyết áp, đái tháo đường, có yếu tố nguy cơ tim mạch từ trước, điều trị tia xạ, suy thận, có thai, lái xe, vận hành máy móc.
Tác dụng không mong muốn:
- Giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm Hb, giảm tiểu cầu.
- Viêm kết mạc, ban, rụng tóc.
- Tiêu chảy, viêm miệng, họng, nôn, buồn nôn, chán ăn, táo bón, khó tiêu, mệt mỏi, mất nước.
- Bệnh thần kinh cảm giác, loạn vị giác.
- Tăng creatinin, giảm độ thanh thải creatinin. Tương tác thuốc:
Thận trọng phối hợp: aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, hợp chất platin, cyclosporin, probenecid, penicillin, NSAID (liều cao), aspirin, thuốc uống chống đông.
1.5.2. Carboplatin
Hình 1.3. Công thức hóa học và hình ảnh đóng gói của Carboplatin
Đặc tính:
- Là một phức chất hữu cơ chứa platin, nó là thuốc chống ung thư gây độc tế bào
- Carboplatin tạo thành liên kết chéo trong cùng một sợi hoặc giữa hai sợi của phân tử ADN, làm thay đổi cấu trúc của ADN, nên ức chế sự tổng hợp của ADN. Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ phân chia tế bào.
- Do sự hình thành dạng thuốc hoạt hóa và gắn kết với DNA tương đối chậm nên tác dụng của nó không mãnh liệt như cisplatin, độc tính của thuốc, nhất là với thận ít nghiêm trọng hơn so với Cisplatin
- Đường thanh thải chính đối với Carboplatin là qua thận. Carboplatin thường được ưa dùng đối với người bệnh bị suy thận, hoặc có nguy cơ cao bị nhiễm độc tai hoặc thần kinh
Chỉ định:
- Ung thư phế quản phổi.
- Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang). - Ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng.
Liều dùng và cách dùng:
- Carboplatin 10mg/ml chỉ dùng qua đường tiêm truyền tĩnh mạch, sử dụng dung dịch 0.5 mg/ml Carboplatin trong dung dịch đẳng trương
- Liều dùng (mg) = AUC (mg/ml-phút) x GFR(ml/phút) + 25 [39].
Trong đó AUC là diện tích dưới đường cong hàm lượng trong huyết tương phụ thuộc vào thời gian và GFR là tốc độ lọc của cầu thận.
- AUC phải là 6 - 8 mg/ml-phút ở những bệnh nhân lần đầu tiên được điều trị chỉ bằng Carboplatin và 4 - 6 mg/ml ở những bệnh nhân trước đây đã được điều trị. Nếu Carboplatin được dùng kết hợp cùng các thuốc khác ở những bệnh nhân trước đây chưa được điều trị, giá trị AUC phải là 4-6 mg/ml-phút.
- Dung dịch đậm đặc được pha loãng trong dung dịch Glucose 5% để tiêm truyền. Sau khi pha loãng dung dịch phải được dùng ngay, dung dịch còn thùy phải hủy bỏ.
Chống chỉ định:
- Những người dị ứng với carboplatin hoặc các thuốc có platinum. - Phụ nữ có thai cho con bú, bệnh nhân suy thận nặng.
- Bệnh nhân bị ức chế tủy xương nặng (tiểu cầu < 100.000/ mm3 và bạch cầu < 2000/mm3).
- Khối u chảy máu và các dạng mất máu nghiêm trọng khác. Bảo quản:
Lọ thuốc kín để tủ lạnh 2 – 8 độ C và tránh ánh sáng. Sau khi đã pha thành dung dịch thì không để lại tủ lạnh vì thuốc sẽ bị kết dính trở lại. Nếu để nhiệt độ phòng thì để được một giờ.
Quá liều:
Khi dùng quá liều phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận, thính giác, công thức máu. Nếu quá liều phải thẩm tách máu để tránh ngấm vào nhu mô thận.