- Tên gọi khoa học: N- (3-ethynylphenyl)-6,7-bis (2-methoxyethoxy) - 4- quinazilinamine.
Hình 1.5. Công thức hóa học Erlotinib [67]. 1.6.2. Cơ chế tác dụng:
Erlotinib là thuốc ức chế các EGFR tyrosin kinase bằng cách chiếm vị trí gắn ATP dẫn tới ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội bào của HER1/EGFR qua đó kiểm soát quá trình tăng trưởng, chết theo chương trình và di căn mạch máu của tế bào.
1.6.3. Một số nghiên cứu về hiệu quả của Erlotinib trong ung thư phổi
a. Nghiên cứu pha II:
-Nghiên cứu của Rosell và CS từ tháng 3 năm 2005 đến tháng 7 năm 2007, với phân tích dưới nhóm có 12 bệnh nhân có đột biến gen EGFR, tuổi trung bình là 60, gồm 9 nam và 3 nữ, cho thấy tỉ lệ đáp ứng là 90%, thời gian đến khi bệnh tiến triển là 13 tháng [68].
-Nghiên cứu CALGB 30406, pha II so sánh hiệu quả của điều trị của Erlotinib và sự kết hợp Erlotinib với hóa chất cho thấy thời gian sống thêm không bệnh tiến triển của nhóm sử dụng Erlotinib là 14.1 tháng, tỷ lệ đáp ứng là 70% [69].
b. Nghiên cứu pha III:
-Nghiên cứu OPTIMAL [5]: Nghiên cứu pha III, mù đôi bao gồm 165 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IIIB/IV có đột biến gen EGFR, chưa điều trị hóa chất được phân chia ngẫu nhiên điều trị Erlotinib 150mg/ngày hoặc hóa chất Gemcitabine/carboplatin. Mục tiêu cơ bản là so sánh thời gian sống thêm không bệnh tiến triển cho thấy Erlotinib giúp kéo dài PFS đáng kể: 13.1 tháng so với 4.6 tháng của nhánh điều trị hóa chất. Hóa chất có các tác dụng
không mong muốn độ 3 hoặc 4 nhiều hơn: Hạ bạch cầu trung tính với 30 bệnh nhân (42%), Hạ tiểu cầu với 29 bệnh nhân (40%). Tác dụng không mong muốn độ 3 hoặc 4 của Erlotinib hay gặp nhất là tăng men gan với 3 bệnh nhân (4%), ban da với 2 bệnh nhân (2%).
-Nghiên cứu EURTAC [6]: nghiên cứu pha III, đa trung tâm gồm 174 bệnh nhân giai đoạn IIIB/IV có đột biến gen EGFR chia 2 nhánh điều trị Erlotinib hoặc hóa chất tại bước 1. Kết quả cho thấy PFS lần lượt là 9.7 tháng so với 5.2 tháng. Tác dụng phụ độ 3,4 ghi nhận của 2 nhóm sử dụng Erlotinib và hóa chất lần lượt là: Ban trên da: 13% và 0%, Hạ bạch cầu: 0% và 22%, Thiếu máu: 1% và 4%, tăng men gan: 2% và 0%, 5 bệnh nhân nhóm sử dụng erlotinib và 16 bệnh nhân sử dụng hóa chất có các biến cố nghiêm trọng.
c. Phân tích tổng hợp:
-Một phân tích tổng hợp 27 nghiên cứu gồm 731 bệnh nhân liên quan đến điều trị UTP có đột biến gen EGFR bằng erlotinib cho thấy PFS đạt mức 12.4 tháng. Hiệu quả này tương tự khi phân tích 20 nghiên cứu gồm 984 bệnh nhân sử dụng hóa chất cho kết quả PFS là 5.6 tháng. Qua đó cho thấy hiệu quả kéo dài PFS của nhóm bệnh nhân điều trị bằng erlotinb so với điều trị bằng hóa chất [70].
16.4. Chỉ định và chống chỉ định:
-Chỉ định: Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR nhạy cảm thuốc điều trị bước 1 hoặc bước 2 sau khi thất bại bước 1 điều trị hóa chất.
-Chống chỉ định: Quá mẫn trầm trọng với erlotinib hoặc với bất kì thành phấn nào của Tarceva.
1.6.5. Liều lượng và cách dùng:
-Liều chuẩn: Theo khuyến cáo là 150mg/ngày. Khi cần điều chỉnh liều, nên giảm 50 mg/lần.
-Cách dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau ăn. Thận trọng với bệnh nhân suy gan, suy thận. Người hút thuốc lá có thể làm giảm phân bố
thuốc Erlotinib, do đó Tarceva tối đa được dung nạp ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ còn hút thuốc là 300mg.
1.6.6. Tác dụng không mong muốn
-Nổi ban da: Là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất trong qua trình điều trị bằng Erlotinib với kết quả nghiên cứu POLARSTAR với 3488 bệnh nhân của Nhật Bản thì tỉ lệ này là 63% [71]. Phần lớn các rối loạn này ở mức độ nhẹ (độ 1) và mức độ trung bình(độ 2). Chỉ có 6.7% trường hợp phát ban độ 3 hoặc cao hơn. Thời gian xuất hiện ban da, khô da, ngứa lần lượt trung bình là 8, 15 và 11 ngày. Một nghiên cứu khác cũng có kết quả tương tự, nghiên cứu BR.21 thì nổi ban da vẫn có tỉ lệ cao nhất: 75%, trong đó mức độ 3 và 4 là 8% và <1% [72].
- Ngoài ban da thì có thể gặp các tác dụng không mong muốn khác trên da như: Khô da (12%) [71], Ngứa (13%) [71], Tăng sắc tố da (dưới 1%), Thay đổi tóc và móng (viêm quanh móng, rậm lông).
-Các rối loạn đường tiêu hóa: Thường gặp nhất là tiêu chảy (54%) [71], Nôn (23%) [71]. Ngoài ra còn 1 số tác dụng phụ khác như: tăng men gan, tăng bilirubin máu, tăng creatinin máu.
-Các tác dụng không mong muốn trên huyết học: Hạ bạch cầu, hạ bạch cầu đa nhân trung tính, hạ tiểu cầu, hạ huyết sắc tố.
-Các tác dụng không mong muốn khác: Có thể gặp như: Loét hoặc thủng giác mạc, viêm giác mạc, viêm phổi kẽ. Nhưng tỷ lệ thấp.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là 56 trường hợp đã được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn muộn, có đột biến gen EGFR, được điều trị bằng erlotinib (Tarceva) bước 1 đường uống từ 12/2016 đến 6/2019 tại khoa Ung bướu Bệnh viện Phổi Trung ương.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Chẩn đoán xác định là ung thư biểu mô tuyến phổi giai đoạn IV. - Có đột biến gen EGFR tại các exon 19 và/hoặc 21.
- Tuổi ≥ 18.
- Được điều trị bằng erlotinib đơn thuần ít nhất 2 tháng tính đến thời điểm kết thúc nghiên cứu.
- Có tổn thương đích để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1. - Có thông tin đầy đủ (về hành chính, tiền căn, bệnh sử, khám lâm sàng, các thông số cận lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh).
- Có thông tin phản hồi kết quả điều trị bằng thư hoặc điện thoại hoặc khám trực tiếp.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Tất cả các trường hợp không thỏa mãn một trong bất kỳ tiêu chuẩn chọn mẫu nào nêu trên.
- Loại trừ các trường hợp có đột biến ở exon 19 và /hoặc 21 nhưng có cùng đột biến kháng thuốc.
- Suy chức năng gan, thận không thể điều trị thuốc. - Mắc ung thư thứ 2.
- Bệnh nhân dị ứng với thuốc.
- BN bỏ dở điều trị không vì lý do chuyên môn (khi bệnh chưa tiến triển và không có tác dụng phụ trầm trọng) hay từ chối hợp tác, không theo dõi được.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Mô tả cắt ngang hồi cứu và tiến cứu.
- Tất cả bệnh nhân được nghiên cứu theo một mẫu bệnh án thống nhất.
2.2.2. Cỡ mẫu: Chọn mẫu có chủ đích.
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu
- Sử dụng hồ sơ bệnh án có sẵn, khai thác thông tin hồ sơ bệnh án(bao gồm các đặc trưng cá nhân, kết quả các lần khám lại, các kết quả xét nghiệm đánh giá tác dụng không mong muốn) điền vào mẫu bệnh án thống nhất được
thiết kế sẵn đáp ứng những yêu cầu của nghiên cứu.
- Gọi điện hẹn khám lại, phỏng vấn qua điện thoại bệnh nhân đã điều trị.
2.3. Các bước tiến hành
2.3.1. Thu thập thông tin chẩn đoán và trước điều trị
- Thu thập các thông tin về tuổi, giới.
- Thời gian bị bệnh: Từ khi có biểu hiện bệnh, đến khi khám và phát hiện có ung thư phổi.
- Tiền sử hút thuốc (được coi là có hút thuốc khi hút thuốc chủ động hàng ngày trong thời gian từ 5 năm trở lên hoặc hít phải khói thuốc hàng ngày do người khác hút trong thời gian từ 5 năm trở lên).
- Các triệu chứng cơ năng - Các triệu chứng thực thể.
- Kết quả chẩn đoán hình ảnh (CT và/hoặc siêu âm/PET). - Kết quả xét nghiệm sinh hóa, huyết học.
- Chỉ số PS.
- Thu thập số liệu đột biến gen.
2.3.2. Thu thập thông tin trong và sau điều trị
a. Xử lý bệnh xác định là tiến triển sau điều trị
- Tại não: Xạ trị toàn não, xạ trị gamma knife hoặc không điều trị, chỉ chăm sóc giảm nhẹ kết hợp erlotinib.
- Ngoài não: Nếu không có triệu chứng: Tiếp tục dùng erlotinib. Nếu có triệu chứng hay di căn tạng rầm rộ: Chuyển hoá trị một trong các phác đồ có docetaxel, gemcitabine, vinorelbine… nếu thể trạng còn cho phép hay chỉ chăm sóc giảm nhẹ.
b. Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn
Đánh giá đáp ứng khách quan:
- Đánh giá sự thay đổi kích thước các tổn thương đích và tổn thương không phải đích qua đó đánh giá đáp ứng khách quan theo RECIST 1.1.
- Thời điểm đánh giá: Sau mỗi 2 đợt điều trị kéo dài 2 tháng hoặc khi có diễn biến lâm sàng đặc biệt.
- Phương pháp đánh giá: Thu thập thông tin lâm sàng và cận lâm sàng như trước điều trị. So sánh các giá trị tổn thương đích với trước khi điều trị.
- Các mức độ đáp ứng: Theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 ta có các mức: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển.
- Đánh giá mức độ đáp ứng khách quan liên quan một số yếu tố: tình trạng nổi ban trên da, tuổi, giới, loại đột biến gen EGFR.
- Tỷ lệ đáp ứng = tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn + tỷ lệ đáp ứng một phần.
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1 [73] - Một số quy ước:
+ Tổn thương đo được: Là tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất một đường kính với đường kính lớn nhất ≥ 20 mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10 mm bằng chụp CT.
+ Tổn thương không đo được: Là các tổn thương khác các tổn thương nói trên gồm các tổn thương nhỏ (đường kính lớn nhất < 20 mm theo các phương pháp thông thường hoặc < 10 mm bằng chụp CT).
+ Tổn thương đích: Là tổn thương đo được trên lâm sàng hoặc trên chẩn đoán hình ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥20mm bằng các phương pháp thông thường hoặc trên 10 mm bằng chụp CT xoắn ốc, mỗi cơ quan lấy tối đa là 5 tổn thương là tổn thương đích, tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ quan có tổn thương có đại diện, lấy tổng đường kính của các tổn thương chọn làm tổn thương đích để làm cơ sở đánh giá đáp ứng, các tổn thương đã được xạ trị trước đó không được xem là tổn thương đích. Các tổn thương này được ghi nhận lúc trước điều trị.
+ Tổn thương không phải đích: Tất cả các tổn thương, vị trí bệnh còn lại được coi là các tổn thương không phải đích. Các tổn thương này không cần đo đạc nhưng ghi nhận có hoặc không trong suốt quá trình theo dõi.
Đánh giá tổn thương đích: Đáp ứng hoàn toàn
( ĐƯHT)
Biến mất hoàn toàn các tổn thương đích ít nhất kéo dài trong 4 tuần, không xuất hiện tổn thương mới. Đáp ứng một phần
(ĐƯMP)
Giảm ít nhất 30% tổng đường kính lớn nhất các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ban đầu trongthời gian ít nhất 4 tuần, không xuất hiện tổn thương di căn mới, không có tổn thương tiến triển ở bất kỳ vị trí nào.
Bệnh tiến triển (BTT)
Tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị hoặc xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới.
Bệnh giữ nguyên (BGN)
Tổng đường kính lớn nhất các tổn thương đích không giảm đủ để đánh giá ĐƯMP và cũng không tăng đủ để đánh giá BTT so với tổng đường kính lớn nhất lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị trong thời gian ít nhất 4 tuần, và không xuất hiện tổn thương mới.
Đánh giá tổn thương không phải tổn thương đích: Đáp ứng hoàn toàn
(ĐƯHT)
Biến mất tất cả các tổn thương không phải đích và các chất chỉ điểm u trở về bình thường
Đáp ứng một phần/ Bệnh giữ nguyên
(ĐƯMP/BGN)
Vẫn tồn tại một hoặc nhiều tổn thương không phải đích hoặc/và các chất chỉ điểm u vẫn cao hơn giới hạn bình thường
Bệnh tiến triển (BTT)
Xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới hoặc/và các tổn thương không phải đích vốn có trước đó tiến triển rõ ràng.
Đánh giá đáp ứng tổng thể
Tổn thương đích
Tổn thương không
phải đích Tổn thương mới
Đáp ứng tổng thể
ĐƯHT ĐƯMP/BGN Không ĐƯMP
ĐƯMP BGN Không ĐƯMP
BGN BGN Không BGN
BTT Bất Kỳ Có/ Không BTT
Bất Kỳ BTT Có/ Không BTT
Bất Kỳ Bất Kỳ Có BTT
c. Đánh giá thời gian sống thêm.
- Bao gồm: Sống thêm không tiến triển (STKTT) tính bằng đơn vị tháng. + Xác định các mốc thời gian:
* Ngày bắt đầu điều trị với erlotinib.
* Ngày xuất hiện bệnh tiến triển khi đánh giá đáp ứng khách quan. * Ngày có thông tin cuối cùng.
* Ngày bệnh nhân tử vong. * Ngày kết thúc nghiên cứu. + Phương pháp đánh giá:
* Đánh giá sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier (phương pháp ước tính xác xuất chuyên biệt, áp dụng cho các dữ liệu quan sát chưa hoàn tất).
* Đánh giá sống thêm không bệnh tiến triển (STKTT):
- Cách tính: Là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị Tarceva đến khi bệnh tiến triển qua đánh giá đáp ứng khách quan (đối với BN tử vong hoặc mất thông tin mà không có bệnh tiến triển được xem như có bệnh tiến triển tại thời điểm tử vong hoặc mất thông tin).
- Công thức: (STKTT) (tháng) = (ngày có thông tin cuối, ngày bệnh tiến triển – ngày bắt điều trị erlotinib)/30,42.
Xác định các giá trị trung vị.
Phân tích mối liên quan giữa sống thêm bệnh không tiến triển với một số yếu tố: giới, tuổi, chỉ số toàn trạng, tình trạng hút thuốc, loại đột biến gen EGFR, mức độ đáp ứng với điều trị, tình trạng nổi ban trên da.
2.3.2.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị Tarceva.
- Ghi nhận độc tính trước mỗi đợt điều trị hoặc khi có dấu hiệu lâm sàng. - Đánh giá độc tính trên huyết học, chức năng gan thận, da và trên các cơ quan khác theo tiêu chuẩn đánh giá độc tính của NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) phiên bản 2.0 [74].
2.4. Phân tích và xử lý số liệu
- Các thông tin được thu thập qua bệnh án nghiên cứu đã thiết kế sẵn (xin xem thêm phần phụ lục).
- Các thông tin thu thập được mã hoá và xử lý trên phần mềm SPSS 16.0. - Phân tích đơn biến bằng phần mềm SPSS 16.0.
- Ước lượng thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan –Meier.
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu
- Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng chấm đề cương cao học – Trường Đại học Y Hà Nội thông qua và được sự cho phép tiến hành nghiên cứu của Ban Giám đốc bệnh viện Phổi trung ương.
- Mọi thông tin của người bệnh được giữ bí mật, người bệnh được cung cấp đầy đủ thông tin về lợi ích và tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị.
- Những người từ chối tham gia nghiên cứu có thể rút ra khỏi nghiên cứu bất kể thời điểm nào mà không bị cản trở; những người từ chối hợp tác tham gia nghiên cứu không bị phân biệt đối xử trong điều trị.
Sơ đồ nghiên cứu
Bệnh nhân ung thư phổi, biểu mô tuyến giai đoạn IV có đột biến gen tại exon 19 và/hoặc 21
Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Điều trị với erlotinib đường uống (Tarceva) Sau mỗi 2 tháng điều trị hay khi có triệu chứng
bất thường
Đánh giá tác dụng không mong muốn
Đánh giá kết quả điều trị: Đáp ứng khách quan
Kiểm soát bệnh
Điều trị đến khi bệnh tiến triển rõ trên lâm sàng và cận lâm sàng
Đánh giá thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (STKTT)
≤40 41-50 51-60 61-70 >70