- Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng chấm đề cương cao học – Trường Đại học Y Hà Nội thông qua và được sự cho phép tiến hành nghiên cứu của Ban Giám đốc bệnh viện Phổi trung ương.
- Mọi thông tin của người bệnh được giữ bí mật, người bệnh được cung cấp đầy đủ thông tin về lợi ích và tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị.
- Những người từ chối tham gia nghiên cứu có thể rút ra khỏi nghiên cứu bất kể thời điểm nào mà không bị cản trở; những người từ chối hợp tác tham gia nghiên cứu không bị phân biệt đối xử trong điều trị.
Sơ đồ nghiên cứu
Bệnh nhân ung thư phổi, biểu mô tuyến giai đoạn IV có đột biến gen tại exon 19 và/hoặc 21
Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Điều trị với erlotinib đường uống (Tarceva) Sau mỗi 2 tháng điều trị hay khi có triệu chứng
bất thường
Đánh giá tác dụng không mong muốn
Đánh giá kết quả điều trị: Đáp ứng khách quan
Kiểm soát bệnh
Điều trị đến khi bệnh tiến triển rõ trên lâm sàng và cận lâm sàng
Đánh giá thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (STKTT)
≤40 41-50 51-60 61-70 >70 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 3.60% 14.30% 26.80% 48.20% 7.10%
Phân bố theo nhóm tuổi
Biểu đồ 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi
Nhận xét: Tuổi trung bình là 59,5 ± 10,2. Trong đó cao nhất là 78 tuổi và thấp nhất là 31 tuổi. Độ tuổi hay gặp nhất là 51-70, chiếm 75%, độ tuổi ≤ 40 và trên 70 ít gặp, tỷ lệ gặp lần lượt 3,6% và 7,1%.
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo giới Nhận xét:
Bệnh nhân nữ chiếm 53,6%, nam chiếm 46,6%. Tỉ lệ Nữ/Nam: 1,15.
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo tiền sử hút thuốcBảng 3.1. Tiền sử hút thuốc Bảng 3.1. Tiền sử hút thuốc
Không hút thuốc 7 26,9 30 100 37 66,1 Có hút thuốc 19 73,1 0 0 19 33,9
Tổng 26 100,0 30 100,0 56 100,0
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử hút thuốc chiếm 33,9%, không hút thuốc chiếm 66,1%. Tỷ lệ hút thuốc ở nam giới là 73,1%. 100% bệnh nhân nữ trong nghiên cứu không hút thuốc.
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng và thời gian biểu hiện bệnhBảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng Số bệnh nhân % Triệu chứng hô hấp, lồng ngực Ho 43 76,8 Khó thở 27 48,2 Đau ngực 46 82,1 Hội chứng đông đặc 7 12,5 Triệu chứng toàn thân Mệt mỏi, chán ăn 36 64,3 Gầy sút 26 46,4 Không triệu chứng 5 8,9 Sốt 6 10,7 Hội chứng cận u 3 5,3 Hạch ngoại vi 15 26,8
Thời gian biểu hiện bệnh(tháng)
Trung bình Tổng thời gian Min(tháng) Max(tháng)
2,41 ± 2,0 135,2 0 12,0
Nhận xét:
Triệu chứng tại lồng ngực, cơ quan hô hấp gặp nhiếu nhất là đau ngực với 46 bệnh nhân chiếm 82,1%. Tiếp theo là ho chiếm 76,8%. Triệu chứng toàn thân hay gặp nhất là mệt mỏi, chán ăn với 36 bệnh nhân chiếm 64,3%.
Thời gian trung bình biểu hiện của bệnh là 2,41 tháng, trong đó ngắn nhất là các bệnh nhân đi khám kiểm tra sức khỏe định kỳ vô tình phát hiện ra bệnh (0 tháng), dài nhất là 12 tháng.
Có 3 (5,3%) bệnh nhân có biểu hiện của hội chứng cận u. Hội chứng cận u được giải thích do khối u sản xuất ra các Hormone và các protein giả Hormone tác động lên cơ quan đích gây ra biểu hiện lâm sàng.
Số lượng hạch ngoại vi khám biểu hiện trên lâm sàng là 15 (26,8%) trường hợp trong đó đều là hạch thượng đòn.
3.1.5. Chỉ số toàn trạng
48% 45%
5% 2%
ECOG 0 ECOG 1 ECOG 2 ECOG 3
Biểu đồ 3.3. Chỉ số toàn trạng Nhận xét:
Chỉ số toàn trạng ECOG PS=0 và PS=1 chiếm 92,8%. Chỉ có 7,2% bệnh nhân có chỉ số ECOG PS=2 và ECOG PS=3.
3.1.6. Đặc điểm khối u
Bảng 3.3. Đặc điểm của khối u
Vị trí khối u
Đặc điểm Số bệnh nhân
(n) %
Thùy trên phải 13 23,3 Thùy giữa phải 5 8,9 Thùy dưới phải 16 28,6
Thùy trên trái 11 19,6 Thùy dưới trái 11 19,6
Kích thước u Trung bình (mm) Min (mm) Max (mm) 41,7 ± 16,8 10 87
(N)
Có Trung thất 17 30,3
Thành ngực 16 28,6
Không 29 51,8
Nhận xét:
Tỷ lệ gặp khối u ở phổi phải là 60,8% cao hơn phổi trái, trong đó nhiều nhất là thùy dưới phổi phải với 16 bệnh nhân chiếm 28,6%. Các khối u ở phổi trái chia đều cho 2 thùy trong đó mỗi thùy có 11(19,6%) bệnh nhân.
Kích thước u trung bình là 41,7 ± 16.8 mm, trong đó kích thước lớn nhất là 87 mm.
Tỷ lệ các khối u xâm lấn và không xâm lấn là xấp xỉ nhau với tỷ lệ 27 u có xâm lấn (trung thất, thành ngực) và 29 trường hợp khối u không xâm lấn. Trong các trường hợp u xâm lấn, có 6 bệnh nhân có khối u vừa xâm lấn thành ngực vừa xâm lấn trung thất.
3.1.7. Đặc điểm di căn
Bảng 3.4. Đặc điểm di căn
Đặc điểm di căn Số bệnh nhân (n) %
Phổi đối bên 25 44,6
Màng phổi 24 42,9 Hạch N0 7 12,5 N1 4 7,1 N2 15 26,8 N3 30 53,6 Não 17 30,3 Gan 4 7,1 Xương 18 32,1 Thượng thận 7 12,5 Cơ quan khác 1 1,8 Nhận xét: Trong các vị trí di căn:
chiếm tỷ lệ lần lượt là 44,6%, 42,9% và 32,1%.
Di căn gan, thượng thận ít gặp hơn với tỷ lệ lần lượt là 7,1% và 12,5%. Có 1 trường hợp bệnh nhân xuất hiện di căn thành ngực.
3.1.8.Tình trạng đột biến gen EGFR.
Bảng 3.5. Xét nghiệm đột biến Tình trạng đột biến Số bệnh nhân (n=) Tỷ lệ (%) Đột biến exon 19 40 71,4 Đột biến exon 21 16 28,6 Cả 2 đột biến exon 19 và 21 0 0 Nhận xét:
Đột biến xóa đoạn trên exon 19 (71,4%) gặp nhiều hơn đột biến exon 21. Không có trường hợp bệnh nhân mang cả 2 đột biến exon 19 và exon 21.
3.2. Kết quả điều trị
3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị: Số tháng sử dụng Erlotinib và cácphương pháp điều trị phối hợp phương pháp điều trị phối hợp
Bảng 3.6. Số tháng sử dụng Erlotinib trong nghiên cứu
Số tháng sử dụng thuốc Trung bình (tháng) Min (tháng) Max (tháng) 732,08 13,07 ± 5,68 2,01 28,37 Nhận xét:
Số tháng điều trị trung bình của các bệnh nhân là 13,07 tháng trong đó ngắn nhất là 2,01 tháng và dài nhất là 28,37 tháng.
Bảng 3.7. Các phương pháp điều trị phối hợp.
Điều trị phối hợp Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)
Xạ trị toàn não 9 16,1
Thuốc chống hủy xương 18 32,1
Xạ phẫu não 4 7,1
Phương pháp điều trị kết hợp liên quan trực tiếp đến cơ quan mà ung thư phổi di căn tới.
Trong nghiên cứu vị trí di căn thường gặp nhất xương, với 18 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 32,1% do đó phương pháp điều trị phối hợp đi kém phổ biến nhất là thuốc chống hủy xương (Zoledronic acid).
Trong 17 bệnh nhân di căn não, 4 bệnh nhân di căn đơn ổ được chỉ định xạ phẫu não Gamma knife, 13 trường hợp xạ trị toàn não và 4 trường hợp di căn ổ nhỏ không biểu hiện lâm sàng được theo dõi theo qua trình điều trị.
3.2.2. Đáp ứng điều trịBảng 3.8. Đáp ứng khách quan Bảng 3.8. Đáp ứng khách quan Đáp ứng Số bệnh nhân (n=) Tỷ lệ (%) Đáp ứng hoàn toàn 4 7,1 Đáp ứng một phần 34 60,7 Bệnh giữ nguyên 13 23,2 Bệnh tiến triển 5 8,9 Tổng 56 100 Nhận xét:
- Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng một phần chiếm tỷ lệ cao nhất: 60,7% với 34 bệnh nhân.
- Có 5 bệnh nhân được đánh giá bệnh tiến triển chiếm tỉ lệ 8,9. Qua đó cho thấy tỷ lệ kiểm soát bệnh trong nghiên cứu này là: 91,1%
Bảng 3.9. Liên quan đáp ứng khách quan với tác dụng không mong muốn của thuốc
Tình trạng đáp ứng Yếu tố liên quan
Không đáp ứng Đáp ứng Tổng p
N % N % N % 0,012
Tác dụng phụ trên da- nổi ban
Không 11 52,4 10 47,6 21 100 Có 7 20,0 28 80,0 35 100
Tỷ lệ đáp ứng của 2 nhóm bệnh nhân: có và không có tác dụng phụ nổi ban da trong nghiên cứu này là khác nhau, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0,012. Trong đó các bệnh nhân có biểu hiện tác dụng phụ nổi ban trên da có xu hướng đáp ứng với điều trị tốt hơn các bệnh nhân không có tác dụng phụ nổi ban trên da.
Bảng 3.10. Liên quan đáp ứng khách quan với một số yếu tố khác
Tình trạng đáp ứng Yếu tố liên quan
Không đáp ứng Đáp ứng Tổng p N % N % N % Giới (n=56) Nam 11 42,3 15 57,7 26 100 0,129 Nữ 7 23,8 23 76,7 30 100 Tình trạng hút thuốc (n=56) Có 8 42,1 11 57,9 19 100 0,253 Không 10 57,0 27 73,0 19 100 Đột biến gen EGFR (n=56) Exon 19 12 30,0 28 70,0 40 100 0,587 Exon 21 6 37,5 12 62,5 16 100 Nhận xét:
Tỷ lệ đáp ứng xét trên yếu tố giới tính: nam và nữ là khác biệt, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p=0,129.
Tình trạng hút thuốc và tình trạng đột biến cũng tạo nên sự khác nhau trong đáp ứng nhưng không có ý nghĩa thống kê với thuốc điều trị trong đó p lần lượt là 0,253 và 0,587.
3.2.3. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển.
Bảng 3.11. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển.
Sống thêm không bệnh tiến triển Trung bình (tháng) Trung vị (tháng) Min (tháng) Max (tháng) 16,29 ± 1,25 14,3 2,01 28,37
Nhận xét:
Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình là 16,29 ± 1,25 (tháng), trung vị là 14,3 tháng.
Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển
3.2.3.1 Đánh giá thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tuổi.
Bảng 3.12.Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tuổi
Tuổi
Sống thêm không bệnh tiến triển Trung vị (tháng) Min (tháng) Max (tháng) p <65 tuổi (n=33) 14,89 3,58 28,37 0,222 ≥ 65 tuổi (n=23) 14,30 2,01 27,25
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo yếu tố tuổi Nhận xét:
Trong nghiên cứu này, nhóm bệnh nhân ≥ 65 tuổi có trung vị sống thêm không bệnh tiến triển là 14,3 tháng trong đó ngắn nhất là 2,01 tháng và dài nhất là 27,25 tháng. Chỉ số này thấp hơn trung vị STKTT nhóm bệnh nhân có tuổi <65 tuổi là 14,89 tháng. Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p=0,222.
3.2.3.2. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo giới.
Bảng 3.13. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo giới.
Giới
Sống thêm không bệnh tiến triển Trung vị (tháng) Min (tháng) Max (tháng) p Nam (n=26) 9,93 2,01 21,47 0,002 Nữ (n=30) 18,77 6,90 28,37 Nhận xét:
Trong nhóm nghiên cứu có 30 bệnh nhân nữ có thời gian trung vị STKTT là 18,77 tháng, cao hơn chỉ số tương tự ở nam giới là 11,28 tháng. Sự
khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0,002.
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo yếu tố giới tính.
3.2.3.3. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo loại exon.
Bảng 3.14. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo loại exon
Loại đột biến
Sống thêm không bệnh tiến triển Trung vị (tháng) Min (tháng) Max (tháng) p Exon 19 (n=40) 13,08 3,58 28,37 0,685 Exon 21 (n=16) 14,30 2,01 24,39 Nhận xét:
Thời gian STKTT trung vị của 2 nhóm bệnh nhân mang đột biến gen trên exon 19 và 21 lần lượt là 13,08 và 14,3 tháng. Sự khác biệt với thời gian
STKTT của 2 nhóm là không có ý nghĩa thống kê với p=0,685.
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đột biến gen
3.2.3.4. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo tiền sử hút thuốc.
Bảng 3.15. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc.
Hút thuốc
Sống thêm không bệnh tiến triển Trung vị (tháng) Min (tháng) Max (tháng) p Có (n=19) 9,34 2,01 18,05 <0,001 Không (n=37) 15,71 3,58 28,37 Nhận xét:
Trung vị thời gian STKTT của 2 nhóm có tiền sử hút thuốc và không có tiền sử hút thuốc lần lượt là 9,34 tháng và 15,71 tháng. Sự khác biệt về khoảng thời gian này có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo tình trạng hút thuốc
3.2.3.5. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo tác dụng không mong muốn trên da.
Bảng 3.16. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tác dụng không mong muốn trên da.
Độc tính nổi ban trên da
Sống thêm không bệnh tiến triển Trung vị (tháng) Min (tháng) Max (tháng) p Có (n=35) 18,05 8,61 28,37 0,003 Không (n=21) 10,82 2,01 18,94 Nhân xét:
Sự khác biệt về trung vị thời gian STKTT ở 2 nhóm có và không có tác dụng phụ nổi ban trên da là có ý nghĩa thống kê với p=0,003.
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo tác dụng phụ trên nổi ban trên da
3.2.3.6. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo chỉ số toàn trạng ECOG
Bảng 3.17. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo ECOG
Chỉ số toàn trạng ECOG
Sống thêm không bệnh tiến triển Trung vị (tháng) Min (tháng) Max (tháng) p PS < 2(n=52) 14,3 2,01 28,37 0,523 PS ≥ 2(n=4) 11,37 10,82 27,25 Nhận xét:
Trung vị thời gian STKTT của nhóm bênh nhân có ECOG PS<2 là 14,3 tháng, cao hơn với nhóm bệnh nhân ECOG PS ≥ 2 (11,37 tháng). Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p=0,523.
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo chỉ số toàn trạng ECOG
3.2.3.7. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đáp ứng của điều trị
Bảng 3.18. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đáp ứng của điều trị
Mức đáp ứng
Sống thêm không bệnh tiến triển Trung vị (tháng) Min (tháng) Max (tháng) p Bệnh tiến triển(n=5) 3,58 2,01 6,94 <0,001 Bệnh giữ nguyên(n=13) 11,54 8,19 14,5 Bệnh có đáp ứng(n=38) 18,05 6,90 28,37 Nhận xét:
Trung vị thời gian STKTT của ba nhóm bênh nhân theo đánh giá đáp ứng: tiến triển, giữ nguyên và có đáp ứng lần lượt là 3,58 tháng; 11,54 tháng và 18,05 tháng. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
Biểu đồ 3.11. Thời gian STKTT theo mức độ đáp ứng điều trị. Bảng 3.19. Phân tích các yếu tố đơn biến liên quan đến thời gian sống
không thêm bệnh không tiến triển
Yếu tố p
Tuổi (<65, ≥65) 0,222
Giới (Nam, nữ) 0,002
Chỉ số toàn trạng (ECOG <2, ECOG ≥ 2) 0,523 EGFR (Exon 19, exon 21) 0,685 Hút thuốc(có, không) <0,001
Tác dụng phụ nổi ban trên da 0,003
Mức độ đáp ứng điều trị <0,001
Nhận xét:
Sự xuất hiện của đột biến gen EGFR nhạy cảm thuốc là tiêu chuẩn bắt buộc đảm bảo cho điều trị thuốc ngắm trúng đích TKI, bên cạnh đó theo những phân tích của số liệu như trên chúng tôi có:
Các yếu tố: Giới tính, Tình trạng hút thuốc, Tình trạng tác dụng phụ nổi ban trên da và Mức đáp ứng điều trị là các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian STKTT. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
Các yếu tố: Tuổi, Chỉ số toàn trạng ECOG, loại đột biến gen EGFR là các yếu tố hiện nay trong nghiên cứu chưa thấy tạo ra sự đáp ứng của thuốc Erlotinib có ý nghĩa thống kê với p> 0,05.
3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên huyết học.
Bảng 3.20. Tác dụng không mong muốn trên huyết học.
Độc tính NĐộ 0% NĐộ I% NĐộ II% NĐộ III% NĐộ IV% Hạ bạch cầu 53 94,6 3 5,4 0 0 0 0 0 0 Hạ bạch cầu trung tính 53 94,6 3 5,4 0 0 0 0 0 0 Hạ tiểu cầu 54 96,4 2 3,6 0 0 0 0 0 0 Hạ huyết sắc tố 44 78,6 12 21, 4 0 0 0 0 0 0 Nhận xét:
Trên hệ huyết học, độc tính hay gặp nhất là hạ huyết sắc tố với 21,4%. Tiếp theo là hạ bạch cầu, hạ bạch cầu trung tính và hạ tiểu cầu với tỷ lệ lần lượt là 5,4%; 5,4% và 3,6%.
Nhưng xét chung có thể thấy các độc tính trên huyết học đều chiếm tỉ lệ thấp, trong đó tất cả các bệnh nhân gặp tác dụng phụ không mong muốn đều ở