Các biện pháp điều trị hệ thống trong UTV phát triển mạnh mẽ trong thời gian gần đây gồm: điều trị hóa chất với nhiều phác đồ hóa chất mới phù hợp cho từng giai đoạn của bệnh, điều trị nội tiết với những bệnh nhân có TTNT dương tính, liệu pháp nhắm trúng đích cũng mang lại hiệu quả cao với những bệnh nhân có bộc lộ quá mức yếu tố phát triển biểu mô tuyến vú. Hiện tạiai, UTV được chia thành nhiều phân nhóm dựa theo đặc tính sinh học của khối u. Với việc áp dụng các kỹ thuật HMMD và sinh học phân tử, chỉ định điều trị hệ thống cũng được chi tiết hơn cho từng phân nhóm [26],[27].
1.7. Điều trị hệ thống ung thư vú, giai đoạn muộnuôn, tái phát di căn.
Bệnh nhân tái phát tại chỗ nếu phẫu thuật được thì nên phẫu thuật lấy khối u tái phát. Nếu bệnh nhân chưa được xạ trị trước đó thì có thể bổ sung bằng tia xạ., trường hợp không thể áp dụng các phương pháp điều trị tại chỗ tại vùng thì chỉ định điều trị toàn thân..
học đóng vai trò chủ đạo. Mục đích của điều trị trong giai đoạn này là kéo dài thời gian sống và cải thiện triệu chứng, nâng cao chất lượng cuộc sống. Cân nhắc phác đồ điều trị dựa trên tình trạng bệnh, thụ thể nội tiết, HER2er-2/neu, bệnh phối hợp và cả mong muốn của người bệnh. Do đó việc xác định tình trạng ER/PR và HER2er-2/neu qua sinh thiết tổn thương tái phát di căn giúp quyết định đến thái độ điều trị [5]. Căn cứ vào tình trạng ER/PR và HER2 er- 2/neu để lựa chọn phương pháp điều trị toàn thân trên các phân nhóm bệnh nhân UTV TPDC như sau:
1.7.1. Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính:
Bệnh nhân có TTNT dương tính có thời gian sống không bệnh dài hơn, biểu hiện bệnh thường âm thầm, di căn chủ yếu là xương và phần mềm, điều trị nội tiết ngay từ đầu có thể đem lại hiệu quả bất chấp HER2er-2/neu dương tính hay âm tính. Phương pháp điều trị này mang lại hiệu quả, ít độc tính và cho chất lượng cuộc sống tốt hơn. Điều trị nội tiết nên được sử dụng cho những bệnh nhân có TTNT dương tính, chỉ tổn thương ở xương, phần mềm hoặc tạng nhưng số lượng và kích thước tổn thương nhỏ, bệnh tiến triển chậm, không đe dọa đến tính mạng [5].g.
Trường hợp bệnh nhân có TTNT dương tính, HER2 âm tính: hóa trị được chỉ định khi bệnh nhân thất bại với điều trị nội tiết, hoặc có biểu hiện triệu chứng rầm rộ. Lựa chọn ưu tiên cho những nhóm bệnh nhân này là hóa trị nhóm anthracyclin hoặc taxan đơn độc hay phối hợp như FAC, CEF, AC, EC, taxan phối hợp capecitabine hoặc gemcitabine. Điều trị nội tiết kết hợp paclitaxel cần cân nhắc đối với những bệnh nhân UTV TPDC chưa được hóa trị trước đó, không có cục máu đông, xuất huyết não hoặc di căn não [5]. Phác đồ hóa trị sử dụng để điều trị bổ trợ đóng vai trò quan trọng trong việc lựa
chọn các thuốc khi tái phát. Nhìn chung bệnh nhân không nên điều trị lại những thuốc mà trước đây đã điều trị và không đem lại hiệu quả. Tuy nhiên nếu thời gian sống không bệnh kéo dài hơn 12 tháng thì có thể áp dụng lại phác đồ điều trị bổ trợ ban đầu, cần cân nhắc độc tính.
Trường hợp bệnh nhân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhiều nghiên cứu cũng cho thấy điều trị nội tiết kết hợp với điều trị đích cũng mang lại hiệu quả rất đáng kể cho những bệnh nhân thuộc nhóm này.
Trư.ng tính hay âm tính. Phương pháp đi, Her-2/neu âm tính: hóa trnhân có TTNT dương tính, Htrxan phabine hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhitrị đích cũng mang lại hiệu quả rất đáng kể cho những bệnh nhân thuộc nhóm này.ão [5]. Phác đồ hóa trị sử dụng để điều trị bổ trợ đóng vai trò quan trọng trong việc lựa chọn các thuốc kgầHtrxan phtrxan phabine hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhitrị đích cũ taxan đơn đin hay như tn phab. Đi tn phabine hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhitrị đích cũng mang lại hiệu quả r, phu đông, xue hoân có TTNT dương tính, H [5]. Phác đxue hong, xue hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhitrị đích cũng mang lại hiệu quả rất đáng. Đie hong, xue hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhitrị đích cũchĐievà không đem lue hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: thTTNT dương tính, taxan đơn đthấy điều trị nội tiết kết hợp với điều trị đích cũng mang lại hiệu quả rất đáng kể cho những bệnh nhân thuộc nhóm nà Her-2/neu dương tính: theo nhiều nghiên cứu cũng cho thấy điều trị nội tiết kết hợp với điều trị đích cũng mang lại hiệu quả rất đáng kể cho những bệnh nhân thuộc nhóm này. 1.7.2. Bệnh nhân triple negative (ER, PR, HER2er-2/neu âm tính):
tượng chưa mãn kinh, người có đột biến gen BRCA1. Bệnh có tiên lượng xấu, các thuốc điều trị rất hạn chế, bệnh tiến triển nhanh, thời gian tái phát, thời gian sống không bệnh ngắn, dễ di căn đến tạng. Hiện tại không có khuyến cáo đặc biệt về loại hóa trị nào điều trị cho nhóm này. Bevacizumab và hóa trị nhóm taxan có thể là lựa chọn điều trị cho nhóm này [5].
1.7.3. Bệnh nhân có HER2er-2/neu dương tính:
1.7.3.1. Điều trị đích trong UTV TPDC có HER2er-2/neu dương tính.
Những bệnh nhân có khối u bộc lộ quá mức HER2 có thể được điều trị bằng trastuzumab (phối hợp với hóa trị hoặc điều trị nội tiết). Các thuốc nhắm trúng đích HER2 khác có thể được sử dụng như pertuzumab kết hợp trastuzumab và hóa trịi, lapatinib kết hợp hóa trị hoặc điều trị nội tiết, lapatinib kết hợp với trastuzumab, lapatinib kết hợp trastuzumab và hóa chất, T-DM1 (trastuzumab-emtansine). Tuy nhiên cần cân nhắc giữa lợi ích với chi phí bởi giá thành rất cao. Do đó trường hợp bệnh nhân không có đủ điều kiện kinh tế thì hóa chất là phương pháp duy nhất cho đối tượng trên [5]..
Vai trò của trastuzumab trong điều trị UTV TPDC có HER2er-2/neu
dương tính.
Bệnh nhân UTV TPDC có HER2er-2/neu dương tính khuyến cáo dùng liệu pháp hướng HER2er-2/neu như một phần của điều trị, phần lớn kết hợp với hóa trị. Tuy nhiên những bệnh nhân có TTNT dương tính có thể kết hợp với điều trị nội tiết, đặc biệt với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ thấp.
Vai trò của các thuốc điều trị đích khác trong UTV TPDC có HER er-2/neu dương tính.
Thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinase (lapatinib)
Lapatinib, viên uống hàng ngày là một lựa chọn khi phối hợp với capecitabine trên bệnh nhân UTV di căn đã thất bại với trastuzumab.
Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)
Thuốc được chỉ định với UTV di căn trước đó đã được điều trị với trastuzumab, vai trò của nó đã được khẳng định trong nhiều nghiên cứu.
Pertuzumab
Một nghiên cứu pha III đã cho thấy việc kết hợp giữa pertuzumab vào phác đồ phối hợp trastuzumab với docetaxel mang lại lợi ích : cải thiện thời gian sống thêm không tiến triển, cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ, cải thiện tỷ lệ đáp ứng toàn bộ. Tuy nhiên phác đồ có pertuzumab cũng làm tăng độc tính như : tỷ lệ tiêuỉa chảy (67% so với 46%), hạ bạch cầu đa nhân trung tính (53% so với 50%), ban (34% so với 24%), viêm niêm mạc (27% so với 20%), hạ bạch cầu độ 3, 4 (14% so với 8%), không quan sát thấy tăng độc tính trên tim mạch [37]. Mặc dù hiệu quả của pertuzumab mang lại là rất đáng kể nhưng hiện tại pertuzumab vẫn chưa được phổ biến ở Việt Nam do : giá thành thuốc quá cao mà vẫn chưa được nằm trong danh mục bảo hiểm y tế chi trả.
1.7.3.2. Các bước trong điều trị UTV TPDC Trong điều trị bước 1[35].
Điều trị đích trong bước 1 UTV TPDC có thể có nhiều lựa chọn: tTrastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansine (T-DM1 [35]).
Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh vai trò của trastuzumab trong điều trị bước 1 UTV di căn và ngay cả bước 1 trong UTV TPDC sau khi đã thất bại với điều trị bổ trợ bằng trastuzumab trước đó, giúp cải thiện thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS), thời gian sống toàn bộ (OS).
Theo hướng dẫn của Ý về điều trị UTV (AIOM-Associazione Italiana di Oncologia Media) năm 2012 kết hợp trastuzumab với hóa chất (taxanes, vinorelbine, capecitabine) là một điều trị bước 1 chuẩn cho UTV TPDC.
Theo NCCN 2014 đã chấp nhận cho việc sử dụng taxanes kết hợp với trastuzumab và pertuzumab trong điều trị bước 1 UTV TPDC, ngay cả khi đã thất bại với trastuzumab trong điều trị bổ trợ trước đó [36].
Trong điều trị bước 2 [37], [38].
Việc sử dụng trastuzumab trong điều trị bước 2 UTV TPDC vẫn mang lại hiệu quả dáng kể với những bệnh nhân có HER2er-2/neu dương tính. Các thử nghiệm lâm sàng cũng đã chỉ ra rằng có thể tiếp tục sử dụng trastuzumab đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được [37],[38].
Trong điều trị bước 2, sau khi đã thất bại với trastuzumab cũng có thể dùng phác đồ: lapatinib kết hợp với capecitabine hoặc T-DM1. So sánh giữa 2 phác đồ này cho thấy: chúng đều cải thiện PFS và OS tuy nhiên hiệu quả của T-DM1 vẫn vượt trội hơn so với lapatinib kết hợp với capecitabine với PFS lần lượt là 9,6 tháng so với 6,4 tháng và OS là 30,9 tháng so với 25,1 tháng [37],[38].
Trong các bước điều trị tiếp theo: vẫn cho thấy hiệu quả của trastuzumab nói riêng và các thuốc điều trị đích nói chung. Nhưng cần xem xét lợi ích sống còn với chi phí điều trị và độc tính [11].
Bảng 1.23: Một số đơn chất và phác đồ phối hợp trong điều trị UTV TPDC (Theo ESMO guideline 2012 và NCCN guideline 2013).
Đơn chất Phác đồ phối hợp
Nhóm Anthracycline
Doxorubicin
Pegy lated Liposonal-doxorubicin
Nhóm taxane
Paclitaxel
Các thuốc ức chế chuyển hóa
Capecitabine Gemcitabine Các chất ức chế vi ống Vinorelbine Eribulin Các đơn chất khác Carboplatin Cyclophosphamide Docetaxel Ixabepilone Epirubicin Abraxane (nab-pacl taxel) Hóa chất CAF/FAC (Cyclophosphamide, doxorubicin, fluorouracil)
FEC (Fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide) AC (Doxorubicin, cyclophosphamide) EC (Epirubicine, cyclophosphamide) CMF (Cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil) Doxorubicin/ cCapecitabine Gemcitabine/ pPaclitaxel Paclitaxel/ cCarboplatin Phác đồ sử dụng trong trường hợp HER2 (+)
Pertuzumab+tTrastuzumab+dDocetaxe l
Pertuzumab+tTrastuzumab+Ppaclitaxel TCH
(Paclitaxel+cCarboplatin+Ttrastuzuma b)
Trastuzumab/ pPaclitaxel Trastuzumab/ dDocetaxel Trastuzumab/ vVinorelbine Trastuzumab/ cCapecitabine
Trastuzumab/ lLapatinib Lapatinib/ cCapecitabine
Việc lựa chọn phác đồ đa hóa trị hay đơn hóa trị phụ thuộc vào đặc điểm của tổn thương di căn, tính chất phát triển nhanh hay chậm của bệnh, đặc tính sinh học khối u và thể trạng bệnh nhân [27],[28],[36].
1.7.3.3. Các điều trị phối hợp.
Ung thư vú tái phát di căn được coi là bệnh không thể chữa khỏi. Điều trị nhằm mục đích giảm triệu chứng liên quan đến khối u, nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống. Vì vậy các điều trị phối hợp nhằm chăm sóc giảm nhẹ cho bệnh nhân cũng đóng vai trò hết sức quan trọng.
- Đối với những bệnh nhân có di căn xương có thể sử dụng các thuốc bisphosphonate (hoặc denosumab) cùng với điều trị hóa chất, nội tiết và kháng HER2er2 nếu có chỉ định. Các trường hợp gãy xương dài hoặc có nguy cơ gãy xương cần được phẫu thuật chỉnh hình để cân nhắc cố định xương, sau đó xạ trị. Nếu không có nguy cơ gãy xương, xạ triị là một lựa chọn.
- Với những bệnh nhân có biểu hiện đau cần đánh giá đau theo thang điểm đau của Bbộ y tế và sử dụng thuốc giảm đau theo đúng hướng dẫn [42].
- Các trường hợp di căn não đơn ổ hoặc ổ nhỏ, có thể phẫu thuật hoặc xạ phẫu. Xạ trị toàn não sau đó cần được cân nhắc giữa lợi ích kiểm soát bệnh và di chứng đối với não của xạ trị (với những bệnh nhân sống lâu sau di căn não). Các trường hợp không thể điều trị tại chỗ có thể xem xét xạ trị toàn não.
- Các phương pháp điều trị triệu chứng cần được tiến hành cùng các biện pháp điều trị đặc hiệu nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
1.8. Các nghiên cứu trong và ngoài nước.
Các nghiên cứu trên thế giới về điều trị UTV TPDC sử dụng tTrastuzumab phối hợp với vinorelbine [5].
Tương tự như nghiên cứu với docetaxel, các nghiên cứu tiền lâm sàng cũng cho thấy tác động hiệp đồng giữa trastuzumab và vinorelbine [5].
+ Một số nghiên cứu pha II trên đối tượng bệnh nhân UTV TPDC sử dụng phác đồ sau khi đã được điều trị với nhiều hóa trị trước đó :
Nghiên cứu pha II trên 40 bệnh nhân có HER2er-2/neu (++)2+ hoặc 3+ (+++) (IHC), bệnh nhân được điều trị với trastuzumab liều khởi đầu 4mg/kg sau đó duy trì 2mg/kg hàng tuần phối hợp với vinorelbine 25mg/❑❑da (điều chỉnh liều tùy thuộc vào số lượng bạch cầu trung tính), cho kết quả rất ấn tượng, ORR trên tất cả bệnh nhân là 75%, tỷ lệ hạ bạch cầu độ 3,4 nói chung cho tất cả các bệnh nhân là 43%, biến cố tim mạch chỉ gặp ở bệnh nhân có hệ số tống máu thấp trước đó hoặc những bệnh nhân có tổng liều tích lũy anthracyclin >240mg [54].
Một nghiên cứu pha II khác cũng thiết kế nghiên cứu tương tự tuy nhiên liều vinorelbine 30mg/❑❑ da kết quả đạt được với ORR là 78%, tác dụng không mong muốn tương tự [56].
+ Một số nghiên cứu hiệu quả của phác đồ trong điều trị bước 1 ở bệnh nhân ung thư vú di căn.
Nghiên cứu pha II được tiến hành trên 54 bệnh nhân được điều trị vinorelbine 25mg/❑❑da phối hợp với trastuzumab 2mg/kg hàng tuần cho đối tượng bệnh nhân có HER2 (+++)er-2/neu 3+ (IHC) hoặc FISH dương tính, kết quả đạt được không có sự khác biệt về ORR ở các nghiên cứu trước với ORR 68% [51].
Một nghiên cứu pha II khác tương tự nhưng vinorelbine 30mg/❑❑da, đối tượng bệnh nhân bao gồm cả HER2 (++)Her-2/neu 2+, kết quả ORR là 62,9%, tuy nhiên độc tính huyết học độ 3,4 thường gặp với tỷ lệ 83% [53].
Có một nghiên cứu pha II khác điều trị vinorelbine 30mg/❑❑da ngày 1, ngày 8 chu kỳ 3 tuần phối hợp với trastuzumab liều khởi đầu 8mg/kg, sau đó duy trì liều 6mg/kg mỗi 3 tuần. ORR đạt được thấp hơn so với các nghiên cứu khác (ORR=50%), đặc biệt khi giãn liều vinorelbine không làm hạ tỷ lệ độc tính trên huyết học, do đó phác đồ này được cho là hiệu quả hạn chế [53],
[40].
+ Mặc dù chưa có nghiên cứu pha III đánh giá hiệu quả của phác đồ này trên bệnh nhân ung thư vú di căn, tuy nhiên có một nghiên cứu pha II gồm 2 nhánh, nhánh thứ nhất gồm 68 bệnh nhân UTV di căn chưa được điều trị gì, HER2er-2/neu âm tính, điều trị đơn thuần với vinorelbine 25mg/❑❑da hàng tuần ; trong khi đó nhóm bệnh nhân có HER2er-2/neu dương tính được hóa trị tương tự kết hợp với trastuzumab hàng tuần. Kết quả cho thấy tỷ lệ ORR ở nhóm phối hợp cao hơn nhiều so với nhóm điều trị đơn thuần với tỷ lệ tương ứng là 51,4% và 27,3%
[41].
Nghiên cứu điều trị UTV ở Việt Nam
Tại Việt Nam, nghiên cứu hiệu quả của trastuzumab phối hợp với hóa chất trong điều trị UTV di căn đã được thực hiện đề tài cấp nhà nước KC 10- 06, tuy nhiên số lượng bệnh nhân hạn chế nên kết quả mới chỉ dừng lại ở phân tích hiệu quả, tác dụng không mong muốn trên từng cá thể [35].
Trần Văn Thuấn (2015) nghiên cứu hiệu quả điều trị trastuzumab bổ trợ trên 40 bệnh nhân UTV giai đoạn II-III so với nhóm không điều trị bổ trợ trastuzumab, bước đầu phân tích cho thấy trastuzumab đem lại hiệu quả và độc tính ở mức độ chấp nhận được [45].
Phùng Thị Huyền (2016) nghiên cứu kết quả điều trị bổ trợ phác đồ 4AC-4P kết hợp trastuzumab 1 năm trên 63 bệnh nhân UTV giai đoạn II-III, bước đầu phân tích cũng cho thấy kết quả khả quan và độc tính có thể chấp nhận được [39].
Lê Thị Yến và cộng sự (2017) đánh giá kết quả điều trị bước đầu của phác đồ trastuzumab kết hợp vinorelbine trên 33 bệnh nhân UTV TPDC cho thấy thời gian xảy ra tái phát chủ yếu là 2, 3 năm sau khi kết thúc điều trị bổ trợ (46,4%) ,; vị trí di căn hay gặp là xương (44,.6%), phổi (33,.9%), gan
(28,6%). Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 18,2%, đáp ứng 1 phần là 39,3% và có