Nguyên nhân của sự thiếu hụt magie xảy ra trong bệnh ĐTĐ hiện còn chưa rõ ràng nhưng có thể bao gồm sự đào thải nhiều hơn qua đường tiết niệu, sự hấp thụ giảm sút do chế độ ăn uống ít magie.
Nồng độ magie nội môi được điều hòa rất chặt chẽ giữa quá trình hấp thu magie tại ruột non và bài xuất magie qua thận. Hơn nữa, yếu tố di truyền và hormon sinh dục cũng làm thay đổi nồng độ magie. Liệu giảm magie máu có gây ảnh hưởng xấu hơn đến BN ĐTĐ hay không? Điều này chưa được sáng tỏ. Tuy nhiên, giảm magie máu đều ảnh hưởng đến bài tiết và hoạt động của insulin. Vì insulin làm tăng quá trình tái hấp thu magie tại thận, sự thiếu hụt insulin hay kháng insulin đều làm tăng bài xuất magie ra nước tiểu. Hơn nữa, tăng nồng độ glucose máu và xuất hiện glucose ra nước tiểu cũng gây giảm quá trình tái hấp thu magie tại thận.
Việc mất magie thận có thể chủ yếu do bệnh thận hoặc do thứ phát, thể hiện đáp ứng thận bình thường với nhiều yếu tố hệ thống và tại chỗ, các yếu
tố này làm tăng bài xuất magie. Khi sử dụng một số thuốc, đặc biệt là thuốc lợi tiểu thiazide, cisplatin, gentamycin và cyclosporin làm mất magie vào trong nước tiểu bằng cách ngăn cản tái hấp thu magie trong thận [40].
Một nguyên nhân khác gây giảm magie ở BN ĐTĐ là do giảm hấp thu tại ruột do chế độ ăn giàu lipid và giảm chất xơ… Insulin có thể ảnh hưởng đến sự vận chuyển magie từ huyết tương vào hồng cầu và tế bào cơ trơn cả trong thực nghiệm và trong cơ thể sống. Điều này có thể giải thích được lý do ở BN ĐTĐ có nồng độ magie không bình thường là rất thường gặp [65].
Hình 1.1. Giảm magie máu ở BN ĐTĐ 1.2.5. Thiếu hụt magie và stress oxy hóa
ĐTĐ là một trạng thái tăng hoạt động của các gốc tự do và có liên quan với tỷ lệ cao hơn của bệnh xơ vữa động mạch và tử vong do bệnh tim mạch. Peroxy hóa lipid màng là hậu quả của hoạt động gốc tự do, đóng vai trò quan trọng trong quá trình lão hóa, xơ vữa động mạch và các biến chứng muộn của bệnh ĐTĐ.
Các sản phẩm phụ của quá trình peroxid hóa lipid tăng lên ở BN ĐTĐ.
Giảm magie máu
Giảm bài tiết insulin và kháng insulin
Tăng glucose máu và có glucose niệu Giảm hấp thu tại thận
Tăng bài xuất magie ra nước tiểu
Cơ chế góp phần vào sự hình thành của các gốc tự do trong ĐTĐ có thể do quá trình tự glycosyl hóa và quá trình tự oxy hóa kết hợp với glycosyl hóa, tạo ra các sản phẩm trung gian, những chất trung gian gây viêm và tình trạng oxy hóa.
Trong những năm gần đây đã có một quan tâm ngày càng tăng về magie Trong những năm gần đây đã có một quan tâm ngày càng tăng về magie và tương quan của nó với sự phát triển của nhiều bệnh liên quan đến tuổi già như tăng huyết áp, ĐTĐ, bệnh tim mạch, xơ vữa động mạch, tổn thương cơ tim và rối loạn nhịp tim thông qua oxy hóa các gốc tự do hình thành trong tế bào. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ thấp của magie máu góp phần vào quá trình lão hóa và dễ bị tổn thương bởi các yếu tố liên quan đến bệnh tuổi già. Weglickivà cộng sự cho rằng trong tình trạng thiếu hụt magie, làm tổn hại các chất bảo vệ chống oxy hóa tự nhiên có trong mô động vật có vú chống lại stress oxy hóa. Nghiên cứu gần đây của nhóm tác giả trên đã chứng minh rằng thiếu hụt magie có liên quan với tăng stress oxy hóa thông qua giảm chất chống oxy hóa trong huyết tương và tăng quá trình peroxid hóa lipid. Quá trình hình thành các gốc tự do trong tế bào đã gây tổn thương tế bào và hình thành nên nhiều bệnh liên quan đến tuổi già đã đề cập ở trên [60], [65].
Glutathion (GSH), là một tripeptid có trong huyết tương và trong tế bào ở mức độ thấp. Glutathion là chất chống oxy hóa không có bản chất enzym thông qua quá trình ức chế sự hình thành các gốc tự do. Glutathion là yếu tố cùng phối hợp với nhiều enzym chống oxy hóa như glutathion peroxidase, đây là enzym xúc tác phản ứng khử độc của peroxyd nội bào. Bằng chứng gần đây cho thấy glutathion cũng có thể rất quan trọng trong cân bằng huyết áp và cân bằng glucose nội môi. Magie là một cofactor bắt buộc trong phản ứng enzym tổng hợp glutathion và trong tất cả các phản ứng enzym liên quan đến ATPase. Sự thiếu hụt magie gây ức chế sinh quá trình tổng hợp
glutathion. Hsu và cộng sự đã nghiên cứu nồng độ glutathion trong hồng cầu và nồng độ magie trong huyết tương, kết quả cho thấy nồng độ magie giảm trong huyết tương và giảm hàm lượng glutathion trong hồng cầu (trích dẫn theo [65]). Các nghiên cứu của Barba-Gallo và cộng sự đã chứng minh rằng glutathion hoạt động trong cơ thể và trong ống nghiệm tăng lên khi được tăng cường hàm lượng magie nội bào (trích dẫn theo [65]).
1.2.6. Thiếu hụt magie và bệnh tim mạch
Có mối liên quan giữa thiếu hụt magie máu với bệnh sinh của tăng huyết áp và xơ vữa động mạch. Mặc dù nồng độ magie trong tế bào chỉ giảm nhẹ ở hầu hết các mô, nhưng tác dụng phụ lên các thành phần tế bào khác được nhận biết rõ. Những tác dụng phụ bao gồm mất kali và tích tụ canxi và natri. Nhiều dữ liệu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy rằng thiếu hụt magie có thể gây ra rối loạn sinh lý bệnh trong hệ thống tim mạch như co thắt mạch, gia tăng hoạt động co mạch, tăng cao nồng độ canxi trong tế bào tim và cơ trơn, hình thành các gốc oxy hoạt động, các chất tiền viêm và các yếu tố tăng trưởng và thay đổi tính thấm màng. Toàn bộ hiện tượng này có thể góp phần vào sự điều chỉnh của mức độ huyết áp trong thời gian thiếu hụt magie [62].
Đánh giá nồng độ magie ở BN ĐTĐ týp 2, tác giả Corica và cộng sự khẳng định nồng độ magie giảm ở bệnh nhân ĐTĐ so với nhóm chứng là người khỏe mạnh. Nồng độ magie ở nhóm BN ĐTĐ có tăng huyết áp thấp hơn so với nhóm BN ĐTĐ có huyết áp bình thường (trích dẫn theo [43])
Hình 1.2. Giảm magie máu tham gia gây các biến chứng bệnh tim mạch
Nồng độ thấp của magie máu liên quan đến tăng huyết áp, xơ vữa động mạch do tăng lipid máu, giảm chức năng đông máu, tăng hiện tượng viêm, tăng stress oxy hóa, dày thành động mạch cảnh và bệnh vành tim. Vì vậy, giảm magie máu làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở BN ĐTĐ. Hơn nữa, giảm magie máu còn làm trầm trọng hơn các biến chứng ở BN ĐTĐ như làm suy giảm chức năng thận nhanh hơn, làm tăng nguy cơ tử vong do tất các nguyên nhân ở BN ĐTĐ [40].
Về mặt sinh lý bệnh, giảm magie máu có thể trực tiếp gây co mạch và tăng huyết áp điều này có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim và tử vong đột ngột, làm tăng độ tập trung tiểu cầu gây huyết khối tại chỗ và có thể tạo ra các tổn thương bệnh lý xơ vữa động mạch. Tất cả tình trạng trên xảy ra trên lâm sàng có tăng lên trong bệnh ĐTĐ. Điều này có thể gợi ý rằng hậu quả bệnh tim mạch trên BN ĐTĐ có thể có ít nhất một phần là do thiếu hụt magie [65].
1.3. Tình hình nghiên cứu về magie máu ở bệnh nhân đái tháo đƣờng trên thế giới và Việt Nam
Nghiên cứu đầu tiên về nồng độ magie ở BN ĐTĐ được thực hiện bởi nhóm tác giả Stutzman và Amatuzio vào năm 1952. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Nồng độ magie huyết thanh thấp hơn ở BN ĐTĐ so với nhóm chứng. Những nghiên cứu thực nghiệm trên động vật cũng chứng minh rằng thiếu hụt magie có thể gây tăng nồng độ glucose máu (trích dẫn theo [41]).
Hamid và cộng sự đã nghiên cứu trên 122 BN ĐTĐ độ tuổi trung bình là 63 ± 10, có thời gian mắc bệnh trung bình là 7,4 năm, kết quả nghiên cứu cho thấy: Nồng độ magie trung bình là 0,82 ± 0,16 mmol/L, nồng độ magie có tương quan nghịch có ý nghĩa với nồng độ cholesterolTP và LDL-C cũng như với tuổi, có sự tương quan thuận có ý nghĩa với nồng độ creatinin [47].
Khi nghiên cứu về nồng độ magie, tỷ lệ HbA1C và một số chỉ số lipid huyết tương ở 50 BN ĐTĐ và 50 người khỏe mạnh bình thường tại Ấn Độ, tác giả Supriya đưa ra kết luận: Ở nhóm BN ĐTĐ nồng độ magie, HDL-C huyết tương thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng, nồng độ cholesterolTP, triglycerid, LDL-C cũng như tỷ lệ HbA1C cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng. Có sự tương quan nghịch mức độ vừa giữa nồng độ magie với tỷ lệ HbA1C. Có mối tương quan nghịch không có ý nghĩa giữa nồng độ magie với nồng độ cholesterolTP, triglycerid, LDL-C [61]. Khi nghiên cứu về nồng độ magie và một số chỉ số lipid máu trên 219 bệnh nhân ĐTĐ và 100 người khỏe mạnh ở Pakistan, tác giả Elahi cho thấy nồng độ magie máu ở người khỏe mạnh bình thường là 1,15±0,33 mmol/L cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân ĐTĐ là 0,66±0,09 mmol/L. Ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ nồng độ magie máu có tương quan thuận với nồng độ HDL-C và tương quan nghịch với nồng độ cholesterolTP và nồng độ LDL-C [45].
Tác giả Kirsten nghiên cứu tiến cứu trên 940 BN ĐTĐ ở độ tuổi trung bình là 63,4±11,6( Tuổi), thời gian theo dõi trung bình là 12,3 ± 5,3 (năm) về mối liên quan giữa giảm nồng độ magie máu với việc sử dụng thuốc kiểm
soát glucose bằng đường uống. BN được chia làm 3 nhóm: Nhóm sử dụng metformin, nhóm sử dụng sulfonyurea đơn thuần và nhóm sử dụng phối hợp cả 2 thuốc trên. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Tỷ lệ giảm nồng độ magie máu ở nhóm sử dụng phối hợp 2 thuốc cao hơn có ý nghĩa so với nhóm sử dụng đơn thuần một thuốc. Việc sử dụng thuốc kiểm soát glucose bằng đường uống trong thời gian dài, đặc biệt ở những BN được sử dụng phối hợp giữa metformin và sulfonyurea gây giảm magie máu có thể do làm giảm hấp thu magie tại ruột hoặc tăng tích lũy magie trong tế bào [52]. Tác giả đã đưa ra khuyến nghị rằng nên định lượng magie máu vì đây là xét nghiệm dễ thực hiện với chi phí rẻ. Ở BN ĐTĐ nên bổ xung magie bằng đường uống vì đây là liệu pháp với chi phí không cao lại rất an toàn [52].
Khi đề cập đến việc quản lý giảm magie máu ở BN ĐTĐ týp 2, trong một nghiên cứu tổng quan về giảm magie máu và các biến chứng của giảm magie máu ở BN ĐTĐ, tác giả Chhabra đưa ra khuyến nghị: Nên ăn chế độ ăn giàu magie và giảm thiểu việc kém hấp thu magie tại ruột; Kiểm soát tốt nồng độ glucose máu để hạn chế mất magie qua thận do lợi tiểu thẩm thấu và nhiễm toan chuyển hóa, kiểm soát quá trình siêu lọc tại cầu thận bằng cách hạn chế sử dụng thuốc hạ áp ức chế men chuyển hay thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Nếu nồng độ magie vẫn không được kiểm soát thì việc bổ sung magie bằng đường uống là cần thiết. Thời gian bổ sung magie tối thiểu là 3 tháng [41].
1.3.2. Tại Việt Nam:
Đã có rất nhiều nghiên cứu trên BN ĐTĐ về các lĩnh vực lâm sàng cũng như cận lâm sàng. Tuy nhiên, nghiên cứu về nồng độ magie máu cũng như việc xác định các mối liên quan giữa nồng độ magie huyết tương với các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ở BN ĐTĐ týp 2 thì chưa có nhiều nghiên cứu đề cập đến theo nghiên cứu của tác giả Bùi Ngọc Nam Anh ( 2001) nghiên cứu trên 37 BN ĐTĐ týp 2 cho thấy giảm nồng độ magie huyết tương ở bệnh nhân
Chƣơng 2
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu * Nhóm chứng:
Gồm 112 người khỏe mạnh, không mắc bệnh ĐTĐ, có độ tuổi và giới tương đương với nhóm bệnh nhân ĐTĐ, tự nguyện tham gia vào nhóm nghiên cứu.
* Nhóm bệnh:
Gồm 120 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã được lập sổ quản lý và điều trị ngoại trú và 40 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện lần đầu.
Bênh nhân được lựa chọn theo khuyến cáo của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2010, để chẩn đoán ĐTĐ chúng ta dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau:
1. HbA1C ≥ 6,5%
2. Glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/L (xét nghiệm ít nhất 2 lần). 3. Glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau khi uống 75 g gluocse ≥ 11,1 mmol/L.
4. Glucose huyết tương bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L, kết hợp với các triệu chứng lâm sàng.
+ Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 theo một số tiêu chuẩn của WHO được vận dụng phù hợp với điều kiện Việt Nam:
- Tuổi > 40
- Triệu chứng lâm sàng không rầm rộ - Thường có cơ địa béo phì
- Không có biến chứng nhiễm toan ceton
glucose máu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
* Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng đối với nhóm chứng: - Có rối loạn chuyển hóa lipid
- Mắc các bệnh cấp tính, mạn tính
* Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu:
- Bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và ĐTĐ thứ phát sau bệnh nội tiết hoặc do thuốc. - Bệnh nhân có bệnh Basedow, suy giáp, bệnh lý tuyến yên.
- Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có các bệnh lý ác tính, suy gan, suy thận, phụ nữ có thai và cho con bú hoặc bệnh nhân đang có các viêm nhiễm, bệnh lý cấp tính khác.
- ĐTĐ týp 2 có chỉ định điều trị bằng insulin hoặc BN ĐTĐ có protein niệu.
- BN đang sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến nồng độ magie như: Thuốc lợi tiểu thiazide, cisplatin, gentamycin và cyclosporin.
- Bệnh nhân đang tham gia vào nghiên cứu khác hoặc không hợp tác làm các xét nghiệm theo yêu cầu.
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu
Khoa Khám bệnh, Bệnh viện trường Đại học Y khoa Thái Nguyên. Khoa Xét nghiệm, Bệnh viện trường Đại học Y khoa Thái Nguyên.
2.2.2. Thời gian nghiên cứu
Từ tháng 6/2014 đến 2/2015.
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả, thiết kế nghiên cứu cắt ngang.
điểm trước uống thuốc kiểm soát glucose máu bằng đường uống.
2.3.2. Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức của WHO kiểm định sự khác biệt về nồng độ magie huyết tương giữa nhóm BN ĐTĐ và người bình thường: N= 2 (Z1-α/2 + Z1-β)2 (µ0 - µa)2 Trong đó: Mức ý nghĩa thống kê = 5% Lực của test 1-=80% z 1-/2= 1,96 z 1-= 0,842
Chỉ số magie ở người bình thường 0= 1,15 mmol/L (dựa trên nghiên cứu của Elahi trên 100 người khỏe mạnh) [45].
Độ lệnh chuẩn của trị số magie ở người bình thường σ =0,32 (dựa trên nghiên cứu của Elahi trên 100 người khỏe mạnh) [45].
- Dự kiến nồng độ magie ở nhóm bệnh nhân a= 0.82 mmol/L (dựa trên nghiên cứu của Hamid ở 122 BN ĐTĐ týp 2, năm 2008 [47].
Như vậy số đối tượng nghiên cứu theo công thức trên là 80 BN.
Thực tế chúng tôi sẽ tiến hành nghiên cứu trên 120 BN ĐTĐ týp 2 và 40 BN ĐTĐ mới phát hiện lần đầu. Theo kết quả nghiên cứu của tác giả Kirsten trên 940 BN ĐTĐ được sử dụng thuốc kiểm soát glucose bằng đường uống cho thấy: Thuốc kiểm soát glucose bằng đường uống có thể gây giảm nồng độ magie huyết tương đặc biệt ở những BN được sử dụng phối hợp giữa metformin và gliclazid [52]. Trên cơ sở trên, chúng tôi tiến hành xác định nồng độ magie và một số chỉ số hóa sinh ở BN ĐTĐ mới phát hiện chưa được
điều trị xem có sự khác biệt về nồng độ magie huyết tương với nhóm BN ĐTĐ đã được sử dụng thuốc kiểm soát glucose bằng đường uống hay không?
2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu
Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu * Thông tin chung:
- Tuổi, giới, nghề nghiệp, dân tộc, địa chỉ, thời gian mắc bệnh.