- DDi vdi mot sDthuDc chi sau khi chuyen hoa mdi cotac dung hoac tang dQc tinh thi cam ling enzym lam tang tac dung hoac tang dQc tinh cua thuoc.
2. co eHE TAe DVNG eVA rnuoc
2.1. Receptor va tac dung cua thuoc
2.1.1. Receptor
Trong dieu tri ket qua tac dung cua thuoc th~ hien tren mot co th~ nguyen ven. Tuy nhien, vi tri tac dung cua thuoc thuong chi la mot s6thanh ph fin cua te bao. Nhiing thanh phan cua te bao c6 kha nang lien ket ch<;m19Cvoi thu5c ho~c chat nQi sinh (cac hormon, cac chat trung gian hoa h9C d~n truygn xung dQngthfin kinh) d~ t~o nen dap ung sinh h9Cdti<jcg9i la receptor. Cac chat nQi sinh ho~c thu6c lien ket voi receptor g9i chung la cac chat lien ket ho~c chat glln (ligand). Trong phan ttt receptor chi c6 mQt phfin nhat dinh c6 kha nang lien ket d~ t~o ra dap ung d6 la vi tri ho~t dQng Clla receptor (ttidng tlj nhti trung tam ho~t dQng Clla enzym). Trong mQt s6trtidng h<jpreceptor con dti<jc phan chia thanh cac phan nh6m khac nhau (ttidng tlj nhti isoenzym va enzym). Nhfing ph an ttt nh6m nay c6 cling chat glln (chat ngn) nhting ai IljCva gia tri ho~t tinh nQi t~i clla chat glln d6i voi chung d muc dQ khac nhau. Vi d\l cac receptor adrenergic (adrenoceptor) dti<jcchia thanh a va ~ adrenoceptor. Cac receptor nay dgu c6 kha nang ttidng tac voi adrenalin (ho~c noradrenalin) nhting muc dQ tac dl,lng khac nhau. Tit cac phan nh6m receptor nay ngtidi ta con tiep tl,lCphan chia thanh nhfing phan nh6m nho hdn vi d\l ai' a2 va ~i'~2
adrenoceptor v.v... Slj t6n t~i clla cac ph an nh6m receptor doi khi t~o digu ki~n cho thu5c tac d\lng ch9n 19Ctren cac phan nh6m dich do d6 c6 th~ it gay tac d\lng ph\l hdn.
Ban chat receptor la protein, c6 ph an ttt lti<jngIOn.Receptor t6n t~i tren bg m~t te bao ho~c ben trong te bao (receptor nQibao).
2.1.2. Lien ket thu{fc v8ireceptor
Lien ket gifia thu5c voi receptor c6 tinh d~c hi~u cao va thu~n nghich dti<jc thljC hi~n qua cac lo~i lien ket khac nhau voi lljClien ket khac nhau.
2.1.2.1. Lien kit d6ng hod trj (covalent bond)
Lien ket d6ng hoa tri la lien ket t~o ra khi hai nguyen ttt c6 chung mQtc~p di~n ttt. Nang lti<jnglien ket d6ng hoa tri vao khoang 100 kcall mole. Do nang lti<jnglien ket IOnnen phuc h<jpdti<jct~o thanh ttidng d6i bgn vfing va thtidng
khong h6i phuc d nhiet dQ co th~. Do tinh chat ben vfing cua phuc hop thuoc -
receptor nen trong mQt sO'truong hop lien ket d6ng hoa tri c6y nghia tich cue
trong dieu trio Vi du mot s6thu6c chong ung thu thuoc nh6m khang sinh hoac d~n chat akyl hoa do tao lien ket d6ng hoa tri vdi receptor do d6 uc che' va keo dai su nhan len cua te bao ung thu. Tuy nhien su hinh thanh lien ket d6ng hoa tri giira mot sO'chat gay 0 nhiem moi truong vdi receptor cua te bao d nguoi khoe manh c6 th~ d~n den dQtbien gen hoac gay ung thu.
2.1.2.2. Lien ke't hydro (hydrogen bond)
Nguyen ti'i hydrogen vdi nhan mang dien tich duong manh va c6 mot dien ti'i den, c6 kha nang g:'invoi m9t nguyen ti'i mang di~n tich am m~nh va nh$.n m9t di~n ti'i tii nguyen ti'i mang di~n tich am khac nhu nitrogen ho~c oxy t~o thanh cllu noi (lien ket hydrogen) gifia hai nguyen ti'i mang di~n tich am nay. Vi~c t~o thanh lien ket hydrogen gifia hai ph an ti'i thuoc va receptor t~o nen phuc hQp tudng d6i ben vfing nhung v~n c6 kha nang thu$.n nghich va gay nen tac d\lng h6i ph\lc. Lien ket hydrogen cung c6 vai tro quan tr9ng trong tinh ch9n 19Cva d~c hi~u cua tudng tac thuoc voi receptor.
2.1.2.3. Lien ke't ion (ionic bond)
Lien ket ion hinh thanh do suc hut tinh di~n gifia cac ion c6 di~n tich trai dau. Nang lUQng lien ket clla lo~i lien ket nay tudng doi nho (khoang 5 kcallmole) nen phuc hQpdUQchinh thanh khong ben vfing va t~o nen nhfing tac d\lng h6i ph\lc. Cac receptor chua cac nh6m carboxyl, hydroxyl, phosphoryl, amino V.V ... c6 th~ lien ket voi cac thu6c c6 kha nang ion hoa.
2.1.2.4. Lien ket Van der Waals (Van der Waals bond)
Lien ket Van der Waals dUQchinh thanh gifia phan ti'i thuoc va receptor, d~c bi~t neu gifia phan ti'i thu6c va receptor c6 hinh dang kich thuoc ba chieu b6 trQ cho nhau se lien ket ch~t che hdn. Trong thu.c te gifia cac chat chu v$.n (agonist) c6 sl;ikhac nhau doi chut ve ll;iClien ket Van der Waals. D6la cd sd cua m6i lien quan gifia cau truc va ho~t tinh clla cac agonist. Nang lUQnglien ket Van der Waals rat nho (khoang 0,5 kcallmole) nen phuc hQp thuoc - receptor khong ben vfing, d~ pha va va t~o nen tac d\lng h6i ph\lc.
Tac d\lng tudng h6 gifia thuoc voi receptor la m9t qua trinh dQng h9Cc6 th~ chung minh t6m t:'it nhu sau:
M+R ( ) M-R ~ E + R
M: thuoc
E: tac d\lng cua thuoc
R: receptor
M - R: phuc hqp thuoc - receptor
Tac d\lng clla thu6c thl;iCsl;ixay ra d giai do~n hai khi rna M - R gay ra nhfing anh hUdng t~i receptor va vung quanh receptor tii d6 anh hudng den tebao.
2.1.3. Receptor va dcip itng sinh hoc cua thuoc
Anh huong cua thu6c tren h~ thong sinh hoc dan den su tuong tac ly hoa giua thu6c va receptor. Neu chat giin la nhung chat n9i sinh (acetylcholin, cac catecholamin, hormon v.v...) receptor co th~ duoc coi la receptor sinh ly va ket qua cua tuong tac la qua trinh dieu hoa chuc nang sinh ly cua co th~. Vi du vai tro cua receptor sinh ly trong co co duoc giai thich tom tiit nhu sau: receptor nicotinic (N receptor) nam tren ban van d('mgco xuong co vai tro dieu khi~n su di chuyen cua cac ion natri vao trong te bao qua h~ thong "kenh" d mang sau synap thong qua chat trung gian hoa hoc la acetylcholin. Khi kich thich than kinh co, tan cling ngon than kinh co se phong ra acetylcholin. Acetylcholin (Ach) ket hop vdi receptor sau do lam md cac "kenh" va dong ion natri di vao trong te bao. Khi luong acetylcholin duoc tiet ra cang nhieu thi cang co nhieu receptor giin voi acetylcholin va nhu v~y cang co nhieu "kenh" duqc md. Khi so' "kenh" md dli\t den m9t gia tri nhat dinh, luqng ion natri di vao trong te bao nhanh chong dli\t duqc muc du gay mat can b&ng ion cua mang d~n den khi't cljc tli\i ch6. Ket qua cua khi't c\ic tli\i ch6 co tac dl,lng hOli\thoa hang IOli\tcac "kenh" natri, tli\Ora di~n the hOli\td9ng. Duoi anh hUdng cua di~n the hOli\td9ng, Ca++ duqc giai phong ra tu vi tri lien ket d ben trong te bao va gay co cd. Nhu v~y qua trinh co cd trai qua m9t IOli\tgiai dOli\nkhac nhau.
Ach+Receptor -7 Dong Na+ -7 Di~n the hOli\td9ng -7 Tang Ca++t\i do -7COcd Cac giai dOli\nxay ra trong qua trinh tudng tac giua chat giin va receptor co s\i khac nhau giua cac chat giin va receptor khac nhau. M~t khac khi tudng tac voi receptor co nhung thu6c gay dap ung tudng t\i nhu chat n9i sinh nhung cung co thu6c ngan can tac dl,lng cua chat n9i sinh. Do la nhung chat chu v~n va chat d6i khang.
2.1.3.1. Chat chu utJ,n(agonist)
Nhung thu6c co kha nang giin voi receptor (co ai IljCvoi receptor) va gay ra dap ung tudng tlj chat n9i sinh (co hOli\ttinh n9i tli\i)duqc g<;>ila chat chu v~n cua receptor. Vi dl,lcarbamylcholin, nicotin, la chat chu v~n cua N- receptor d ban v~n d9ng cd xudng.
Thu6c co th~ la chat chu v~n toan phlln (chu v~n hoan toan) khi hOli\ttinh n9i tli\it6i da cua no EAI Em= 1 ho~c chu v~n m9t phlln khi EA/Em < 1(EA: tac dl,lngcua thu6c; Em: tac dl,lngt6i da cua thu6c). Chat chu v~n m9t phlln vua co tinh chat chu v~n vua co tinh chat d6i khang.
2.1.3.2. Chat do£ khang (antagonist)
Cac chat d6i khang la nhung chat co kha nang giin voi receptor nhung khong co hOli\ttinh n9i tli\iva lam giam ho~c ngan can tac dl,lng cua chat chu v~n. Vi dl,lpropranolol la thu6c ch~n giao cam 13, d6i khang voi catecholamin d thl,l th~ 13- adrenergic.
Tuy theo tinh chat d6i khang, nguoi ta chia d6i khang thanh mot so'loai khac nhau: d6i khang canh tranh, d6i khang khong canh tranh, d6i khang chuc nang, d6i khang hoa hoc.
• DOlkhang cqnh. tranh (competive antagonism)
D6i khang canh tranh la loai d6i khang khi chat d6i khang g~n tren cling vi tri d receptor cua chat chu van nhung khong c6 hoat tinh n(ii tai (khong gay ra dap ling). Vi du cac chat phong toa a hoac 13 adrenoceptor la cac chat d6i khang canh tranh vdi cac chat kich thich a hoac 13adrenoceptor; cac chat khang histamin HI hoac H2la nhfmg chat d6i khang canh tranh vdi cac chat kich thich receptor HI hoac H2v.v..
Trong d6i khang canh tranh c6 loai canh tranh can bang va canh tranh khong can bang.
- Canh tranh din bdng
Canh tranh can bang hay con goi la canh tranh thuan nghich la truong hop lien ket gifra chat d6i khang voi receptor khong bgn vung, d~bi pha vd. Trong trudng h~p nay khi tang n6ng d(i chat d6i khang, mlic d(i d6i khang se tang len. Ngu~c l~i khi tang n6ng d(i chat chu v~n tinh chat d6i khang giam di va c6 th~bi lo~i tru. Vi d\ls\i d6i khang giua naloxon v6i morphin v.v..
- Cgnh tranh khong can bdng
Trong trudng h~p chat c~nh tranh t~o lien ket bgn vung v6i receptor (thudng la lien ket d6ng hoa tri) du~c gQila c~nh tranh khong can bAng ho~c c~nh tranh khong thu~n nghich. Vi d\l phenoxybenzamin lien ket d6ng hoa tri v6i a-adrenoceptor, phong toa keo dai (14 - 48 gid), c~nh tranh v6i noradrenalin gay h~ huyet ap. M6i quan h~ giua n6ng d(iva dap ling trong c~nh tranh khong can bAng va c~nh tranh can b:lng c6s\i khac nhau vg chat. Trong c~nh tranh khong can b:lng khi tang n6ng d(i chat d6i khang, tac d\lng t6i da cua chat chu v~n se giam di va khong th~ d~t du~c gia tri t6i da nhu khi khong c6 chat d6i khang; m~t khac neu tang n&ng d(i chat d6i khang den mlic d9 nao d6 c6 th~ chat chu v~n khong gay du~c dap ling. Trong khi d6 trong c~nh tranh can bAng neu tang n6ng d(i den mlic d9 clln thiet chat chu v~n v~n c6 th~ d~t du~c gia trj tac d\lng t6i da nhu khi khong c6 chat d6i khang.
• DOlkhang khong cgnh tranh (noncompetitive antagonism)
D6i khang khong c~nh tranh la trudng h~p chat d6i khang lam giam tac d\lng cua chat chu v~n khi n6 tUdng tac ngoai vi tri g~n cua chat chu v~n v6i receptor. Ket qua chat chu v~nbi giam tac d1,lngc6 th~ la do chat d6i khang lam thay d6i hinh d~ng cua receptor ho~c anh hUdngden m(it trong nhung khau sau tUdng tac cua chlft chu v~n vdi receptor. d n&ngd9 cao chlft doi khang khong c~nh tranh c6 th~ lam mat tac d\lng cua chat chu v~n ngay cakhi chlft chu v~n dii "chiem giu" receptor. Ngu~c l~i d n6ng d(i cao chat chu v~n khong lo~i tru du~c tac d\lng cua chat d6i khang khong c~nh tranh. Vi d\l papaverin lam giam co th~t cd trdn la chat d6i khang khong c~nh tranh v6i acetylcholin.
• Do'i khang clute nang (funtional antagonism)
D6i khang chuc nang la truong hop hai chat chu van khac nhau tuong tac tren hai loai receptor khac nhau va gay nen tac dung d6i lap nhau. Vi du su d6i khang giua acetylcholin va adrenalin tren mot sO' chuc nang cua co th~: acetylcholin gay cham nhip tim, co d6ng ti't, adrenalin gay tang nhip tim, gian d6ng ti'tV.v...
• Do" khang hoti hoc (chemical antagonism)
D6i khang hoa hoc la truong hop tuong tac hoa hoc true tiep xay ra giira chat d6i khang va chat chu van d~n de'n lam mat tac dung cua chat chu van. Trong lam sang nguoi ta van dung d6i khang hoa hoc d~ giai dQc trong mot sO' truong hop qua lieu hoac ngQ dQc thuoc, Vi du dung protamin sulfat khi qua lieu heparin, dung cac chat gay chelat trong nhiern dQc kim loai nang (dung dimercaprol trong dieu tri ngQ dQcasen, thuy ngan v.v ... )
2.2. Tac d\lng cua thuoc tren enzym
Nhieu thu6c co tac d\lng la do uc che' ho~c gay ho?t hoa enzym (xem ph~n chuy~n hoa thu6c trong chudng 1). Truoc tien thu6c lien ke't voi enzym t?O nen phuc h<;Jptudng tt;i nhu lien ke't thu6c voi receptor, sau do tuy theo tinh chat cua minh thu6c co th~ uc che' ho~c tang ho?t tinh cua enzym b&ng cach tang sinh t6ng h<;Jpenzym.
2.2.1. Uc che' enzym
Cac thuoc nhom nay co tac dl;lllgla do uc che' enzym. Vi d\l cac thuoc CUdngpho giao cam gian tie'p do uc che' cholinesterase; cac thuoc ch6ng tr~m cam IMAO (uc che' monoamine oxidase); cac thuoc ch6ng viem khong steroid uc che' cyclooxygenase; cac thuoc h? huye't ap nhom uc che'enzym chuy~n angiotensin v.v...
TUdng tt;i nhu cac chat d6i khang, cac thu5c uc che' enzym co th~ uc che' c?nh tranh ho~c uc che' khong c?nh tranh.
2.2.2. Hogt hoa enzym (gay cam ung enzym)
MQt s6thu6c ho?t hoa enzym d~ gay ra tac d\lng nhu salbutamol ho?t hoa adenylcyclase, lam gian cd trdn trdn khi phe' quan, dU<;Jcdung d~ dieu tri hen. 2.3. Tac d\lng cua thuoc tren cac kenh v~n chuy~n ion
Mang te' bao co cac kenh (chanel) v~n chuy~n ion dU<;jcCall t?o tu nhung ph an ti't protein. Cac kenh nay co th~ dong, md khi thay d6i hinh dang. Do cau truc va st;i phan b6 di~n tich khac nhau nen cac kenh co tinh tham chQn lQcd6i voi cac ion khac nhau, cac kenh nay v~n chuy~n Na+, K+, Cl-, Ca++V.v... St;i dong, md cua cac kenh co th~ ph\l thuQc vao di~n the' mang ho~c st;i v~n hanh cua receptor.
MQt s6 thuoc do anh huong den su van chuyen ion cua cac kenh nen dii
d~n den nhung tac dung nhat dinh. Cac chat chen dong calci (nifedipin,
verapamil v.v... ) ngan can Ca'" chuyen VaGte bao co tim va te bao co tron thanh mach nen c6 tac dung chong con dau that nguc, ha huyet ap. Quinidin, procainamid uc che kenh van chuyen Na", co tac dung chong loan nhip,
2.4. 'I'ac dung cua thuoc tren h~ thong v~nchuyen
Ben canh kha nang thay d6i chuc nang cua cac kenh van chuyen ion, thuoc con c6 th~ anh huong den h~ thong van chuyen. MQt s6 thu6c anh huong tren h~ thong van chuyen tich cue. H~ thong nay khi hoat dQng doi hoi phai c6 nang IUQngcung cap.
Cac thu6c anh huong tren h~ thdng van chuy~n tudng d6i da dlilng,thuQc nh6m digu tri khac nhau. Vi d\l omeprazol, lansoprazol, lic che H+/ K+ATPase (bdm proton) c6 trong te bao tiet d thanh dlilday nen c6 tac d\lng ch6ng loet dlil day. Cac glycosid tim c6 tac d\lng digu tri suy tim la do lic che Na+/ K+ATPase d~n den ngan can dong Na+ chuy~n til trong te bao ra ngoai va dong K+til ngoai VaGtrong te bao. Furosemid (nh6m thu6c IQi ti~u quai) c6 tac d\lng IQi ti~u mlilnh la do lic che d6ng v~n chuy~n Na+/ K+/2CI- d nhanh len quai Henle d~n den tang thai tril Na+,cr va K+.
2.5. Cd ehe khae
Ngoai nhung cd che dii neu, thu6c con tac d\lng theo mQt s6 cd che khac. Cac khang sinh anh hUdng tren nhung giai dOlilnquan tr<;mgcua qua trinh nhan len va phat tri~n clla vi khufln. Vi d\l cac khang sinh nh6m ~- lactam (khang sinh di~t khufln) ngan can qua trinh tang hQp vach (wall) te bao vi khwln. Cac khang sinh nh6m macrolid (khang sinh kim khufln) g:1n ph~n 50S clla ribosom ngan can t6ng hQpprotein clla vi khufln v.v...
MQt s6 thu6c c6 tac d\lng d,!a tren cd sd tinh chat ly hoa clla chung. Vi d\l tinh chat hap ph\l cua than hOliltdUQcdung trong giai dQc,viem loet dlilday, hanh ta trang. Cac thu6c antacid (natri bicarbonat, magnesi hydroxyd v.v...) c6 tinh kigm nh~ dUQcdung trong viem loet dudng tieu hoa. Tac d\lng nhu~n, tfly clla MgS04 la do s,! "hut" nuoc VaGcac lumen rUQtkhi MgS04 kh6ng dUQChap thu qua dudng u6ng.