- DDi vdi mot sDthuDc chi sau khi chuyen hoa mdi cotac dung hoac tang dQc tinh thi cam ling enzym lam tang tac dung hoac tang dQc tinh cua thuoc.
3. cAe YEU TO ANH HU'dNG DEN TAe DVNG eVA THuoe
3.1.3. Tuang tac thuoc (Drug interactions)
Tudng tac thu6c la s\l thay d6i tac d\lng clla thu6c khi dung d6ng thdi hai hay nhieu thu6c ho~c co m{ltthu6c khac dii duqc dung truoc do. Tac d\lng clla thu6c cling co th~ bi thay d6i do thuc an, d6 u6ng, 0 nhi~m moi trudng v.v...
nhung d day chi dg c~p de'n su thay d6i tac dung cua thuoc do thuoc khac, Ke't qua cua tuong tac co th~ dftn de'n lam tang hoac giam tac dung cua thuoc, tham chi gay d9Choac lam mat hieu luc digu tri, Do do nhfmg hi~u bie't vg tuong tac thuoc la rflt can thie't trong thuc te'lam sang d~ chu d9ng phdi hop thuoc nham tang hieu qua digu tri, han che' nhfmg tac dung d9Chai do thuoc gay ra. Khi phoi hop thuoc co th~ chung lam tang tac dung (tac dung hiep d5ng), hoac lam giam tac dung cua nhau (tac dung d6i lap).
Tuong tac thuoc co th~ xay ra theo co che' duoc luc hoc hoac co che' duoc d9ng hoc, Du tUdng tac theo cd che' nao thi ke't qua cu6i cung cling lam thay d6i tac d\lng clla thu6c d nhung muc d9 khac nhau.
3.1.3.1. Tztdng tac dztqc llfC h9C (pharmacodynamic interactions)
Tudng tac duqc l\iC hQc la nhung tudng tac lam thay d6i tac d\lng clla thu6c khi hai thu5c tac d\lng trEm cling receptor, cling t6 chuc ho~c h~ th6ng ph an h5i (feedback system). Ke't qua tudng tac co th~ lam tang tac d\lng clla nhau (tac d\lng hi~p d5ng) ho~c lam giam tac d\lng clla nhau (tac d\lng d6i I~p).
• Tcic dlfng hi~p dang
Khi ph6i hqp hai hay nhigu thu6c ne'u chung lam tang tac d\lng clla nhau ngudi ta noi do la tac d\lng hi~p d5ng. Co hai ki~u tac d\lng hi~p d5ng: Hi~p d5ng c9ng va hi~p d5ng tang cudng.
- Hi~p d6ng c9ng (additive effect)
Hi~p d5ng C9ng la trudng hqp khi ph6i hqp hai hay nhigu thu6c tac d\lng thu duqc b?ing t6ng tac d\lng clla cac thanh phftn.
S=a+b S: t6ng tac d\lng clla thu5c
a: tac d\lng clla thu5c A b: tac d\lng clla thu6c B
Lo~i hi~p d5ng c9ng thudng xay ra d6i voi cac thu6c co cling huong tac d\lng duqc lY.Vi d\l tac d\lng bu5n ngll se tang len nhigu khi dling d5ng thdi cac thu6c uc che' h~ thftn kinh trung udng; nguy cd gay chay mau se tang len d
nhung b~nh nhan dung thu6c ch6ng dong cung voi cac salicylat.
- Hi~p d6ng tang cztdng (synergism)
Hi~p d5ng tang cUdng (co tac gia gQila hi~p d5ng vuqt muc) la trudng hqp khi ph6i hqp hai hay nhigu thu6c tac d\lng thu duqc IOnhdn t6ng tac d\lng clla cac thanh phftn.
S>a+b S: t6ng tac d\lng clla thu6c
a: tac d\lng clla thu6c A b: tac d\lng clla thu6c B
Trong hiep d6ng tang cuong cac thuoc thuong tac dung tren nhung loai
receptor khac nhau. Vi du khi phci hop thuoc ngu barbituric vdi clopromazin thi
tac dung gay ngu se sau hen va keo dai hon hoac khi dung d6ng thoi insulin vdi
propranolol tac dung ha duong huyet se manh hon va keo dai hon.
Su hi~u bie't vg tac dung hiep d6ng rat can thiet trong digu tri vi phO'i hop cac thuoc hop ly se giam duoc ligu luong thuoc, giam duoc nhimg tac dung phu
lai tang hieu qua digu trio Vi du thuoc tri sO'tret fansidar g6m co pyrimethamin
phoi hop vdi sulfadoxin; thuoc khang khuan co- trimoxazol la su ke't hop giira
sulfamethoxazol va trimetoprim. Can hru y doi khi dung d6ng thoi cac chat co
th~ d§.n de'n nhung tai bie'n nghiem trc;mg. Vi d\l nhung ngudi dang dung meprobamat co th~ bi ng9 d9C ruqu cap khi uO'ng m9t luqng ruqu khong IOn. H~u qua do la do meprobamat tang cUdng tac d\lng uc che' thftn kinh trung uong cua ruqu.
• Tae d¥ng d{fi 19p
Khi dung d6ng thdi hai hay nhigu thuO'cchung co th~ lam giam ho~c lam mat tac d\lng cua nhau; tac d\lng thu duqc luon luon nh6 hon t6ng tac d\lng cua cac thanh phftn, th~m chi co th~ b~ng khong. Dola tac d\lng dO'il~p cua thuO'c.
S<a+b S: t6ng tac d\lng cua thuO'c
a: tac d\lng cua thuO'cA b: tac d\lng cua thuO'cB
Tac d\lng dO'il~p co th~ do cac thuO'ctac d\lng tren cung m9t lo~i receptor ho~c tren cac lo~i receptor khac nhau nhung th~ hi~n dO'il~p tren cung m9t co quan. Vi d\l dO'il~p giua atropin va pilocarpin la do chung cung tac d\lng tren th\l th~ M (pilocarpin kich thich h~ M, con atropin phong toa h~ M); histamin tac d\lng tren th\l th~ HI lam co co tron phe' quan, con isoprenalin tac d\lng tren th\l th~ (3- adrenergic lam gian co tron phe quan.
3.1.3.2. Tztdng tac dztC/cdQng h9C (pharmacokinetic interactions)
Tuong tac duqc d9ng h<;>cla sl,ianh huang den qua trinh hap thu, phan bO', chuy~n hoa ho~c thai tru cua thuO'c khi dung d6ng thdi voi m9t thuO'c khac. Vi co sl,i khac bi~t nhigu giua cac ca th~ nen kho dl,i doan chinh xac cac lo~i tuong taco
• Tlidng tae trong qua trinh hfip thu
Tuong tac trong qua trinh hap thu chu yeu xay ra trong h~ thO'ngtieu hoa khi dung cac thuO'c qua dUdng uO'ng.Ke't qua cua tuong tac lam thay d6i hap thu thuO'c(chu yeu lam giam hap thu). Co th~ tranh nhung tuong tac tren b~ng cach uO'ngcac thuO'ccach nhau tu 2 de'n 3 gid. Nhung thay d6i hap thu trong O'ngtieu hoa do tuong tac thuO'cco th~ do nhigu ye'u to' khac nhau: thay d6i pH, anh huang den nhu d9ng dUdng tieu hoa, anh huang de'n h~ vi khu~n dUdng rU9t, t~o phuc khong tan v.v...
- Thay do'ipH
M<)ts6 thuoc dung qua duong u6ng lam thay d6i pH cua dich da day do do anh hudng' de'n hap thu thuoc, Cac chat antacid, cac chat d6i khang thu th~ H2 (ire che' san sinh HCI cua da day) va cac chat uc che born proton lam tang pH dich da day nen co th~ lam cham hap thu va giam hap thu cua mot s6 thuoc. Vi
duketoconazol, ciprofloxacin v.v ..
- Anh hztdng treri nhu df)ng duimg tieuhod
Niem mac ruot non la noi hap thu t6t nhat trong cac niem mac duong tieu hoa do do nhfrng chat lam cham r6ng da day se lam giam t6c d<)hap thu thuoc d6i khi giam sinh kha dung cua thuoc. Cac chat chong tram cam ba vong, cac opioid, cac chat anticholinergic lam giam nhu d<)ng da day, thuoc lau chuyen xu6ng ruot non nen gay ch~m h{(p thu mQt s6 thuoc ne'u dung ke't hqp. Nguqc l~i nhung ch{(t dlly nhanh toc dQr6ng d:;tday se lam tang t6c dQh{(p thu d6i voi nhung thu5c dung d6ng thdi. Metoclopramid dlly nhanh h{(p thu cyclosporin, paracetamol, diazepam v.v ... la do lam nhanh r6ng d:;t day. Nhung ch{(t anh hUdng den nhu dQng ru<)t non thudng anh hUdng de'n muc dQ h{(p thu thuoc. Nhung ch{(t tang nhu d<)ngru<)t non se lam giam h{(p thu thu6c. Vi d\1 khi u6ng cac vitamin tan trong d~u d6ng thdi l:;ti dung cac chat nhu~n tlly se giam hap thu cac vitamin tren. Noi chung trong cac tudng tac do anh hUdng den nhu d<)ng dudng tieu hoa thudng anh hUdng den t6c d<)hap thu nhigu hdn la anh hUdng den muc d<)h{(p thu thu5c.
- Anh hztdng den h~ vi khudn dztiJng tieu hod
H~ vi khulln dUdng rUQtcu tru chu yeu d ru<)t gia, chi co m<)tluqng r{(t nh6 s6ng d d:;t day va rUQt non. Do do nhung thu5c duqc h{(p thu t6t d ru<)t non dUdng nhu it bi anh hUdng bdi nhung thay d6i cua vi khulln dUdng ruQt. Tuy nhien trong m<)t s6 trudng hqp vi khulln dudng rUQt tham gia vao chuy~n.hoa thu6c cho nen anh hUdng den h{(p thu thu6c. Vi d\1 trong m<)ts6 it b~nh nhan khi u6ng digoxin, tren 40% digoxin bi chuy~n hoa m{(t ho:;tt tinh bdi h~ vi khulln dUdng ruQt. Khi u6ng cac khang sinh ph6 r<)ng, h~ vi khulln dUdng ru<)t bi tieu di~t, luqng digoxin duqc h{(p thu tang len co th~ d~n den ngQ d<)c.C~n luu y sl,1 ph\1c h6i cua h~ vi khulln dUdng rUQt d~ d:;tt tr:;tng thai ban d~u kh6ng th~ xay ra tuc thdi, co khi keo dai hang thang. Do do sau khi u6ng cac khang sinh ph6 r<)ng c~n phai luu y khi dung digoxin. M~c du chua co nhung cong trinh nghien cuu d~y du nhung m<)t s6 trudng hqp th{(t b:;ti trong vi~c s11d\1ng thu5c tranh thai dudng u6ng co lien quan den khang sinh ph6 r<)ng ding duqc cho la anh hUdng den vi khulln dUdng ru<)t. NgUdi ta dil tim hi~u m<)t s6 trudng hqp s11
d\1ng ethinylestradiol khong thanh cong va cho r&ng trong cd th~
ethinylestradiol bi chuy~n hoa t:;to thanh d:;tng ethinylestradiollien hqp. D:;tng lien hQp nay dUQcbai tiet vao m~t, sau do bi thuy phan d rUQt gia duoi anh hUdng cua vi khulln dUdng rUQt giai phong ra estrogen tl,1do. Estrogen duqc tai h{(p thu d6 vao Hnh m:;tch c11ava thl,1Chi~n chu ky gan- ru<)t. Khi s6luqng vi khulln dUdng rUQt bi giam do dung khang sinh ph6 r<)ng d~n de'n giam muc d<) estrogen va tang nguy cd th{(t b:;titrong tranh thai.
53
- T(;LOphuc kh6ng hap thu
M9t s6 thu6c ph an ling ngay trong 6ng tieu hoa tao thanh cac phuc khong tan kho hap thu. Vi du tetracyclin, cac khang sinh nhom quinolon ket hop vdi Ca'", Mg"", Al"?"(co trong thanh phan cac antacid) hoac vdi Fe" tao thanh cac phuc khong dUQChap thu. Cholestyramin lien ket vdi cac chat chuyen hoa cua cholesterol va acid mat trong cac lumen ruot, ngan can su hap thu cua chung va lam giam nong d9 cholesterol trong mau.
• Tuang ttic trong qua trinh phiin b6'
Sau khi hap thu, thuoc duoc ph an b6 den cac t6 chuc. Trong qua trinh do thu6c co th~ tuong tac vdi cac thu6c khac, M9t van de duoc quan tam nhieu la su thay the lien ket vci protein huyet tuong khi dung d6ng thoi hai hay nhieu thuoc. Trong nhimg truong hop nay thuoc co ai luc manh hon vdi protein se dfry thuoc kia ra khoi vi tri lien ket cua no d~n den lam tang n6ng d9 clla thu6c do trong huyet tUdng, tang nguy cd ng9 d9C(dlItcbi~t d6i vdi nhung thu6c co ty l~ lien ket cao vdi protein). Tuy nhien hi~n nay cling co nhung y kien cftn danh gia dung mlicy nghla th\]'c ti~n clla tlidng tac thay the lien ket protein huyet tlidng. Nglidi ta cho r~ng khi co tlidng tac thay the lien ket protein cd th~ se co ph an ling dieu tiet qua chuy~n hoa holItcthai tru d~ n6ng d9 thu6c trong huyet tlidng tlidng t\]' nhli n6ng d9 trlidc khi co mlIttchat thay the. MlIttkhac co nhung tlidng tac d~n den tang n6ng d9 thu6c trlidC day cho la do thay the lien ket protein huyet tlidng nhling ngay nay ngudi ta dii tim ra do m9t cd che khac. Vi d\l trudc day cho r~ng phenylbutazol cling nhli cac chat ch6ng viem khong steroid khac lam tang tac d\lng ch6ng dong mau clla warfarin la do chung dfry warfarin ra khoi vi tri lien ket vdi protein huyet tlidng. Ngay nay nglidi ta dii ph at hi~n ra nguyen nhan chinh lam tang tac d\lng ch6ng dong mau clla warfarin la do phenylbutazol lic che ch(;mlQcl~p th~ (stero- selective inhibition) s\]'chuy~n hoa clla warfarin. Warfarin la m9t h6n hQp clla hai d6ng phan quang hQc: (R)- warfarin va (8)- warfarin. Tac d\lng ch6ng dong mau clla (8)- warfarin m~nh hdn CR)- warfarin 5 lftn. Phenylbutazol lic che chuy~n hoa (8)- warfarin va thuc dfry chuy~n hoa (R)- warfarin d~n den lam tang ty l~ (8)- warfarin do do tang tac d\lng ch6ng dong mau. Azapropazon, oxyphenylbutazol cling tang cUdng tac d\lng ch6ng dong mau clla warfarin va cac chat ch6ng dong mau khac theo cd che tlidng t\]' nhli phenylbutazol.
• Tuang tac d khau chuyin hoa
Th\]'c chat tlidng tac dkhau chuy~n hoa la qua trinh gay cam ling holItclic che enzym chuy~n hoa thu6c khi dung ket hQp thu6c. H~u qua clla tlidng tac nay tuy thu9C vao ho~t tinh sinh hQc clla chat chuy~n hoa so vdi chat "m~". Thong thlidng chat chuy~n hoa mat ho~t tinh holItcco ho~t tinh kern hdn chat m~ nen lic che enzym se tang tac d\lng clla thu6c; ngliQcl~i cam ling enzym lam giam tac d\lng clla thu6c. (Xem them phftn Chuy~n hoa thu6c).
• Tuang ttic c1khiiu thai trit
Ph:ln IOncac thuoc duoc thai tru qua than theo co che' loc qua cau than, tai hap thu 0 O'ngthan va bai tiet qua O'ngthan, Nhirng chat anh huong den cac qua trinh tren se lam thay d6i thai tru thuoc do do anh hudng den tac dung cua thuoc. Cac chat lam thay d6i pH nude ti~u se anh huong den tai hap thu thuoc 0
te bao O'ngthan. Vi d1,1NaHC03 tang thai trir cac thuoc co ban chat la cac acid yeu (thuoc ngu barbituric, aspirin v.v ...). Dung d6ng thoi digoxin vdi quinidin hoac aminodaron, diltiazem, verapamil se lam tang nong dQdigoxin trong huyet tuong do uc che' bai tiet qua O'ngthan. Cac thuoc lei ti~u thiazid, met sO'thuoc lei ti~u quai tang tai hap thu lithium 0 O'ngluon g:ln co th~ gay ngQ dQc do do phai giam lieu lithium khi c:ln dung d6ng thci vdi cac thuOc l<;1iti~u tren.
3.2. Cac yeu to thuQc v~ngu'oi b~nh
Co nhigu yeu to'thuQc vg cd th~ anh htiong den tac d1,1ngclla thuO'Cnhti lUa tu6i, gioitinh,tr~ng thai b~nh ly v.v ...
3.2.1. Treem va tac d¥ng cua thuoc
Ttidng tac giua thuO'Cvoi cd th~ tre em co nhung net khac voi ngtidi IOnvi tre em dang trong qua trinh phat tri~n, muc dQ trtiong thanh clla cac t6 chuc chtia hoan thi~n do do co nhung dl)c di~m sinh ly khac voi ngtidi IOn. Do nhung dl)c di~m tren nen van dg digu tri c:ln co cac thay thuO'Cchuyen nganh cho tre em va khong nen ddn gian hoa coi "tre em la ngtidi IOnthu nh61~i".
Anh htiong clla thuO'Ctren cd th~ tre em cung co nhung di~m khac nhau giua cac lua tu6i. St;l phan lo~i cac nhom tu6i clla tre em Chll yeu dt;la tren nhung bien d6i sinh h<;>ctheo cac giai do~n khac nhau. Theo HQi Nhi khoa Anh, tre em dti<;1Cchia thanh cac nhom sau:
- Tre sd sinh: tre < 1thang tu6i. Trong dQ tu6i nay c:ln dl)c bi~t chu y den tre de thieu thang (m~ mang thai < 37 tU:ln l~).
- Tre tu 1thang den < 2 tu6i (tre 0lUa tu6i dang bu).
- Tre tu 2- 12tu6i (trong dQtu6i nay co tac gia chia thanh nhom tu6i tU1-6tu6i). - Tre vi thanh nien: tre tu 12 den <18 tu6i. dlUa tu6i nay noi chung vg ligu
ltiQng dO'ivoi nhigu thuO'Cdung nhti ngtidi IOn.
Ttidng tac giua thuO'Cvoi tre em khac voi ngtidi Ion trtioc tien 0khau dti<;1C dQng h<;>cva tu do anh htiong den hi~u qua digu trio
3.2.1.1. Hap thu thuoC
• DuiJng uong
ThuO'Cdung qua dtidng uO'ng se bi anh htiong bOi mQt sO'yeu to' clla dtidng tieu hoa nhti pH clla dich tieu hoa, to'CdQrang clla d~ day, nhu dQng rUQt, tr~ng thai b~nh lY...
Mire dQ bai tiet HCI d da day tinh theo kilogam th~ trong d tre em thap hem nhieu so vdi nguoi len, nhat la tre de thieu thang va tre so sinh. Muc dQd6 se tang dan len nhung chi dat duoc giatri tuong duong vdi nguoi IOnkhi dua tre 2- 3 tu6i. Nhu vay, rmrc dQion h6a thu6c d da day c6 su khac biet so vdi nguoi IOn.Thieu HCI da day lam tang hap thu penicillin, ampicillin, erythromycin ... hoac lam cham hap thu phenobarbital, paracetamol...
T6c dQr6ng da day d tre em, dac biet la tre so sinh rat cham, phai sau khoang 6- 8 thang mdi dat nhu nguoi Ion. Do d6, phan IOncac thu6c dung theo duong u6ng cho tre em dudi 8 thang tu6i se hap thu cham hon (tru nhirng thu6c c6 kha nang hap thu d da day). Khong nhirng the, d tre sd sinh khi b! 6m nhieu trudng hqp d/ilday "hl1unhu" khong r6ng, nhu dQngrUQtkhong 6n d!nh, niem m/ilcrUQtchu~atrudng thanh, kha nang bai tiet m~t va chat luqng m~t chua hOM thi~n do gan chua hOM chlnh ve chuc nang, visinh v~td ruQt thay d6i that thudng d~n den hap thu thu6c that thudng. Cho nen, d6i vOitre sd sinh nen dUng dUdngtiem tInh m/ilchd~ dam bao thuoc ''hap thu" t6i da va 6nd!nhhdn.
• Tiem blip
Hap thu thu6c qua dUdng tiem b~p thudng ph\l thuQc vao luu luqng mau Wi ndi tiem. d tre nho, thudng cd b~p chua phat tri~n, luu luqng mau Wi cd van con thap nen hap thu thu6c c6 phl1nch~m hdn d ngudi ]On.D~c bi~t, tre sd sinh kh6i cd b~p rat be, luu luqng mau thap, luqng nuoc nhieu trong kh6i cd van, s\1 co m/ilchphan X/ilnhanh nen nhieu thu6c hap thu ch~m va that thudng nhu gentamycin, phenobarbital, diazepam ... nen t6t nhat la tiem ch~m tinh m/ilch.
• DuiJng true trang
Dung dUdng tr\1c trang trong nhung trudng hqp tre dang b! non ho~c nhung trudng hqp khong u6ng duc;Jc.Hap thu qua tr\1c trang t6t, cd che hap thu cling tudng t\1 nhu d ngudi lOn,nhung trong mQts6trudng hqp dung dUdngtr\1c trang thu6c hap thu nhanh, rat cl1nthiet trong dieu tr!. Vi d\l diazepam dung duoi d/ilngvien d/ilncho tre em c6 tac d\lng ch6ng co gi~t rat nhanh. Tuy nhien, cl1nchuy d6i voi mQts6thu6c khi dung qua dUdngtr\1c trang cho tre em c6 th~ hap thu rat m/ilnhgay ngQdQC,vi d\l theophylin.
• Hap thu qua da
Ngoai cac dUdng dua thu6c da neu, d6i voi tre em, ngudi ta con hay dung cac 10/ilithu6c boi, xoa ngoai da d~ dieu tr! t/ilich6. Trong nhung trudng hc;Jpnay, clin chu ylOpthuqng bi cua tre em rat mong, da b! hydrat h6a m/ilnhnhat la d6i voi tre duoi m9t tu6i nen kha nang hap thu thu6c qua da rat Ion; neu da b! t6n