Điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển và di căn ngoài mục tiêu kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân là một mục tiêu hết sức quan trọng. Độc tính hay tác dụng không mong muốn của điều trị cũng là một yếu tố rất quan trọng, đặc biệt là đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn, khi mà thể trạng của bệnh nhân suy giảm nhiều.
Khi điều trị hóa trị, hóa chất không chỉ tiêu diệt các tế bào ung thư mà cũng tiêu diệt luôn những tế bào lành, do đó độc tính của hóa chất luôn là một trong những vấn đề quan tâm hàng đầu khi điều trị hóa chất. Một số bệnh nhân có thể nguy hiểm đến tính mạng nếu tác dụng phụ không được phát hiện và xử trí kịp thời.
Ngoài ra, với những bệnh nhân dung nạp thuốc kém do nhiều tác dụng không mong muốn, bác sĩ lâm sàng cần phải cân nhắc việc giảm liều và trì hoãn liệu trình điều trị, thậm chí phải chuyển sang một phác đồ hóa chất khác. Nghiên cứu của chúng tôi trên bệnh nhân UTP giai đoạn IV, mục đích của điều trị là cải thiện triệu chứng và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân, vì vậy việc cân nhắc giữa hiệu quả và tác dụng không mong muốn phải được đặt lên hàng đầu. Phác đồ hóa chất kết hợp pemetrexed với carboplatin là một trong những
phác đồ được chứng minh là có hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân UTP giai đoạn muộn.
4.3.1. Một số tác dụng phụ trên hệ tạo huyết
Trong nghiên cứu của chúng tôi, hạ bạch cầu gặp ở 11,9% số bệnh nhân, không có bệnh nhân hạ bạch cầu độ 3 và độ 4. Hạ bạch cầu trung tính gặp ở 8,5% số bệnh nhân, toàn bộ bệnh nhân đều ở mức độ 1. Thiếu máu gặp ở 48,2 % số bệnh nhân, trong đó thiếu máu độ 1 chiếm 37,3%, thiếu máu độ 2 chiếm 11,9%. Không có bệnh nhân thiếu máu độ 3;4. Hạ tiểu cầu gặp ở 5,1% số bệnh nhân, trong đó toàn bộ bệnh nhân hạ tiểu cầu đều ở độ 1. Hầu hết các tác dụng phụ đều ở mức độ nhẹ, và không ảnh hưởng đến liệu trình và liều điều trị cho bệnh nhân. Điều này cũng rất phù hợp với các nghiên cứu khác đã được công bố ở nước ngoài về độc tính nhẹ khi kết hợp Pemetrexed với carboplatin trong điều trị ung thư phổi. Đây cũng là ưu điểm của phác đồ.
Theo Masaru Ito: các tác dụng phụ về huyết học như giảm bạch cầu trung tính (≥ độ 3; 48,3%; 95% CI, 40,1–56,6), giảm tiểu cầu (≥ độ 3; 27,9%; CI 95%, 15,8–39,9) và thiếu máu (≥ độ 3; 17,1% 95% CI, 8,3-25,8) thường xuyên được quan sát thấy. Tuy nhiên, giảm bạch cầu do sốt (6,8%; CI 95%, 0,2-13,3), buồn nôn (≥ độ 3; 0%; 95% CI, 0,0-4,4%) và tử vong liên quan đến điều trị (0,6%; CI 95%, 0– 5,4%) là hiếm [6].
Theo Zinner (2009) nghiên cứu trên 427 bệnh nhân UTP giai đoạn muộn, tỷ lệ hạ bạch cầu độ 3; 4 là 4,8%, hạ bạch cầu trung tính độ 3; 4 là 15,1%, thiếu máu độ 3; 4 là 5,6%, hạ tiểu cầu độ 3; 4 là 4,1% [7]. Trong nghiên cứu của Scagliotti, tỷ lệ ha bạch cầu là 26%, 8% số bệnh nhân có thiếu máu trên cận lâm sàng, 18% bệnh nhân hạ tiểu cầu [27].
Tác giả Katirtzoglou N. và CS (2010) cho thấy các tác dụng phụ phần lớn ở mức độ nhẹ: Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính độ 1; 2 và 3; 4 lần lượt là 53,9% (34/63) và 12,7% (8/63) [37]. Nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy khi kết hợp Pemetrexed – carboplatin trong điều trị ung thư phổi cho độc tính rất nhẹ [7],
[40],[63],[64]. Nhìn chung, tỷ lệ gặp tác dụng phụ trên hệ tạo huyết trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn các kết quả nghiên cứu của các tác giả nước ngoài, điều này có thể do cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn so với các giả trên.
Tác giả Lê Thu Hà (2009), khi điều trị bằng phác đồ Paclitaxel – carboplatin, tỷ lệ giảm bạch cầu chiếm 22,2%, có 1 trường hợp thiếu máu độ 4 [42]. Theo Nguyễn Thị Thanh Nhàn (2012), điều trị bằng phác đồ Gemcitabin – carboplatin, tỷ lệ giảm bạch cầu chiếm 25,5%, có 2 trường hợp giảm bạch cầu độ 4, giảm huyết sắc tố chiếm 41,2% [48]. Tác giả Nguyễn Trọng Hiếu (2012), điều trị phác đồ Paclitaxel Nano – carboplatin, tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu độ 3;4 là 9,1%, tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu chiếm 4,6% [60]. Theo Nguyễn Thị Sang (2016), điều trị bằng phác đồ Navelbine – cisplatin, tỷ lệ hạ bạch cầu hạt độ 3;4 là 8,7%, hạ huyết sắc tố độ 3;4 là 19,6% [66]. Các phân tích này cho thấy các độc tính trên hệ tạo huyết do hóa trị phác đồ pemetrexed – carboplatin thấp hơn so với một số phác đồ khác, đặc biệt không ghi nhận thấy các bệnh nhân có độc tính nặng ( độ 3;4), điều này rất quan trọng đối với các bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn vì phần lớn họ là những bệnh nhân lớn tuổi, thể trạng kém, việc lựa chọn phác đồ điều trị giúp bệnh nhân cải thiện được chất lượng cuộc sống đôi khi còn quan trọng hơn là kéo dài thời gian sống.
4.3.2. Một số tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ tăng men gan gặp ở 10,2% số bệnh nhân, tất cả độc tính đều ở mức độ nhẹ (độ 1), tăng creatine máu gặp ở 1 bệnh nhân, chiếm 1,7% (độ 1), nôn và buồn nôn gặp ở 5,1% số bệnh nhân, ở mức độ nhẹ (độ 1;2). Các hóa chất trong phác đồ được chuyển hóa chủ yếu ở gan, mặt khác nước ta là nước có tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B khá cao, nếu BN có viêm gan B kết hợp thì có thể dẫn đến thể tối cấp và gây tử vong. Do vậy, các BN trong nghiên cứu của chúng tôi đều được khai thác kỹ tiền sử viêm gan, xét nghiệm vi rút viêm gan và điều trị nếu có chỉ định. Sau khi dùng thuốc trợ gan, xét nghiệm đã trở về bình thường, không có BN nào phải giảm liều thuốc hoá chất hay ngừng điều trị.
Đường thanh thải chính đối với Pemetrexed và carboplatin là qua thận. Vì vậy, chúng có khả năng gây độc cho các cơ quan này và gây ảnh hưởng đến quá trình điều trị và sức khoẻ người bệnh. Trong nghiên cứu của chúng tôi có một BN có tăng creatinine độ 1, bệnh nhân này được điều trị nội khoa bằng thuốc lợi tiểu và sau khi ngừng sử dụng hóa chất thì chức năng thận đã được phục hồi.
Một trong các tác dụng phụ hay gặp nhất khi hóa trị là tình trạng buồn nôn và nôn do tác dụng phụ của hoá chất trên hệ tiêu hoá trong vòng 48 giờ đầu. Để hạn chế tác dụng phụ này, trong phác đồ điều trị hoá chất, tất cả các BN đều được dùng thuốc chống nôn trước và sau truyền hoá chất. Đồng thời chúng tôi hướng dẫn bệnh nhân thay đổi chế độ ăn uống, như ăn bữa ăn nhỏ hơn, tránh một số loại thực phẩm gây kích thích hoặc khó tiêu hóa,…
Tỷ lệ tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết trong nghiên cứu của chúng tôi không khác biệt nhiều so với các kết quả nghiên cứu cùng phác đồ của một số tác giả nước ngoài. Trong nghiên cứu của Scagliotti (2005), các tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết cũng rất ít và gặp rải rác: mệt mỏi 8%, rối loạn tiêu hóa 3%, viêm miệng 3%, chán ăn 4,8%[27].
Theo Zinner R.G và cộng sự (2005), tỷ lệ buồn nôn độ 1;2 gặp ở 12% số bệnh nhân, tỷ lệ tiêu chảy là 20% ( độ 1;2), có ba bệnh nhân ngứa chiếm 6%. Cũng theo nghiên cứu này, có một bệnh nhân phát hiện viêm phổi độ 2 (chiếm 2%) [7].
Theo Nguyễn Thị Thanh Huyền (2006), điều trị bằng phác đồ Docetaxel – carboplatin, tỷ lệ ỉa chảy chiếm 18,5%, nôn và buồn nôn chiếm 13,8% [41]. Theo tác giả Trương Thị Kiều Oanh (2017), điều trị phác đồ Paclitaxel – carboplatin, tăng men gan gặp ở 12,7%, tỷ lệ nôn và buồn nôn chiếm 23,8%, tỷ lệ ỉa chảy chiếm 12,7% [59]. Tác giả Nguyễn Thị Sang (2016), điều trị phác đồ Navelbine – cisplatin, tỷ lệ độc thần kinh chiếm 32,6%, độc tính trên thận chiếm tỷ lệ 17,4% [66]. Nhìn chung các tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết do hóa chất gây ra bởi phác đồ Pemetrexed – carboplatin ít gặp hơn so với các phác đồ khác.
Như vậy, các tác dụng phụ trên hệ tạo huyết cũng như ngoài hệ tạo huyết đều gặp với những tỉ lệ thấp và không gặp ở mức độ nặng. Hầu hết các trường hợp gặp tác dụng phụ đều có thể khắc phục hoặc dự phòng được mà không cần giảm liều hóa chất hoặc ngừng điều trị. Với những hiệu quả mang lại và tính an toàn thì phác đồ Pemetrexed – carboplatin là một trong những lựa chọn hoàn hảo cho bệnh nhân UTP giai đoạn muộn.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 59 bệnh nhân được chẩn đoán là UTPKTBN loại biểu mô tuyến được điều trị hóa chất phác đồ pemetrexed – carboplatin tại Trung tâm Y học hạt nhân & Ung Bướu Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện K từ tháng 6/2017 đến tháng 6/2019
1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng:
- Đa số bệnh nhân là nam giới (nam/nữ=2,7), lứa tuổi 60 - 69 tuổi (44,1%), có tiền sử hút thuốc (64,4%)
- Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là ho kéo dài (69,5 %), đau ngực (64,4%)
- Đặc điểm trên hình ảnh: vị trí u nguyên phát hay gặp ở bên trái hơn bên phải, thùy trên phổi và ở ngoại vi; kích thước u từ 3 – 7 cm là nhiều nhất, chiếm 42,4%, tỷ lệ bệnh nhân di căn hạch trung thất chiếm 52,5%
- Di căn phổi đối bên, di căn màng phổi (tràn dịch màng phổi), di căn xương chiếm nhiều nhất, tương ứng là 69,5%; 27,1%; 11,9%.
2. Kết quả điều trị phác đồ pemetrexed – carboplatin
2.1. Đáp ứng:
+ Tỷ lệ đáp ứng chung của phác đồ là 32,2%, tỷ lệ kiểm soát bệnh là 69,5%
+ Đáp ứng cơ năng đạt 71,1%.
+ Thể trạng bệnh nhân theo PS là yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ đáp ứng + Tuổi, giới không ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng.
2.2.Thời gian sống thêm:
+ Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình là 5,9 ± 0,2 tháng
+ Thể trạng bệnh nhân PS, tình trạng đáp ứng sau hóa trị là các yếu tố ảnh hưởng đến PFS.
+ Thời gian sống trung bình toàn bộ là 14,0 ± 0,6 tháng, thời gian sống thêm dài nhất là 24, thời gian sống thêm ngắn nhất là 4,8 tháng.
2.3. Một số tác dụng phụ của phác đồ: hầu hết các tác dụng phụ đều ở mức độ nhẹ và không ảnh hưởng đến liệu trình và liều điều trị cho bệnh nhân.
+ Trên hệ tạo huyết: hạ bạch cầu găp ở 11,9% số bệnh nhân. Hạ bạch cầu trung tính gặp ở 8,5% số bệnh nhân. Thiếu máu gặp ở 48,2% số bệnh nhân. Hạ tiểu cầu gặp ở 5,1% số bệnh nhân. Hầu hết đều ở mức độ độc tính nhẹ.
+ Ngoài hệ tạo huyết: tăng men gan gặp ở 10,2% số bệnh nhân, tăng creatinine gặp ở 1 bệnh nhân. Nôn, buồn nôn chiếm 5,1%, rối loạn tiêu hóa, ỉa chảy gặp ở 1 bệnh nhân. Tất cả các tác dụng phụ này đều ở mức độ nhẹ.
KIẾN NGHỊ
Phác đồ Pemetrexed – carboplatin là phác đồ phù hợp về tính hiệu quả và an toàn cho các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV, nên được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng tại các cơ sở điều trị ung thư đặc biệt là các tuyến cơ sở.
Thời gian nghiên cứu bị hạn chế, cỡ mẫu nhỏ nên kết quả chung còn nhiều hạn chế. Vì vậy chúng tôi kiến nghị rằng cần có nghiên cứu lớn hơn, thời gian nghiên cứu dài hơn, thiết kế nghiên cứu hoàn chỉnh hơn để có thể đưa ra các kết quả thuyết phục hơn.
Địa chỉ: Hưng Yên
Lý do vào viện: Ho khan kéo dài, đau ngực
Bệnh sử: + Bệnh diễn biến 3 tháng
+ Triệu chứng: ho khan kéo dài, đau ngực bên trái, không khó thở. + Khám: Phát hiện hạch thượng đòn trái kích thước 10 x 15 mm, di động ít
Chụp CLVT: + U thùy dưới phổi trái, kích thước 55 x 42 mm, xâm lấn màng
phổi trái.
+ Hạch trung thất 14 x 48 mm + CT ổ bụng, sọ não bình thường
+ CEA 4,86 ng/ml; Cyfra21 – 1 69,18 ng/ml
Xạ hình xương: tăng tập trung phóng xạ bất thường tại xương sườn 4; 5 bên
trái.
GPB: carcinoma tuyến, không có đột biến gen EGFR Chẩn đoán: K phế quản trái T3N3M1 (M xương sườn) Điều trị: Pemetrexed – carboplatin
Đánh giá lại sau 3 chu kỳ: chỉ còn thỉnh thoảng ho khan, không đau ngực, hạch thượng đòn trái giảm kích thước còn 0,7 cm, mềm, di động. Không thấy tác dụng phụ, điều trị tiếp đến 6 chu kỳ.
Đánh giá lại sau 6 chu kỳ: + BN đáp ứng tốt trên lâm sàng
+ Chụp CLVT ghi nhận: u thùy dưới phổi trái kích thước 35 x 28 mm, không còn xâm lấn màng phổi trái.
+ Không thấy tác dụng phụ nào đáng kể.
Bệnh nhân được ra viện, hẹn khám lại sau 01 tháng. Sau đó được điều trị duy trì và theo dõi đến hiện tại.
T6/2017 T10/2017 (sau 6ck) T1/2018 ( khám lại theo hẹn)
67. F. Tas, R. Ciftci, L. Kilic, et al (2013), Age is a prognostic factor affecting survival in lung cancer patients, Oncol Lett, 6(5), 1507-1513.
68. Kohler, Ward, Mc.Carthy, et al (2011). Annual report for the country and
feelings for each other, 1975-2007. J Natl Cancer Inst. 103 (9): 714-736.
PHỤ LỤC
1. Bảng đánh giá thể trạng theo ECOG
2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cơ năng theo WHO
Đáp ứng hoàn toàn
Các triệu chứng biến mất hoàn toàn
Đáp ứng một phần Khi có ít nhất 1 triệu chứng biến mất hoặc giảm nhẹ, không xuất hiện thêm triệu chứng mới
3. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc ( RECIST) Một số quy ước
Tổn thương đo được Là tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất một đường kính với đường kính lớn nhất ≥ 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10mm bằng chụp CT
Tổn thương không đo được Là các tổn thương khác các tổn thương nói trên gồm các tổn thương nhỏ (đường kính lớn nhất < 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc < 10mm bằng
Tổn thương đích Là tất cả các tổn thương đo được (nêu trên) với tối đa 5 tổn thương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ quan có tổn thương có đại diện. Các tổn thương này được ghi lại lúc trước điều trị.
Tổn thương không phải đích Tất cả các tổn thương, vị trí bệnh còn lại được coi là các tổn thương không phải đích. Các tổn thương này không cần đo
Các mức độ đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn Các tổn thương biến mất
Đáp ứng một phần + Giảm ≥ 30% tổng kích thước của các tổn
thương đích + tổn thương không phải đích không tiến triển.
+ Hoặc: Tổn thương đích biến mất + tổn thương không đích không tan hoàn toàn, không tiến triển.
Bệnh giữ nguyên Tổn thương địch giảm dưới 30% hoặc tăng không quá 20% tổng kích thước + tổn thương không đích không tiến triển
Bệnh tiến triển Tăng trên 20% tổng kích thước các tổn thương đích hoặc xuất hiện thêm tổn thương mới và hoặc tổn thương không đích tiến triển
4. Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO
TD không mong muốn Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Trên huyết học Bạch cầu ≥ 4 3 – 3,9 2 – 2,9 1 – 1,9 < 1 Tiểu cầu (x103) BT 75 – BT 50 – 74,9 25 – 49,9 < 25 Huyết sắc tố (g/l) BT 100 – BT 80 – 100 65 – 79 < 65
Trên hệ tiêu hóa
Buồn nôn Không
Có thể ăn được Khó ăn Không thể ăn được Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Nôn Không 1 lần/24h 2-5 lần/24h 6-10 lần/24h >10 lần/24h hoặc cần nuôi dưỡng ngoài
đường tiêu hóa Ỉa chảy Không 2-3 lần/ngày 4-6 lần/ngày, chuột rút mức độ nhẹ 7-9 lần/ ngày, ỉa són hoặc chuột rút mức độ nặng
≥10 lần/ngày, ỉa máu đại thể hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa Viêm loét dạ dày Không Cần điều trị thuốc trung hòa acid Cần điều trị