Độc tính trên hệ tạo huyết
Độc tính trên hệ tạo huyết của hóa chất là ức chế tủy xương gây giảm các dòng tế bào trong máu ngoại vi. Hạ BCTT là độc tính gặp nhiều nhất ở 86,7% trường hợp (n=39), BN hạ bạch cầu trung tính độ 3,4 chiếm tỷ lệ 28,9 %. Trong nghiên cứu V325 tỷ lệ hạ bạch cầu độ 3,4 là 82%, có thể do chúng tôi dùng Paclitaxel còn nghiên cứu V325 dùng Docetaxel, ngoài ra chúng tôi cho bệnh nhân kích BC dự phòng ngay từ những chu kì đầu tiên. Đây là dấu hiệu cần lưu ý vì hạ BCTT nặng có thể gây ra sốt hạ bạch cầu, là một biến chứng nặng với tỷ lệ tử vong cao nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. Thiếu máu gặp với tỷ lệ 33,3%, chủ yếu thiếu máu độ 1,2 (31,1). Trong nghiên cứu của chúng tôi, những BN có biểu hiện thiếu máu đều được truyền máu để nâng giá trị số lượng hồng cầu và hemoglobin về mức bình thường hoặc gần bình thường trước khi bắt đầu điều trị, tuy nhiên trong nhóm BN UTDD, bản thân dạ dày cũng là cơ quan giúp sinh tổng hợp yếu tố cho quá trình tạo hồng cầu, khi dạ dày bị tổn thương trên diện rộng cũng sẽ ảnh hưởng ít nhiều đến tình trạng thiếu máu của BN. Hạ tiểu cầu có 5 bệnh nhân hạ độ 2 chiếm 11,1% các trường hợp.
Nghiên cứu của Nguyễn Lam Hòa với phác đồ có 5-FU, tỷ lệ hạ bạch cầu độ 3-4 là 31,6%. Hạ bạch cầu độ 3-4 với phác đồ ECF là 21%, trong đó có 6% BN xuất hiện sốt hạ bạch cầu. Trong nghiên cứu V325 phác đồ DCF tỉ lệ thiếu
máu độ 3,4 là 18%. Như vậy so với nghiên cứu phác DCF thì tỷ lệ BN bị độc tính của chúng tôi có ít hơn.
Có mối liên quan giữa nhóm tuổi và độc tính, ở nhóm BN trên 60 tuổi thì tỷ lệ hạ BCTT độ 3-4 cao hơn so với nhóm tuổi dưới 60, với tỷ suất nguy cơ
OR=4. Điều này có thể giải thích do ở BN lớn tuổi, sự phục hồi của tủy xương nói riêng và các cơ quan trong cơ thể người bệnh nói chung chậm và kém hơn so với những BN trẻ tuổi, vì vậy mà nguy cơ biến chứng nặng cũng cao hơn.
Trong quá trình thu thập số liệu chúng tôi nhận thấy nhóm BN sử dụng liều tối đa có nhiều độc tính hơn nhóm BN dùng liều thấp hơn liều chuẩn, đặc biệt là độc tính hạ BCTT tuy nhiên khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Độc tính trên gan, thận
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 2 bệnh nhân tăng ure, creatinine độ 1 và 3, BN này đã có tiền sử suy thận do sỏi mãn tính độ I, việc dung carboplatin và hạ liều hoàn toàn hợp lý cho BN. Tỷ lệ tăng men gan biểu hiện tăng AST và ALT chiếm tỷ lệ 11,1% ở độ 1 và 2.Tuy nhiên đa phần BN độc tế bào gan đều ở mức độ nhẹ và dễ dàng điều chỉnh bằng các thuốc bổ gan, hạ men gan và không ảnh hưởng đến liệu trình điều trị. Như vậy, khi điều trị hóa trị cho bệnh nhân UTDD cũng như các BN ung thư khác nói chung, việc chủ động điều trị hỗ trợ giảm độc tính trên gan cho BN nên xem xét kỹ lưỡng.
Một số tác dụng không mong muốn khác
Tất cả các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu đều có dấu hiệu mệt mỏi do điều trị hóa chất, có thể do phác đồ hóa chất là phối hợp của 3 thuốc, việc điều trị kéo dài dẫn đến tình trạng mệt mỏi của bệnh nhân tuy nhiên ở mức độ nhẹ không cần ngừng điều trị.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nôn và buồn nôn vẫn là một tác dụng phụ hay gặp chiếm 77,7% trường hợp (n=35), có 33,3% bệnh nhân nôn độ 2 nhưng không phải ngừng điều trị. Tỷ lệ cao như vậy do một số bệnh nhân
chúng tôi chưa áp dụng việc chống nôn chủ động ngay từ đầu cho bệnh nhân, ở các chu kỳ tiếp theo, sau khi được dự phòng điều trị nôn bằng Dexamethason và Ondansetron tình trạng nôn và buồn nôn của bệnh nhân được cải thiện tốt hơn nhiều.
Viêm niêm mạc miệng và tiêu chảy chiếm lần lượt 8,8% và 40%; ở độ 1. Không có trường hợp nào phản ứng thuốc. Độc tính thần kinh ngoại vi gặp ở 26,6% BN, đây là độc tính chủ yếu của thuốc Carboplatin, đa phần biểu hiện dị cảm, tê bì đầu chi. Tuy nhiên, cũng cần lưu ý thêm rằng, nhóm BN của chúng tôi có bệnh ĐTĐ phối hợp cao, việc tê bì dị cảm đầu ngón tay - chân cũng hay gặp ở nhóm BN này. Tác dụng này gặp hầu hết ở mức độ nhẹ, không cần can thiệp nội khoa. Kết quả của chúng tôi cao hơn so với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Lam Hòa, khi điều trị hóa chất UTDD bằng phác đồ có 5-FU, nôn và buồn nôn cũng là tác dụng phụ hay gặp với tỷ lệ là 43%. Các độc tính khác như viêm niêm mạc miệng, tiêu chảy thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi, điều này một lần nữa cho thấy độc tính trên niêm mạc đường tiêu hóa của capecitabine là cao hơn so với 5-FU truyền. Nghiên cứu của Findlay và cộng sự, đánh giá hiệu quả phác đồ ECF trên 128 BN UTDD tiến triển, cho thấy độc tính ở mức độ trung bình, buồn nôn và nôn độ 3-4 xuất hiện ở 13% trường hợp, tiêu chảy độ 3-4 chiếm 4% BN. Trong thử nghiệm REAL-2, 6% BN xuất hiện tiêu chảy độ 3-4, cao hơn nghiên cứu của chúng tôi, các độc tính khác ở mức độ tương tự và chấp nhận được.
Hội chứng bàn tay-bàn chân (HFS) còn được gọi là hồng ban dị cảm gan bàn tay-gan bàn chân (PPE). Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy HFS là một độc tính thường gặp ở những BN được điều trị với capecitabine, 55,6% nói chung ở mức độ nhẹ và vừa, không có bệnh nhân nào có dấu hiệu nặng mà cần phải giảm liều hoặc kéo dài liệu trình điều trị. Nghiên cứu của chúng tôi tương đương với các nghiên cứu trên Thế giới, HFS (mọi mức độ) xuất hiện ở
khoảng 50% BN trong các nghiên cứu đơn chất capecitabine trong điều trị UTDD di căn, 10% BN sẽ xuất hiện độc tính mức độ nặng.
KẾT LUẬN
1. Đáp ứng điều trị và một số yếu tố có liên quan:
- BN sau điều trị có cải thiện về toàn trạng và giảm triệu chứng cơ năng của bệnh.
- Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 51,1%; đáp ứng hoàn toàn là 4,4%; đáp ứng một phần là 46,7%. Tỷ lệ bệnh giữ nguyên là 28,9%; tiến triển là 20%.
- Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình là 5,4 tháng. - Có mối liên quan giữa đáp ứng điều trị và tuổi, tình trạng di căn trước điều trị, thể trạng trước điều trị, thể mô bệnh học. Không có mối liên quan giữa đáp ứng điều trị và giới, liều điều trị.
- Có mối liên quan giữa thời gian sống thêm bệnh không tiến triển PFS và tuổi, thể trạng trước điều trị. Không thấy mối liên quan giữa PFS với giới, liều điều trị, tình trạng di căn trước điều trị và thể mô bệnh học.
2. Độc tính và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ:
- Độc tính huyết học hay gặp là hạ bạch cầu trung tính chiếm 86,7%, trong đó hạ bạch cầu trung tính độ 3- 4 chiếm 28,9%. Thiếu máu và hạ tiểu cầu gặp ở độ nhẹ 1-2.
- Có mối liên quan giữa hạ bạch cầu trung tính độ 3-4 với tuổi của BN và không có mối liên quan giữa hạ bạch cầu trung tính với liều điều trị.
- Các độc tính trên gan, thận chủ yếu ở độ 1-2.
- Mệt mỏi là tác dụng không mong muốn hay gặp nhất 100% chủ yếu là mệt mỏi nhẹ. Nôn chiếm tỷ lệ cao 77,7%, trong đó có 33,3% nôn ở độ 2.
- Độc tính thần kinh ngoại biên và hội chứng bàn tay chân gặp lần lượt 26,6% và 55,6%.
KIẾN NGHỊ
Dựa trên các kết quả nghiên cứu, chúng tôi đưa ra một số kiến nghị sau: 1. Phác đồ TCX cho thấy có hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân ung thư dạ dày tái phát, di căn không còn khả năng phẫu thuật. Phác đồ có thể áp dụng điều trị tại các bệnh viện và các cơ sở y tế có chuyên khoa ung bướu.
2. Cần có những nghiên cứu về việc kết hợp hóa chất với các biện pháp hỗ trợ trong quá trình điều trị để giảm thiểu tối đa tác dụng phụ của phác đồ.
1. Bùi Diệu, Nguyễn Bá Đức và cs (2012). Gánh nặng bệnh ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020, Tạp chí ung thư học Việt Nam, 13-19.
2. Đoàn Lực (2002), Đánh giá hiệu quả điều trị triệu chứng cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn, Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội.
3. Nguyễn Lam Hòa (2008). Nghiên cứu kết quả điều trị phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ ung thư dạ dày tại Hải Phòng giai đoạn 2001- 2007, Tạp chí ung thư học Việt Nam, số 1/ 2008, 165-170.
4. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al (2006). Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group, J Clin oncol.
5. Ruoff CA, Hong B, Barry H et al (2013). Single - center experience with paclitaxel (T), carboplatin (C), and capecitabine (X) in the treatment of advanced esophagogastric cancer, J Clin oncol.
6. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al (2007). Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with
gastroesophageal cancer adenocarcinoma: the V-325 Study Group, J Clin oncol.
7. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al (2007). Quality of life with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil from a phase III trial for advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group, J Clin oncol.
8. Fazio N, Biffi R, Maibach R et al (2016). Preoperative versus postoperative docetaxel-cisplatin-fluorouracil (TCF) chemotherapy in locally advanced resectable gastric carcinoma: 10-year follow-up of the SAKK 43/99 phase III trial, Ann Oncol.
9. Joel Hosein P, Ray N, Brian Anthony L et al (2015). Paclitaxel, Carboplatin, and capecitabine (TCX) with and without radiation in locally advanced and metastatic distal esophageal and esophagogastric junction cancer: A single - centre retrospective rewiew, J Clin oncol. 10. Ochenduszko S1, Puskulluoglu M2, Konopka K et al (2015).
Comparison of efficacy and safety of first-line palliative chemotherapy with EOX and mDCF regimens in patients with locally advanced inoperable or metastatic HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a randomized phase 3 trial, Medical Oncology.
giai đoạn 2001-2004 qua ghi nhận ung thư tại một số vùng địa lý. Tạp chí Y Học Thực Hành, 9-18.
12. S. Tsugane và S. Sasazuki (2007). Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence. Gastric cancer, 10 (2), 75- 83.
13. G. Edgren, H. Hjalgrim, K. Rostgaard và cộng sự (2010). Risk of gastric cancer and peptic ulcers in relation to ABO blood type: a cohort study. American journal of epidemiology, 172(11), 1280-1285.
14. Edgren G, Hjalgrim H và Rostgaard K (2010). Risk of gastric cancer and peptic ulcers in relation to ABO blood type: a cohort study., 1170- 1182.
15. Salvon-Harman JC, Cady B và Nikulasson S (1994). Shifting proportions of gastric adenocarcinomas. 129-381.
16. The General Rules for the Gastric Cancer Study in Surgery and Pathology (1998). Japanese Research Society of Gastric Cancer,
17. Lê Đình Roanh và Tạ Văn Tờ và cs Phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày giai đoạn muộn. Tạp chí Y học Việt nam, 10-16.
initial recurrence in completely resected gastric adenocarcinoma. Ann Surg 2004; 240: p. 808.
19. DeVita TV, Lawrence TS, Rosenberg SA (2008), Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition, Chapter 39 - Cancers of the Gastrointestinal Tract > Section 3: Cancer of the Stomach. Lippincott Willliams & Wilkins, p. 1044-1076. 20. Washington K (2010). Stomach. Ann Surg Oncol. 7th edition of
the AJCC cancer staging manual, 3077-3079.
21. Findlay M, Cunningham D, Norman A và cộng sự (1994). A phase II study in advanced gastro-esophageal cancer using epirubicin and cisplatin in combination with continuous infusion 5-fluorouracil (ECF). 609.
22. Pruitt RE và Truss (1993). Endoscopy, gastric ulcer, and gastric cancer. Follow-up endoscopy for all gastric ulcers. 238-284.
23. Anbreen M.C. và Ahmed M.Z (2010). Comparison of CEA and CA 19-9 with CA 72-4 in patients with upper gastrointestinal carcinomas in local population. 16-19.
surgery for far advance gastric cancer. Chang Gung University, 729- 802.
25. Feussner H, Omote K và Fink U (1999). Pretherapeutic laparoscopic staging in advanced gastric carcinoma. Endoscopy, 342- 347.
26. Stahl A, Ott K và Weber WA (2003). FDG PET imaging of locally advanced gastric carcinomas: correlation with endoscopic and histopathological findings. Eur J Nucl Med Mol Imaging 30-288.
27. Jame Abraham, James L. Gulley và Carmen J. Allegra (2010). Gastric Cancer. The bethesda handbook of clinical oncology, 80-87. 28. Shah MA, Janjigian YY, Stoller R et al (2015). Randomized
Multicenter Phase II Study of Modified Docetaxel, Cisplatin, and Fluorouracil (DCF) Versus DCF Plus Growth Factor Support in Patients With Metastatic Gastric Adenocarcinoma: A Study of the US Gastric Cancer Consortium, J Clin oncol.
29. Turkeli M, Aldemir MN, Cayir K et al (2015). Efficacy and tolerability of weekly docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil for locally advanced or metastatic gastric cancer patients with ECOG performance scores of 1 and 2, Asian Pac J Cancer Prev.
Cisplatin Plus Fluorouracil compared with Modified Docetaxel, Cisplatin, and 5-Fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a retrospective analysis of single institution, Neoplasma.
31. Bilici A, Selcukbiricik F, Demir N et al (2014). Modified docetaxel and cisplatin in combination with capecitabine (DCX) as a first-line treatment in HER2-negative advanced gastric cancer, Asian Pac J Cancer Prev.
32. Cunningham D, Starling N, Rao S et al (2008). Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer, N Engl J Med 2008, 358, 36.
33. Rasanen JV, Sihvo EI, Knuuti MJ et al (2003). Prospective analysis of accuracy of positron emission tomography, computed tomography, and endoscopic ultrasonography in staging of adenocarcinoma of the esophagus and the esophagogastric junction,
Ann Surg Oncol, 2003 Oct(10(8)), 954-60.
34. Jemal A, Bray F, Center MM et al (2011). Global cancer statistics, CA Cancer J Clin, 61, 69.
35. Roth AD, Fazio N, Stupp R et al (2007). Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; docetaxel and cisplatin; and epirubicin, cisplatin, and
randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research, J Clin oncol.
36. Hanawa K, Yamada S, Suzuki H et al (1980), Effects of sodium chloride on gastric cancer induction by N-methyl-N-Nitro-N- nitrogoguanidine (MNNG) in rats, Proceedings of the Thirty-ninth Annual Meeting of the Japanese Cancer Association, Cancer Association, Tokyo: Japanese
37. Nguyễn Thị Vượng (2013). Đánh giá hiệu quả phác đồ XELOX trong điều trị bổ trợ ung thư dạ dày, Luận văn Thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
38. Nguyễn Văn Hùng, Vũ Hồng Thăng, Đỗ Hải Đăng, Nguyễn Thị Vượng (2017). Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày giai đoạn muộn bằng phác đồ FOLFIRI. Tạp chí Y học Việt Nam, 459.
39. Ajani J. A, Miguel B. Fodor et al (2005). Phase II Multi- Institutional Randomized Trial of Docetaxel Plus Cisplatin With or Without Fluorouracil in Patients With Untreated, Advanced Gastric, or Gastroesophageal Adenocarcinoma, J Clin Oncol 2005, 5660 - 5666. 40. Furukawa K, Miyahara R, Itoh A et al (2011). Diagnosis of the
Roentgenol, 197 (4), 867-75.
41. Chen C. Y, Hsu J. S, Wu D. C et al (2007). Gastric cancer: preoperative local staging with 3D multi-detector row CT--correlation with surgical and histopathologic results, Radiology, 242 (2), 472-82. 42. Nguyễn Lam Hòa (2008). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, giải
phẫu bệnh, kết quả điều trị phẫu thuật ung thư dạ dày và hóa trị bổ trợ tại Bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng, Luận án tiến sỹ y học, chuyên nghành Ngoại tiêu hóa, Học viện Quân Y.
43. Vũ Quang Toản, Nguyễn Thị Tuyết Mai (2012). Bước đầu đánh giá điều trị bệnh ung thư dạ dày giai đoạn muộn (IIB-IIIC: T4,M0) bằng phẫu thuật và hóa trị bổ trợ phác đồ EOX, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 79-86.
44. Tô Như Hạnh (2012). Đánh giá kết quả hóa trị liệu phác đồ EOX cho ung thư dạ dày giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu