C và D vòng quinolin và vòng naphtalen phải vuông góc với nhau để tránh sự chồng lên nhau của nhiều nhóm nguyên tử nên sự liên hợp giữa chúng không còn,
Y H2 H4 H8 H7a H5a H12 H16 H13 H15 H14 Khác R1 8,
3.4.2. Phản ứng của MeQBr với ankylamin
Khi cho QBr tác dụng với ankylamin ở nhiệt độ phòng cũng như khi đun hồi lưu chúng tôi đã chưa thực hiện được phản ứng thế nguyên tử Br ở vị trí 5. Chuyển
QBr thành MeQBr chúng tôi hy vọng rằng sự có mặt N+ trong nhân quinolin sẽ làm dễ dàng cho phản ứng thế nucleophin đối với Br để tạo ra dẫn xuất 5- ankylamino (5-RNH-Q). Thế nhưng thật ngạc nhiên là nguyên tử Br đã không bị thế mà nhóm OCH2COOH bị thế bởi nhóm RNH tạo thành các dẫn xuất 7-ankylamino
S1-S8 (sơ đồ 3.3).
Sơ đồ 3.3. Phản ứng thế nhóm OCH2COOH ở MeQBr
Ở phản ứng phía trái sơ đồ 3.3, nhóm O đính với nhân thơm đã bị thế bởi amin tạo ra nhóm NH . Đó là một phản ứng thế nucleophin chưa từng thấy đối với dị vòng quinolin nói riêng cũng như đối với hợp chất thơm nói chung.
Trong phần tổng quan tài liệu đã đề cập đến, việc thế nucleophin vào vị trí số 7 của vòng quinolin là khó khăn. Tuy cũng có một số nghiên cứu đã thực hiện được một số phản ứng thế nucleophin với dẫn xuất halogen ở vị trí số 7 của vòng quinolin,
nhưng chưa thấy có phản ứng thế được nhóm -O (ete) đính với vòng quinolin nói riêng và nhân thơm nói chung. Thực tế là các ankyl aryl ete R-O-Ar rất trơ đối với các tác nhân nucleophin như Cl-, OH-, amin, ... Vì ở -O-Ar, do hiệu ứng liên hợp p- nhóm R-O liên kết bền vững với nhân thơm nên rất khó bị thế (khó đi ra).
Khi phân cắt liên kết R-O-Ar bằng HI thì nhóm OR không bị thế (không ra đi) mà nhóm OAr ra đi dưới dạng HO-Ar. Ta có sơ đồ minh hoạ như sau:
Phản ứng (3) thực chất là phản ứng SN2 ở nguyên tử cacbon no ( ) chứ không phải là phản ứng thế nucleophin ở hợp chất thơm (SNAr). Như vậy rõ ràng phản ứng thế -OCH2COOH bằng ankylamin như trình bày ở trên là một phản ứng bất thường chưa có tiền lệ.
Vì vậy việc xác định cấu tạo sản phẩm của phản ứng này đã được chúng tôi tiến hành một cách kỹ lưỡng và được tóm tắt dưới đây.
Những điểm khác biệt nổi bật ở phổ 1H NMR của S1a (đặt trên trục thẳng đứng của phổ HMBC ở hình 3.42) so với phổ 1
H NMR của MeQBr (hình 40) là: Không có tín hiệu của nhóm OCH2 (H7a, vân đơn cường độ 2H ở 5,21 ppm); Xuất hiện thêm: vân đơn cường độ 3H ở 7,56 ppm (NH3+), vân bốn cường độ 1H ở 7,45 ppm (NH bị nhóm Me tách), vân đôi cường độ 3H ở 2,99 ppm (7-MeN kí hiệu là H11), vân đơn cường độ 3H ở 2,39 ppm (MeNH3+).
Phổ 13C NMR của S1a (đặt trên trục nằm ngang của phổ HMBC ở hình 3.42) so với phổ 13C NMR của MeQBr (hình 3.41) có những điểm khác biệt là: Thay vì tín hiệu cacbon của nhóm OCH2 (C7a, ở 66,45 ppm) xuất hiện tín hiệu cacbon của nhóm MeNH (C11, ở 29,11 ppm) đồng thời xuất hiện thêm tín hiệu cacbon của nhóm MeNH3+ ở 24,50 ppm. Phân tích kỹ tất cả các tín hiệu proton và cacbon ở phổ của
MeQBr và S1a chúng tôi đi đến kết luận là S1a là sản phẩm thế nhóm OCH2COOH ở vị trí 7 bằng nhóm MeNH đồng thời tạo muối với MeNH2 (sơ đồ 3.3).
Hình 3.42. Phổ HMBC của S1a
Trên phổ HMBC của S1a (hình 3.42), các vân giao của H2, H4, H8 cho phép nhận ra tín hiệu của tất cả cacbon trong vòng quinolin (C2-C10), chẳng hạn, hai vân giao d, e của H8 chỉ ra tín hiệu ở 157,52 ppm là của C6, tín hiệu ở 125,67 ppm là của C10. Vân giao f của H2 chỉ ra tín hiệu ở 43,69 ppm là của nhóm metyl ở vị trí 1. Hai vân giao b, c của C9, C2 chỉ ra rằng vân đơn ở 4,23 ppm là thuộc 3 proton nhóm metyl ở vị trí 1 (nhóm 1-Me). Vân đơn ở 2,39 ppm không có vân giao nào với cacbon của vòng quinolin mà chỉ có vân giao rất yếu với cacbon của DMSO do vậy đó là tín hiệu của nhóm Me ở ion MeNH3+
. Tín hiệu của 3 proton ở 2,99 ppm là vân đôi với J = 5 Hz do vậy nó là của nhóm Me đính với nhóm NH, tức là ở hợp chất
S1a có nhóm MeNH.
Đáng chú ý nhất là vân a, đó là vân giao giữa vân đôi của 3 proton metyl thuộc nhóm MeNH ở 2,99 ppm với tín hiệu cacbon C7 ở 152,57 ppm, nó khẳng định rằng nhóm MeNH đính vào C7 của vòng quinolin.
Chúng tôi nhận thấy flo (F) và cacboxymetoxy (OCH2COOH) là những nhóm khó ra đi nhưng khi ở vị trí số 7 của vòng quinolin mà N-quinolin đã được chuyển thành dạng muối amoni bậc bốn thì có thể bị thay thế bởi các nhóm ankylamino. Đây là phản ứng thế bất thường. Để giải thích phản ứng bất thường
này chúng tôi đề nghị một cơ chế gần giống với cơ chế SNAr (hay cơ chế cộng – tách) được mô tả như ở sơ đồ 3.4.
Sơ đồ 3.4. Cơ chế phản ứng thế nhóm OCH2COOH bằng amin
Cơ chế chúng tôi đề nghị đã làm sáng rõ nguyên nhân dẫn đến phản ứng thế nucleophin nhóm OCH2COOH bằng nhóm NH như sau:
Do tác dụng hoạt hóa của N+ , ở vòng benzen của (I) điện tích dương tập trung ở các vị trí 9, 7 và 5 (Ia, Ib, Ic). Điện tích dương ở C7 lại được giải tỏa tới O của nhóm OCH2COOH (II) tạo nhóm –C=O+–R có khả năng phản ứng cao hơn các vị trí khác.
Ở những hợp chất mà nguyên tử nitơ quinolin không bị hoạt hóa như Q,
QCl, QBr, QNO2 không xảy ra phản ứng thế kiểu này.