- Tuổi và giới: Trong 56 bệnh nhân nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân có tuổi trên 40 với tỉ lệ 96,4%, trong đó lứa tuổi thường gặp nhất là 51-70 chiếm tỉ lệ 75%. Tuổi trung bình là 59,5 ± 10,2 tuổi. Kết quả này phù hợp với nhiều nghiên cứu của Việt Nam về ung thư phổi. Nghiên cứu của Nguyễn Hoài Nga, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn và CS (2010, n=11.555) cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân trên 40 tuổi mắc ung thư phổi là 94,6% [75]; của Nguyễn Hữu Lân, Nguyễn Sơn Lam, Chu Thị Hà (2010, n=2.534) là 95,7% [76], của Lê Thu Hà là 97,4% [77]. Tuổi trung bình của chúng tôi tương tự như kết quả của Lê Thu Hà là 58,8 ± 8,6 tuổi. Một số nghiên cứu trên thế giới cho thấy tuổi mắc ung thư phổi thường là cao hơn.Tai Nhật Bản, Kanematsu và CS (2010) cho thấy tuổi trung bình mắc bệnh là 70 tuổi [78]. Tại Mỹ, Fu và cộng sự (2005) cho thấy tuổi mắc bệnh trung bình là 66 ở cả nam và nữ [79].
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ Nam/Nữ là 0,87. Kết quả này tương đương với nghiên cứu của Nguyễn Minh Hà và CS (2013), tỷ lệ mắc ung thư phổi ở bệnh nhân điều trị thuốc đích có tỷ lệ nam/nữ là 0,89 [80] nhưng khác với tỷ lệ mắc ung thư phổi nói chung của thế giới khi tỷ lệ ung thư phổi Nam/nữ >1[1]. Sự khác biệt này xuất phát từ tỷ lệ đột biến gen EGFR trên bệnh nhân nữ cao hơn nam, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân nữ không hút thuốc.
- Tiền sử hút thuốc: Hút thuốc đã được chứng minh là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ung thư phổi, với người hút thuốc thường xuyên kéo dài thì tỷ lệ mắc ung thư phổi cao gấp 20-50 lần [10]. Trong nghiên cứu
của chúng tôi thì có 33,9% bệnh nhân có tiền sử hút thuốc, trong đó 100% bệnh nhân nữ không hút thuốc. Kết quả này thấp hơn nghiên cứu của Nguyễn Hoài Nga và CS(2011) [75], tỷ lệ hút thuốc là 90,2%, nghiên cứu cùng cơ sở Bệnh viện Phổi Trung ương của tác giả Đặng Văn Khiêm (2016) cũng cho thấy tỷ lệ người hút thuốc là 58,8% [81], nhưng kết quả này lại khá tương đồng kết quả của nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Huyền(2018) về điều trị erlotinib trên bệnh nhân di căn não khi có tỷ lệ hút thuốc là 46,8% và tỷ lệ phụ nữ không hút thuốc là 100% [82]. Dựa theo kết quả của nghiên cứu PIONEER được thực hiện tại một số nước châu Á trong đó có Việt Nam thì tỷ lệ đột biến gen EGFR cao hơn ở nhóm nữ giới và nhóm không hút thuốc [83] trong khi tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu của chúng tôi là bệnh nhân phải có đột biến gen EGFR, do đó có thể giải thích tỷ lệ hút thuốc thấp hơn bình thường là do tiêu chuẩn thu nhận bệnh nhân phải mang đột biến gen EGFR.
- Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của UTP rất đa dạng. Có một số lượng không nhỏ bệnh nhân hầu như không có triệu chứng hoặc triệu chứng mơ hồ không rõ ràng khi đi khám bệnh chụp phim X-Quang phổi tình cờ phát hiện hình ảnh u phổi. Các triệu chứng giai đoạn đầu của UTP rất nghèo nàn, ít đặc hiệu rất khó phân biệt với viêm phế quản, lao phổi và được điều trị không đúng hướng trong một thời gian dài cho đến khi triệu chứng nặng hơn mới chú ý đến chẩn đoán theo hướng UTP. Nhiều trường hợp đã có triệu chứng lâm sàng từ 2-3 tháng trước nhưng bị bệnh nhân bỏ qua không đi khám bệnh. Ung thư phổi ở giai đoạn có triệu chứng lâm sàng rõ ràng thường là ở giai đoạn khá muộn.
Trong nghiên cứu này, triệu chứng tại cơ quan hô hấp thì triệu chứng đau ngực gặp nhiều nhất với tỷ lệ 82,1%, tiếp theo là các triệu chứng liên quan đến ho gồm có: ho khan, ho đờm, ho máu chiếm tỷ lệ 76,8%. Kết quả này tương tự như kết quả nghiên cứu của Bùi Công Toàn và CS (2012) tại Bệnh viện K với tỷ lệ của các triệu chứng ho và đau ngực là cao nhất và có giá trị
lần lượt là 72% và 62% [84]. Nghiên cứu của Trần Đình Thanh và CS (2008) tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch cũng ghi nhận tỷ lệ 2 triệu chứng ho và đau ngực lần lượt là 69,2% và 65% [85].
Đau ngực trong ung thư thường là khởi đầu ở vị trí khối u, ban đầu chỉ đau mơ hồ, theo thời gian cảm giác đau ngực tăng dần và cuối cùng nhiều bệnh nhân có những cơn đau phải sử dụng đễn Morphin. Việc đánh giá mức độ đau rất quan trọng nên dựa theo thang đánh giá đau của WHO để có kế hoạch điều trị phù hợp. Tỷ lệ bệnh nhân gặp đau ngực trong nghiên cứu này là 82,1%, tương đương với một số nghiên cứu tại Bệnh viện Phổi Trung ương, nghiên cứu của Nguyễn Thị Oanh (2015) [86] và Đặng Văn Khiêm (2016) [81] khi tỷ lệ đau ngực lần lượt gặp là 80% và 85,3%, và là triệu chứng phổ biến nhất.
Ho trong ung thư phổi thường là ho khan dai dẳng kéo dài, đôi khi ho có đờm. Ho kéo dài sau một vài tuần lễ là một dấu hiệu bất thường. Trong nghiên cứu này tỷ lệ biểu hiện ho của bệnh nhân là 76,8%, tương đương với kết quả một số nghiên cứu đã được tiến hành tại Bệnh viện Phổi Trung ương là Đinh Ngọc Việt (2014) tỷ lệ ho là 52% [87], của Đặng Văn Khiêm (2016) là 88% [81].
Triệu chứng toàn thân hay gặp nhất là mệt mỏi, chán ăn với tỷ lệ 64,3%. Nguyên nhân là do các yếu tố ức chế ngon miệng từ tế bào khối u và tế bào miễn dịch trong cơ thể, ngoài ra cũng do bệnh nhân lo lắng bệnh tật. Tỷ lệ này tương tự như kết quả của nghiên cứu của tác giả Đặng văn Khiêm (2016) [81] khi triệu chứng toàn thân hay gặp nhất cũng là mệt mỏi, chán ăn với tỷ lệ lần lượt 81% và 61,8%. Có 5 bệnh nhân không có biểu hiện các triệu chứng toàn thân. Sốt có 6 bệnh nhân (10,7%), sốt trong ung thư thường không sốt cao và không đáp ứng với điều trị kháng sinh.
Thời gian mắc bệnh trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 2,41 tháng, trong đó ngắn nhất là 0 tháng (bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng,
chẩn đoán qua việc đi khám sức khỏe vô tình phát hiện ra) và dài nhất 12 tháng. Điều này làm tăng thêm khẳng định rằng trong giai đầu của bệnh ung thư phổi, khối u ở kích thước rất nhỏ thì gần như không gây ra biểu hiện lâm sàng hoặc biểu hiện rất mờ nhạt, thậm chí có những bệnh nhân ở giai đoạn IV là giai đoạn cuối của bệnh thì cũng không có biểu hiện lâm sàng rõ rệt. Do đó công việc chẩn đoán ung thư phổi vẫn là một bài toán nan giải yêu cầu hơn nữa sự phát triển của công nghệ và ý thức khám bệnh tầm soát của những người có yếu tố nguy cơ. Kết quả này tương đương kết quả của Đặng Văn Khiêm (2016) [81] tiến hành tại Bệnh viện Phổi Trung ương với thời gian trung bình của bệnh là 2,1 tháng.
-Chỉ số toàn trạng trước điều trị
Chỉ số toàn trạng là yếu tố rất quan trọng trong việc lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ cũng như đánh giá tình trạng sức khỏe của bệnh nhân tốt lên hay xấu đi trong quá trình điều trị. Trong việc lựa chọn phương pháp điều trị lựa chọn hóa chất thì bệnh nhân nên có thể trạng tốt ECOG PS ≤ 1 còn với điều trị bằng thuốc điều trị đích thì bệnh nhân có thể có ECOG PS ≤ 3 [3].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh nhân có ECOG PS=0 và ECOG PS=1 chiếm 92,8%. Kết quả này có sự khác biệt với kết quả nghiên cứu của một số nghiên cứu sử dụng erlotinib tại Việt Nam, Lê Thu Hà [77] tỷ lệ này là 72,1%, Nguyễn Thị Thanh Huyền [82] là 50%. Việc này do bệnh nhân trong nghiên cứu của Lê Thu Hà được sử dụng erlotinib ở bước 2 hoặc 3 sau khi điều trị 1 đến 2 phác đồ hóa chất, còn trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Huyền thì các bệnh nhân đều có di căn não. Việc lựa chọn bệnh nhân có chỉ số ECOG PS=2 hoặc ECOG PS=3 vẫn có thể tham gia điều trị thuốc đích và đáp ứng tốt cho thấy lợi ích vượt trội của nhóm phương pháp điều trị ngắm trúng đích so với hóa chất truyền thống.
-Đặc điểm khối u
Về kích thước u, trong nghiên cứu này kích thước u trung bình là 41,7 ± 16,8 mm, trong đó trường hợp nhỏ nhất là 10 mm, lớn nhất là 87 mm. Kết quả nghiên cứu của Bùi Công Toàn và cộng sự (2012) tại Bệnh viện K khi cho thấy kích thước nguyên phát trên 30mm chiếm tỷ lệ 94% [84]. Đỗ Quyết và cộng sự (Bệnh viện 103) cũng ghi nhân u có kích thước từ 30-50mm chiếm đa số(63,4%) [88]. Tình trạng u là một yếu tố tiên lượng mạnh, trong đó kích thước u càng lớn thì khả năng di căn xa càng cao. Một nghiên cứu năm 2010 của Fu và CS trên 497.908 bệnh nhân cho thấy khi kích thước tăng dần thì tỷ lệ bệnh được chẩn đoán giai đoạn sớm cũng giảm đi với kết quả cụ thể như sau: kích thước u ≤ 20mm thì có đến 70,79% là giai đoạn N0M0 trong khi kích thước u tăng dần 21 ≤ u < 30 mm, 31 ≤ u ≤ 50 mm, 51 ≤ u ≤ 70 mm, u > 71 mm thì tỷ lệ N0M0 giảm dần lần lượt là 58,88%, 48,03%, 47,55% và 33,33% [89].
Khối u phổi có thể gặp ở bất kì vị trí nào trong phổi, trong nghiên cứu của chúng tôi, số lượng u gặp ở phổi phải chiếm 60,8%, phổi trái chiếm 39,2%. Kết quả này tương tự kết quả của Đặng Văn Khiêm (2016)[81] khi u phổi phải và u phổi trái lần lượt là 55,9% và 44,1%.
Về mức độ xâm lấn, có 29 trường hợp u không có xâm lấn thành ngực hay trung thất chiếm tỷ lệ 51,8%. Có 6 bệnh nhân khối u vừa xâm lấn thành ngực vừa xâm lấn trung thất. Tỷ lệ u xâm lấn trung thất là 30,3%. Kết quả của Đinh Ngọc Việt [87] cũng cho kết quả tương tự khi u trung tâm chiếm 30%, u ngoại vi là 70%.
Vị trí u và mức độ xâm lấn của khối u thường liên quan đến khả năng tiên lượng phẫu thuật của bệnh nhân, thường u ở vị trí ngoại vi sẽ dễ phẫu thuật hơn u trung tâm, khối u xâm lấn thì sẽ gây khó khăn hơn cho việc phẫu thuật lấy hết tổ chức khối u.
-Đặc điểm di căn
Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân đều ở giai đoạn đã có di căn. Khi phân tích các đặc điểm di căn cho thấy: di căn phổi đối bên gặp nhiều nhất với 25 bệnh nhân chiếm 44,6%, các vị trí thường gặp tiếp theo là di căn màng phổi, di căn xương với tỷ lệ lần lượt là 42,9% và 32,1%. Kết quả này tương đương với tỷ lệ gặp di căn của một số nghiên cứu của Lê Thu Hà với tỷ lệ di căn phổi, màng phổi và xương vẫn là phổ biến nhất với các tỷ lệ lần lượt là 49,4%, 46,5% và 43% [77]. Các vị trí di căn ít gặp hơn trong nghiên cứu này gồm có não (30,3%), gan (7,1%), thượng thận (7,1%), thành ngực (1,8%). Trên thế giới, các nghiên cứu đều cho nhận định tương tự khi vị trí di căn phổ biến nhất là phổi, màng phổi, xương tiếp theo là các vị trí gan, não ít gặp hơn [90], [91], [92], cũng theo một số nghiên cứu khác thì tỷ lệ di căn xương và não với tỷ lệ lần lượt khoảng 30-40% và 25-40% [93].
-Về đột biến gen
Đột biến gen EGFR được coi là yếu tố cơ bản quyết định trong việc điều trị thuốc điều trị đích TKI. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 40 bệnh nhân mang đột biến gen tại exon 19 chiếm tỷ lệ 71,4%, 16 bệnh nhân mang đột biến gen trên exon 21, không có trường hợp bệnh nhân nào mang đột biến gen trên cả 2 exon 19 và 21.
Kết quả này tương tự như kết quả của nhiều nghiên cứu ở Việt Nam và trên thế giới. Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Huyền(2018) [82] cho thấy tỷ lệ đột biến gen của exon 19 là cao nhất(51,6%). Nghiên cứu của Nguyễn Minh Hà, Trần Vân Khánh và Tạ Thành Văn (2014) cũng cho tỷ lệ đột biến của exon 19 là cao nhất, chiếm 53,2% [80]. Trên thế giới nghiên cứu PIONEER (2012) cho thấy tỷ lệ đột biến gen tại exon 19 là 58,4% [83].
4.1.2. Kết quả điều trị
4.1.2.1. Đặc điểm các phương pháp điều trị
Phác đồ điều trị: Các bệnh nhân được điều trị với phác đồ cơ bản Tarceva 150mg/ngày, đường uống, đi kèm với điều trị phối hợp tùy theo tình trạng bệnh lý và đặc điểm di căn.
Điều trị Tarceva: Tổng số tháng điều trị trong nghiên cứu là 732,08 tháng, số tháng trung bình là 13,07 ± 5,68 tháng, trong đó ngắn nhất là 2,01 tháng và dài nhất là 28,37 tháng. Trường hợp đáp ứng kéo dài nhất là bệnh nhân nữ, 54 tuổi vào viện vì ho kèm đau cột sống cổ, bệnh 1 tháng trước vào viện, đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG PS=1, chẩn đoán giai đoạn IV biểu mô tuyến có đột biến gen tại exon 19 di căn não và xương, quá trình điều trị bệnh nhân được điều trị Tarceva 150mg/ngày kèm thuốc chống hủy xương, theo dõi chụp não định kỳ 3 tháng/lần. Trong quá trình điều trị bệnh nhân có tác dụng phụ nổi ban trên da độ 1, hạ huyết sắc tố độ 1. Đánh giá điều trị đáp ứng 1 phần. Cho đến khi kết thúc nghiên cứu bệnh nhân vẫn chưa có dấu hiệu tiến triển, di căn trên não đáp ứng tốt.
Điều trị phối hợp: Trong nghiên cứu có 18 bệnh nhân chẩn đoán di căn xương và được điều trị thuốc chống hủy xương (Zoledronic acicd) định kỳ. Có 17 trường hợp di căn não, trong đó 13 trường hợp có biểu hiện lâm sàng được điều trị xạ trị tại não gồm có: xạ trị toàn não (9 bệnh nhân), xạ phẫu não gamma knife (4 bệnh nhân); 4 trường hợp di căn ổ nhỏ và chưa có biểu hiện lâm sàng được theo dõi định kỳ trong quá trình điều trị theo hướng dẫn của NCCN. Ngoài ra tất cả các bệnh nhân đều được điều trị các thuốc chăm sóc triệu chứng phù hợp với tình trạng bệnh lý của bệnh nhân.
4.1.2.2. Đáp ứng điều trị
Việc đánh giá điều trị dựa vào theo dõi lâm sàng, Xquang lồng ngực, xét nghiệm cận lâm sàng và cách đánh giá dựa theo tiêu chuẩn Recist 1.1[73].
Cũng giống như việc đánh giá điều trị hóa chất với ung thư phổi, đánh giá hiệu quả điều trị Erlotinib đánh giá thông qua tỷ số kiểm soát bệnh (tỷ lệ đáp ứng + tỷ lệ bệnh giữ nguyên).
Tarceva (Erlotinib) là thuốc đích thế hệ một được hướng dẫn NCCN của Mỹ chỉ định ưu tiên hàng đầu cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ có đột biến gen EGFR nhạy cảm thuốc ở giai đoạn tiến xa hoặc giai đoạn muộn.
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 56 bệnh nhân, thì tỷ lệ đáp ứng một phần chiếm tỷ lệ cao nhất với 34 bệnh nhân (60,7%), 13 bệnh nhân bệnh giữ nguyên (23,2%), 4 bệnh nhân bệnh đáp ứng hoàn toàn (7,1%), 5 bệnh nhân bệnh tiến triển (8,9%). Qua đó giúp xác định:
- Tỷ lệ bệnh đáp ứng với điều trị (bệnh đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng một phần) là 67,8%.
-Tỷ lệ kiểm soát bệnh (đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng một phần + bệnh giữ nguyên) là 91,1%.
Kết quả của chúng tôi tương tự như kết quả của chúng tôi tương đương với kết quả điều trị của Nguyễn Minh Hà, Trần Vân Khánh và Tạ Thành Văn(2014)[80] nghiên cứu điều trị Erlotinib bước 1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR nhạy cảm thuốc cho tỷ lệ đáp ứng cao nhất là 62,8%. Trên thế giới, hai nghiên cứu về điều trị Erlotinib bước 1 là EURTAC[6] và OPTIMAL [5] cũng có kết quả đáp ứng điều trị tương tự với tỷ lệ lần lượt là 65,1% và 83%. Tương tự như vậy, một phân tích cộng gộp 13 nghiên cứu sử dụng thuốc đích TKI thế hệ một sử dụng bước một và 3 nghiên cứu sử dụng thuốc cho bước hai hoặc hơn hai cho thấy tỷ lệ đáp ứng của thuốc lần lượt là 70% và 47,4% [94].
Tại Việt Nam khi so sánh với một số nghiên cứu nghiên cứu một số nghiên cứu của Lê Thu Hà [77] sử dụng erlotinib bước 2 cho thấy tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh lần lượt chỉ là 36,7% và 70,9%. Thấp hơn kết quả của chúng tôi cũng