CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.3. CÁC YÊU CẦU VỀ ỐNG CHỨA SẢN PHẨM DƯỢC
1.3.1. Các y u cầu chung
3.3.1.81. Ống chứa dược phẩm bằng thủy tinh rất quan trọng vì nó có thể làm thay đổi chất lượng sản phẩm được chứa trong nó, do đó phải được lựa chọn sao cho vật liệu thủy tinh không được tạo ra những chất đủ gây ảnh hưởng đến tính ổn định của sản phẩm hay tạo nên nguy cơ gây độc. [19].
3.3.1.82. Ống chứa dược phẩm phải được kiểm tra về độ bền với nước, trơ về mặt hóa học và mức độ truyền ánh sáng với thủy tinh màu [9].
3.3.1.83. Theo dược điển Mỹ USP 37, vật liệu chế tạo ống chứa dược phẩm là thủy tinh borosilicat (trung tính) hay thủy tinh kiềm. Thủy tinh borosilicat được phân loại là thủy tinh cấp độ I. Loại thủy tinh này chứa 10% oxit boric, 80% silica, một lượng nhỏ oxit nhơm và oxit natri. Oxit boric có khả năng chống thủy phân cao và trơ về mặt hóa học. Hệ số giãn nở rất thấp, chịu được sốc nhiệt khá cao. Do đó chúng được sử dụng để làm vật liệu sơ cấp để chứa dược phẩm đường uống hoặc đường tiêm [20].
3.3.1.84. Tổ chức Y tế Thế giới yêu cầu dụng cụ chứa thủy tinh dùng cho sản phẩm dược phải qua kiểm tra tính trong suốt (sự truyền ánh sáng) để có thể kiểm tra sản phẩm từ bên ngồi và độ bền với nước. Trong Dược điển Nhật,
3.3.1.85.
3.3.1.86. những thử nghiệm này chỉ áp dụng cho dụng cụ chứa sản phẩm tiêm, trong khi đó ở Dược điển châu Âu và Dược điển Mỹ thì yêu cầu này là bắt buộc cho tất cả các dụng cụ chứa bằng thủy tinh [9].
1.3.2. Ống chứa sản phẩm dược tại Việt Nam
3.3.1.87. Dược điển Việt Nam V, 2017 yêu cầu:
3.3.1.88. Chai, lọ, ống đựng thuốc tiêm phải được dùng loại thủy tinh trung tính phù hợp, trong suốt, khơng màu hoặc trong trường hợp phải sử dụng ống có màu thì vẫn phải giữ mức trong suốt đủ để quan sát thuốc đựng bên trong.
3.3.1.89. Thủy tinh là muối silicat như natri silicat, canxi silicat…chế tạo bằng cách nấu chảy hỗn hợp của silic dioxit (SiO2) và các chất phụ gia.
Thủy tinh thường trong suốt, không màu. Thủy tinh màu là có thêm một lượng nhỏ oxit kim loại mà sự lựa chọn tuỳ thuộc vào sự hấp thụ quang phổ người ta mong muốn.
3.3.1.90. Thủy tinh kiềm chứa oxit kim loại kiềm (chủ yếu là natri oxit) và oxit kim loại kiềm thổ (chủ yếu là canxi oxit). Với những thành phần như vậy nên thủy tinh kiềm có độ bền với nước vừa phải. Tùy theo độ bền bề mặt với nước mà đồ đựng thủy tinh được phân loại theo các cấp như sau:
3.3.1.91. Đồ đựng thủy tinh cấp I: là thủy tinh trung tính có độ bền với nước rất cao do thành phần hóa học của thủy tinh.
3.3.1.92. Đồ đựng thủy tinh cấp II: thường là thủy tinh kiềm đã xử lý bề mặt thích hợp nên có độ bền với nước khá cao.
3.3.1.93. Đồ đựng thủy tinh cấp III: thường là thủy tinh kiềm, chỉ có độ bền với nước vừa phải.
3.3.1.94. Đồ đựng thủy tinh cấp IV: thường là thủy tinh kiềm, có độ bền với nước ở mức thấp.
3.3.1.95. Nhà sản xuất thuốc phải chịu trách nhiệm chọn những đồ đựng thủy tinh thích hợp cho từng loại thuốc khác nhau.
3.3.1.96. Đồ đựng thủy tinh cấp I thích hợp với tất cả những chế phẩm tiêm, máu và những sản phẩm của máu.
3.3.1.97.
3.3.1.98. Đồ đựng thủy tinh cấp II nói chung thích hợp cho những chế phẩm có tính axít hay trung tính dùng để tiêm.
3.3.1.99. Mặt trong của đồ đựng thủy tinh để đóng thuốc có thể được xử lý đặc biệt để cải thiện độ bền đối với nước hoặc tạo ra tính khơng thấm nước… nhưng phải chứng minh tính an tồn của các biện pháp này. Mặt ngồi cũng có thể được xử lý để làm giảm độ ma sát và tăng khả năng chống sự mài mịn, nhưng khơng để nhiễm bẩn mặt trong.
1.3.3. Tổng quan v vật chứa vắc xin BCG ơng khơ
1.3.3.1. Loại vật liệu bao bì sơ cấp
3.3.1.100. Vắc xin BCG hiện nay được đông khô trong lọ đậy nút cao su hoặc ống thủy tinh 2ml, hàn kín bằng cơng nghệ nạp khí trơ hoặc cơng nghệ hàn ống chân không. Nhiều nghiên cứu cho thấy, công nghệ hàn ống chân khơng cho vắc xin có độ ổn định nhiệt tốt nhất. Ống chứa vắc xin BCG đơng khơ có thể là bẻ được hoặc dùng vật liệu tạo vết khứa để bẻ.
3.3.1.101. Tiêu chuẩn của nguyên liệu đầu là ống chứa vắc xin BCG:
• Cảm quan: ống có màu nâu, trong suốt, sạch.
• Độ trung tính: ống được đóng bằng dung dịch methyl đỏ, hấp 121oC trong 30 phút. Dung dịch đỏ chuyển sang màu vàng chanh.
• Độ lóc thủy tinh: ống được đóng bằng dung dịch NaCL 0,9%, hấp 30 phút. Dung dịch trong ống không xuất hiện vảy thủy tinh có ánh kim loại lơ lửng và lắng xuống.
• Kim loại nặng: khơng được có
1.3.3.2. Ống thủy tinh có định vị bẻ được
3.3.1.102. Hiện nay, IVAC sản xuất vắc xin BCG trên ống 2ml của hãng Schott. Theo hãng sản xuất này, nguyên liệu sản xuất cho tất cả các loại ống tiêm là từ thủy tinh borosilicat của FIOLAX - Đức. Đây là thủy tinh cấp I (Type I theo tiêu chuẩn quốc tế về dụng cụ thủy tinh phịng thí nghiệm ASTM E438), đáp ứng tất cả các yêu cầu về dược phẩm ở châu Âu, Mỹ và Nhật Bản. Thủy tinh borosilicat FIOLAX - Đức thỏa mãn các yêu cầu nghiêm ngặt của
3.3.1.103.
3.3.1.104. ngành dược phẩm và là bao bì an tồn cho tất cả các dược phẩm trên thị trường. Thủy tinh FIOLAX - Đức cũng được dùng làm nguyên liệu cho các hãng sản xuất dụng cụ thủy tinh lớn trên thế giới như Pyrex, Duran. Thủy tinh borosilicat có sức chống chịu axít cao, hệ số giãn nở nhiệt thấp, nhiệt độ nóng chảy cao khoảng 600oC.
3.3.1.105. Nguyên liệu thủy tinh borosilicat FIOLAX - Đức có tính trung tính, tính kháng hóa chất cao, làm giảm tới mức tối thiểu tương tác của sản phẩm với bao bì. Ống FIOLAX - Đức màu nâu có hiệu quả bảo vệ sản phẩm chống lại tia cực tím và ánh sáng khả kiến bước sóng ngắn.
3.3.1.106. Tùy theo đặc thù của mỗi loại sản phẩm và tùy theo yêu cầu của nhà sản xuất mà hãng Schott sản xuất nhiều loại ống chứa thuốc tiêm có định vị bẻ được khác nhau như ống có 1 vạch khứa sẵn (One Point Cut: OPC), ống có vịng sơn quanh cổ (Color Break Ring: CBR) hay ống có vịng khứa quanh cổ (Scoring: SCO) [21].
3.3.1.107.Ống chứa thuốc ti m khứa sẵn (OPC): là loại ống thủy
tinh có khứa sẵn tại một vị trí trên cổ ống để dễ bẻ, ở bầu trên của ống có một chấm sơn để xác định vị trí khứa cũng như định hướng chiều bẻ cổ ống.
3.3.1.108.
3.3.1.109.
3.3.1.110. Hình 1.4. Ống chứa thuốc ti m có khứa sẵn tại một iểm (OPC) (Nguồn: Schott Ampoule Brochure, 2017)[21].
3.3.1.111.
Ống chứa thuốc ti m có vịng sơn quanh cổ (CBR): là loại ống thủy
tinh có một vịng sơn bằng men sứ tại vị trí cổ ống để làm yếu thủy tinh, dễ bẻ.
Hình 1.5. Ống chứa thuốc ti m có vịng sơn quanh cổ (CBR) (Nguồn: Schott Ampoule Brochure, 2017)[21].
Ống chứa thuốc ti m có vịng khứa quanh cổ (SCO): là ống chứa có
một vịng khứa vịng quanh cổ để dễ bẻ
Hình 1.6. Ống chứa thuốc ti m có vịng khứa quanh cổ (SCO) (Nguồn: Schott Ampoule Brochure, 2017)[21].
Ống thủy tinh sử dụng vật liệu khứa để bẻ Ống thủy tinh có khứa sẵn (OPC) Ống thủy tinh có vịng men quanh cổ (CBR)
Hình 1.7. Các loại ống chứa vắc xin hãng Schott ã cung cấp cho IVAC
1.3.3.3 Ưu điểm và hạn chế của ống sử dụng vật liệu tạo vết khứa và ống có định vị bẻ được
Ưu điểm và hạn chế của ống sử dụng vật liệu tạo vạch khứa
Ưu điểm:
Tỷ lệ loại bỏ trong q trình sản xuất thấp hơn ống có định vị bẻ được Đã được chứng minh chất lượng và tính ổn định qua thời gian sản xuất tại IVAC.
Hạn chế:
Quá trình thao tác phức tạp: phải sát trùng vật liệu khứa, khứa đầu ống, sát trùng lại đầu ống và bẻ, đau tay khi khứa nhiều ống …
Chất lượng vật liệu khứa không ổn định, vật liệu khứa hiện đang sử dụng được cung cấp bởi một cơng ty cơ khí sản xuất duy nhất tại Việt Nam.
Việc sử dụng vật liệu khứa làm cho giá thành của vắc xin cao.
Trong công tác kiểm định chất lượng, lượng mẫu dành cho kiểm định của 2 cấp rất nhiều (500 ống/lơ). Vì vậy thao tác khứa ống sẽ mất nhiều thời gian, phát sinh bụi trong phòng sạch.
-Việc khứa ống bằng tay không đồng đều dẫn tới rủi ro, ống khứa cạn thì khơng bẻ được, nếu khứa q sâu sẽ bị gãy, hoặc có nguy cơ hút ẩm trở lại.
Ưu điểm và hạn chế của ống có định vị bẻ được
Ưu điểm:
- Tiếp cận được các công nghệ sản xuất hiện nay trên thế giới.
- Khắc phục được các nhược điểm của ống sử dụng vật liệu tạo vết khứa - Thuận lợi hơn trong quá trình sử dụng.
- Giảm giá thành vắc xin BCG. Hạn chế:
- Tỷ lệ loại bỏ cao hơn ống phải dùng vật liệu khứa để bẻ. 1.4. TÍNH ỔN ĐỊNH CỦA VẮC XIN
1.4.1. Hướng dẫn của WHO v nghi n cứu tính ổn ịnh của vắc xin
Tính ổn định là nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu quả của thành phẩm vắc xin.
Nghiên cứu tính ổn định bao gồm một chuỗi các thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định của vắc xin, đó là khả năng duy trì các tiêu chuẩn chất lượng của vắc xin được đóng gói trong bao bì phù hợp và bảo quản ở điều kiện đã thiết lập trong một khoảng thời gian xác định [21].
Tính ổn định của vắc xin bao gồm ổn định về chất lượng của các loạt vắc xin và ổn định ở nhiệt độ bảo quản khác nhau (ổn định nhiệt). Chất lượng của vắc xin được đánh giá trên tính ổn định của quy trình sản xuất và mức độ
áp dụng hệ thống chất lượng tại cơ sở sản xuất. Tính ổn định của vắc xin đóng vai trị quan trọng trong việc đảm bảo chất lượng của vắc xin từ khi sản xuất đến khi hết hạn sử dụng.
1.4.2. Nghi n cứu tính ổn ịnh nhiệt của vắc xin
- Nghiên cứu tính ổn định khuyến cáo ở nhiệt độ bảo quản vắc xin (Real-time, real-condition stability studies: Nghiên cứu tính ổn định ở điều kiện bảo quản thực, theo thời gian thực), thường ở 2-8oC là các nghiên cứu về các yếu tố: cảm quan, công hiệu… của vắc xin trong suốt thời gian vắc xin vẫn còn hạn sử dụng ở điều kiện bảo quản ghi trên nhãn.
- Nghiên cứu tính ổn định ở các dải nhiệt độ cao hơn nhiệt độ khuyến cáo bảo quản, còn gọi nghiên cứu thúc đẩy nhiệt (Accelerated stability testing: AST) hay thử nghiệm cưỡng bức (stress testing), các nhiệt độ mà vắc xin có thể được bảo quản trong thực tế vận chuyển, sử dụng,… các nhiệt độ khác nhau cần nghiên cứu như: 20-25oC, 37oC, 41oC.
- Tính hiệu quả bảo vệ của vắc xin không chỉ được đánh giá hiệu quả ngay sau khi sản xuất hay ở điều kiện bảo quản theo tiêu chuẩn mà cịn phải tính đến các điều kiện và tình huống xấu có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển, bảo quản vắc xin, do thiên tai, điều kiện khó khăn, các vùng khí hậu nhiệt đới,… Do đó, cần có các nghiên cứu đánh giá chất lượng của vắc xin khi bảo quản ở các nhiệt độ cao hơn nhiệt độ khuyến cáo trong các khoảng thời gian nhất định [23].
1.4.3. Nghi n cứu tính ổn ịnh chất lượng của các loạt vắc xin
Tính ổn định nhiệt được phân tích thống kê dựa trên sự giảm cơng hiệu của vắc xin theo thời gian bảo quản [24]. Cơng hiệu là tiêu chí quan trọng nhất để đánh giá chất lượng của vắc xin, là thước đo khả năng bảo vệ của con người trước nguồn bệnh.
Các thành phần ảnh hưởng đến hiệu quả và tính an tồn của vắc xin là tá chất, chất bảo quản, chất ổn định… Các yếu tố môi trường như nhiệt độ có ảnh hưởng đến chất lượng của vắc xin trong mọi thời điểm.
Tính ổn định về mặt chất lượng của các loạt vắc xin BCG được theo dõi theo thời gian và xác định bằng cách kiểm định chất lượng từng loạt vắc xin và tiến hành phân tích xu hướng.
Việc phân tích xu hướng các chỉ số trong q trình sản xuất và kiểm định vắc xin được sử dụng ở các quốc gia trên thế giới là đồ thị Shewhart để theo dõi và đánh giá độ ổn định của chúng.
Chất lượng vắc xin ổn định đánh giá được sự ổn định của quy trình sản xuất và hệ thống chất lượng thơng qua việc phân tích xu hướng các số liệu thu được.
1.4.4. Tính ổn ịnh của vắc xin BCG
Chất lượng của vắc xin BCG bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: con người, nguyên vật liệu, môi trường, trang thiết bị… Trong các yếu tố được kể trên, yếu tố mơi trường có ảnh hưởng nhất đến chất lượng của vắc xin trong mọi thời điểm là nhiệt độ. Đánh giá tính ổn định nhiệt là đánh giá tính ổn định của vắc xin ở các nhiệt độ khác nhau.
Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của vắc xin BCG đơng khơ: chủng sản xuất, q trình đơng khơ, tá chất và nồng độ của tá chất.
Độ ổn định nhiệt bị ảnh hưởng đến khả năng sống của vi khuẩn, số lượng vi khuẩn BCG bị suy yếu hoặc bị chết khoảng 80% ở q trình đơng khơ trong sản xuất vắc xin BCG [25;26].
Các chủng BCG sau một thời gian dài duy trì bằng cách cấy chuyển nhiều lần trong mơi trường ni cấy SK và KM, hoặc chuyển trực tiếp từ bề mặt khoai tây này sang bề mặt khoai tây khác do đó chủng hiện nay có sự khác biệt với chủng ban đầu. Theo thời gian các chủng BCG khác nhau ngày càng rõ. Để giữ được các tính chất hóa học ổn định, vào năm 1960 WHO đề nghị đông khô chủng và bảo quản ở nhiệt độ thấp, ổn định [27]. Các chủng khác nhau thì tính ổn định nhiệt cũng khác nhau [28].
Các chủng BCG thường được phân loại là mạnh, như với chủng 1172 của Pháp (Pasteur) và chủng Đan Mạch 1331 (Copenhagen), hoặc yếu như với
chủng 172 của Nhật Bản, chủng Moreau của Brazil, và dòng 1077 của Anh (Glaxo). Sự phân biệt này chủ yếu dựa vào đặc điểm sinh trưởng, độc lực còn lại trên động vật và khả năng gây phản ứng ở trẻ em. Sự khác biệt có thể liên quan đến tính kháng ngun bề mặt hàm lượng lipid và protein tiết ra [6; 8].
Qua nhiều nghiên cứu cho thấy, chủng Đan Mạch 1331 và Pasteur 1173P2 mạnh nhất về khả năng sinh miễn dịch, nhưng chủng Nhật Bản cho độ ổn định cao nhất ở 37°C trong 28 ngày [25].
Chủng Nhật Bản là chủng chịu nhiệt tốt nhất với hơn 39% số đơn vị sống sót sau khi tiếp xúc với nhiệt độ 37oC, tiếp theo là chủng Pháp (29%), Đan Mạch (27%) và Glaxo (11%) [6; 11].
Tá chất và nồng độ của tá chất có ảnh hưởng rất lớn đến độ ổn định của vắc xin, tá chất có vai trò quan trọng trong giữ ổn định cấu trúc phân tử của quyết định kháng nguyên, tăng thời gian lưu trữ kháng ngun tại vị trí tiêm, giải phóng từ từ kháng nguyên vào máu và các tổ chức khác [22].
Các tá chất thường dùng trong đông khô vắc xin BCG như glucose, dextran, lactose, trehalose, và muối axít hữu cơ là sodium glutamat có ảnh hưởng đáng kể đến sự tồn tại của trực khuẩn trong qua trình đơng khơ vắc xin BCG. Ở nhiệt độ lạnh, các loại đường có khả năng bảo vệ trực khuẩn rất tốt, nhưng khi ở nhiệt độ cao thì tính ổn định nhiệt thấp hơn.
Một số nghiên cứu về tá chất đông khô vắc xin BCG cho thấy glucose và dextran có ảnh hưởng tốt đến độ ổn định của vắc xin BCG trong vắc xin chủng Copenhagen và Pháp [11].
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, vắc xin đông khơ chứa tá chất natri glutamate có khả năng cho trực khuẩn BCG sống sót cao nhất và ổn định nhiệt là tốt nhất [7; 25].
Theo khuyến cáo của TCYTTG khi nhà sản xuất vắc xin muốn thay đổi một yếu tố nào đó trong quy trình sản xuất thì phải tiến hành nghiên cứu tính