Hb sinh lý Cấu trúc Thời kỳ xuất hiện
globin
Hb Gower 1 ξ2ε2 Phôi thai 2-3 tuần, tồn tại 2 tháng đầu của thai
Hb Gower 2 α2ε2 Xuất hiện và tồn tại cùng Hb Gower 1
Hb Portland ξ2γ2 Phôi 2-3 tuần
HbF α2γ2 Thai nhi 5 tuần, Hb chủ yếu ở thai nhi
HbA1 α2β2 Thai nhi 6 tuần, Hb chủ yếu ở người bình thường
Như vậy, sau khi sinh, ở người bình thường chỉ còn lại 3 loại hemoglobin,
đó là HbA1, HbA2, HbF. Hemoglobin chủ yếu, nhiều nhất thấy trong hồng cầu
bình thường là HbA1. Như mô tả ở trên, mỗi globin của hemoglobin có hai loại mạch polypeptid, mạch α và mạch β, phối hợp với nhau thành phân tử có 4 mạch cấu trúc α2β2. Mạch polypeptid α có 141 acid amin, mạch polypeptid
β có 146 acid amin. Bên cạnh HbA1 hồng cầu bình thường còn chứa hai loại
hemoglobin có tỉ lệ ít, đó là HbA2 và HbF, cấu trúc globin tương ứng là α2δ2 và α2γ1. Polypeptid δ và γ có cấu trúc gần giống polypeptid β, chỉ khác vài acid amin [20] [21].
1.2.2. Các gen mã hóa tổng hợp globin của hemoglobin
Các gen mã hóa cho sự tổng hợp các thành phần globin của hemoglobin người được sắp xếp thành 2 cụm (cluster). Các gen loại α (α-likegenis) thấy ở trên nhiễm sắc thể 16, còn gen-loại β ở trên nhiễm sắc thể 11 [22] [23]. Các gen globin ở người và các loại globin của hemoglobin ở các thời kì được minh họa trong hình sau.
ChromosomeNhiễmsắcthể11 11 G Nhiễm sắc thể 16 Chromosome 16 0 10 20 30 40 50 60 70 Kb Gower 1
Ph«i thai: Gower 2
Portland
Thai nhi: Hemoglobin F
Hemoglobin A
Ngêi lín:
Hemoglobin A
Hình 1.3. Sự sắp xếp gen globin trên nhiễm sắc thể và các thành phần hemoglobin ở các thời kỳ phát triển[1].
Cụm gen globin α gồm 3 gen chức năng. Một trong ba gen đó là gen ξ2 mã hóa cho mạch ξ, là thành phần của hemoglobin phôi thai Gower 1. Hai gen
còn lại là gen đôi α1 và α2 mã hóa cho mạch globin α. Phân tích chuỗi DNA
còn phát hiện thấy cấu trúc giống gen globin, đó là giả gen (pseudo) ξ (ξ1), giả gen α1 và giả gen α2 không hoạt động. Các giả gen này được cho là tồn dư của gen chức năng trước đây và không cần thiết nữa trong quá trình phát triển [24] [25] [26].
Cụm gen loại globin β gồm 5 gen chức năng. Gen ε mã hóa cho globin ε có trong hemoglobin phôi thai là Hb Gower 1 và Hb Gower 2. Gen γ mã hóa cho globin γ trong HbF, gen này được nhân đôi, đó là Gγ và Aγ. Hai gen còn lại trong cụm là gen δ cho globin δ và gen β cho globin β. Ngoài ra, phân tích chuỗi DNA còn thấy có quá trình ức chế mRNA, δmRNA không ổn định bằng βmRNA. Do đó số lượng mạch globin δ ít hơn, chỉ chiếm 3% các mạch globin của hemoglobin ở hồng cầu trưởng thành. Chỉ có gen globin β là bền vững trong cụm gen ở nhiễm sắc thể 11 [27] [28].
Dựa vào đặc điểm chức năng của các cụm gen mã hóa cho sự tổng hợp các thành phần globin của hemoglobin giải thích sự thay đổi thành phần hemoglobin ở các thời kỳ. Hình sau đây (hình 1.4) trình bày diễn biến tổng hợp các mạch globin trong quá trình phát triển, đồng thời cho thấy các vị trí chính sinh hồng cầu ở các thời kỳ phát triển. Hemoglobin phôi thai được hình thành chủ yếu ở các hồng cầu lớn, biệt hóa ở túi noãn hoàng. Hemoglobin bào thai được sản sinh chủ yếu ở giai đoạn sinh hồng cầu tại gan, và chuyển dịch từ HbF nhiều sang HbA nhiều ở giai đoạn sinh hồng cầu tại gan sang sinh hồng cầu tại tủy xương.
Lo¹i tÕ bµo Megaloblast Macrocyt Normocyt VÞ trÝ
t¹o hång cÇu
Gan Tñy x¬ng
Tói no·n hoµng L¸ch
% m¹ch globin100 tæng hîp 80 60 40 20 6 12 18 24 30 36 1 6 12 18 24 30 36 42 48 Tríc sinh (tuÇn) Sinh Sau sinh (tuÇn)
Hình 1.4. Diễn biến sinh tổng hợp thành phần globin của hemoglobin và vị trí sinh hồng cầu trong quá trình phát triển
(Theo Weatherall DG và Clegg JB 1981)[14]
Kết quả diễn biến chức năng của các gen mã hóa tổng hợp globin của hemoglobin là sự thay đổi đáng kể thành phần hemoglobin sau khi sinh. Ở thời kì thai nhi, hemoglobin chủ yếu là HbF. Khi sinh, HbF có tỷ lệ rất cao, chiếm
60-80% lượng hemoglobin, HbA1 chỉ có 20-40% lượng hemoglobin, HbA2 rất
ít 0,03-0,06% lượng hemoglobin. Sau thời kì sơ sinh, lượng HbF giảm nhanh, từ lúc 1 tuổi đến tuổi trưởng thành, HbF chỉ còn dưới 2% lượng hemoglobin.
Ngược lại, HbA1 là hemoglobin chủ yếu của người trưởng thành, tăng nhanh
sau khi sinh, từ 1 tuổi đến tuổi trưởng thành chiếm 97-98% lượng hemoglobin. Còn HbA2 tăng dần sau khi sinh, nhưng số lượng ít, chỉ từ 1-3% lượng hemoglobin.