một số tác giả trong và ngoài nước cũng cho kết quả tương tự. Nghiên cứu của Freyer và cộng sự (2003) trên nhóm bệnh nhân UTV TPDC có TTNT (+) thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm giai đoạn N0 là 12,7 ± 2,3 tháng, trong khi ở nhóm N3 là 5,8± 1,6 tháng. Như vậy số lượng hạch nách càng nhiều thì tiên lượng càng xấu.
- Liên quan đến MBH và độ mô học
Theo kết quả ở bảng 3.1428 cho thấy khoảng thời gian sống bệnh không tiến triển không có sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân có MBH khác nhau. Cũng trong bảng đó ta nhận thấy PFS ở nhóm có độ mô học II, III lần lượt là 8,7 ±5,1 tháng và 7,4 ±4,7 tháng, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
Theo nghiên cứu của Nguyễn Đăng Đức và cộng sự (1997) cho kết quả thời gian sống thêm bệnh không tiến triển tương ứng với độ mô học là độ I (8,1± 4,3 tháng), độ II (7,9 ± 4,1 tháng), độ III (4,5 ± 2,8 tháng) [69]. Tạ Văn Tờ cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm của bệnh nhân UTV giảm dần theo độ mô học độ I (82,3%), độ II (66,1%), độ III (19,2%), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với khoảng tin cậy 99,9% (p<0,0001) [8].
-Liên quan đến TTNT và HER2.
Tình trạng TTNT và HER2 cũng là yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng với PFS, đồng thời cũng là yếu tố dự báo đáp ứng với các phương pháp điều trị. Bảng 3.29 cho thấy, khoảng thời gian sống bệnh không tiến triển ở nhóm có TTNT (+) là 8,7 ± 5,8 tháng cao hơn ở nhóm có TTNT (-), sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
Trong nghiên cứu của chúng tôi đối tượng là những bệnh nhân có HER2 (+ ++) hoặc (++)/FISH (+). Sự bộc lộ quá mức HER2 có giá trị tiên lượng xấu, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở 2 nhóm này là 8,3 ±4,9 tháng và 8,4 ±
5,8 tháng, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với khoảng tin cậy 95%. - Liên quan đến số cơ quan TPDC
Theo bảng 3.1630, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình ở nhóm bệnh nhân TPDC tại 1 cơ quan là 10,0 ±5,6tháng dài hơn so với nhóm bệnh nhân TPDC ≥ 2 cơ quan (7,7 ± 4,6 tháng), sự khác biệt trên có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
Kết quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của Đinh Thị Lan Anh (2016) thời gian bệnh không tiến triển ở nhóm bệnh nhân TPDC ở 1 cơ quan là 9,1 ± 6,2 tháng dài hơn có ý nghĩa thống kê với nhóm di căn nhiều cơ quan 4,3 ± 3,7 tháng với p<0,05 [2].
4.2.3. Đánh giá độc tính của phác đồ
Ở giai đoạn TPDC thì mục đích điều trị không phải là triệt căn, khỏi bệnh mà là kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân bằng cách giảm nhẹ các triệu chứng do bệnh gây ra. Xác định được mục tiêu đó nên phương pháp điều trị đưa ra ở giai đoạn này thường là điều trị toàn thân, điều trị đích với mục đích giảm nhẹ, phẫu thuật hay tia xạ ít được dùng (tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân). Tuy nhiên hóa chất hay điều trị đích là phương pháp điều trị toàn thân nên ngoài tác dụng làm chết, gây độc cho tế bào ung thư nó còn gây ra độc tính với tế bào lành. Đó là cơ sở của việc giải thích tại sao khi dùng chúng gây ra những tác dụng không mong muốn. Như vậy bệnh nhân không chỉ chịu sự mệt mỏi do căn bệnh ở giai đoạn muộn gây ra mà còn chịu cả những tác dụng phụ do thuốc điều trị. Do vậy trong quá trình điều trị cần phải theo dõi sát để có thái độ xử trí kịp thời, chính xác.
4.4.1.Độc tính trên hệ tạo huyết
Độc tính trên hệ tạo huyết là độc tính hay gặp nhất trong các phác đồ hóa chất khi điều trị, bao gồm các phản ứng gây ra cho các dòng bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu.
+ Hạ bạch cầu và bạch cầu đa nhân
Trong các dòng tế bào máu ngoại vi, dòng bạch cầu đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính là hay bị ảnh hưởng nhất bởi hóa chất. Tùy thuộc vào loại hóa chất mà mức độ ảnh hưởng lên các dòng tế bào là khác nhau.
Biểu đồ 3.9ảng 3.31 và bảngiểu đồ 3.3210 cho thấy tỷ lệ hạ bạch cầu chủ yếu gặp ở độ I, độ II chiếm tỷ lệ 45,4% số đợt truyền hóa chất, hạ độ III, độ IV là 9,3% số đợt truyền, trong đó có 3 lần truyền bị hạ bạch cầu độ IV chiếm tỷ lệ 1,2%. Như vậy bạch cầu có xu hướng nhạy cảm hơn với hóa chất. Tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính chủ yếu gặp ở độ I và độ II, chiếm tỷ lệ 36,4%; độ III, độ IV chiếm tỷ lệ 5,8% số đợt truyền, trong đó hạ độ IV ở 3 lần truyền.
Theo Lê Thị Yến và cộng sự (2017) với hơn 300 lần truyền cho thấy tỷ lệ hạ bạch cầu chủ yếu gặp ở độ II và độ III là 50% [57]. Nghiên cứu của Chan và cộng sự năm 2006 trên 69 bệnh nhân cũng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân hạ bạch cầu trung tính độ III, IV là 84%; tỷ lệ số lần truyền bị giảm bạch cầu trung tính độ III, IV là 18%. Có 3% bệnh nhân và 0,1% số lần truyền bị sốt do giảm bạch cầu [53]. Bayo -Calero và cộng sự nghiên cứu trên 48 bệnh nhân có 8% bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính độ IV và 7% số lần truyền bị giảm bạch cầu trung tính độ IV và có 2% bệnh nhân bị sốt giảm bạch cầu [52].
+ Tỷ lệ giảm huyết sắc tố chỉ gặp ở độ I, độ II (với tỷ lệ 60,1% số lần truyền ở độ I và 11,2% số lầ truyền ở độ II), (theo biểu đồảng 3.3311).
+ Trong khi đó tỷ lệ giảm tiểu cầu có 3 lần truyền có giảm ở độ III, chiếm 1,2% và gặp ở độ I, II chiếm tỷ lệ không cao 11,2% số lần truyền hóa chất.
Theo kết quả của các nghiên cứu trong và ngoài nước, Lê Thị Yến và cộng sự cho kết quả trên 33 bệnh nhân thấy rằng tỷ lệ hạ huyết sắc tố độ I, II, III lần lượt là 56%, 17% và 1%, không có bệnh nhân hạ huyết sắc tố độ IV [57]. Burstein và cộng sự (2003) có 6% bệnh nhân bị thiếu máu khi nghiên cứu 54 bệnh nhân [51], trong khi đó Chan và cộng sự (2006) cho tỷ lệ này là 3% bệnh nhân bị thiếu máu [53]. Papaldo và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 35 bệnh nhân cho thấy 3% bệnh nhân bị thiếu máu [41]. Như vậy trong các độc tính liên quan đến hệ tạo huyết thì bạch cầu và bạch cầu trung tính có xu hướng nhạy cảm với hóa chất hơn cả [41],[51],[53],[57].
Các độc tính ngoài hệ tạo huyết nếu ở mức độ nặng nề cũng gây ảnh hưởng khá lớn đến kết quả của điều trị, tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi các độc tính ngoài hệ tạo huyết thường không nặng nề và chủ yếu gặp ở độ I, độ II.
Độc tính trên gan thận
Theo bảng 3.1735 có 37,9% số chu kỳ điều trị có tăng men gan GOT/GPT mức độ I và độ II, có 6 chu kỳ chiếm 2,3% có tăng men gan mức độ III, không có lần truyền nào xảy ra tăng men gan độ IV. Và kết quả cũng cho thấy không có biến cố nào liên quan đến độc tính trên thận gây tăng ure/ creatinine trên tất cả các lần truyền.
Các độc tính khác được ghi nhận chủ yếu là nôn, buồn nôn, viêm miệng, tiêu chảy, rụng tóc, tổn thương thần kinh ngoại vi. Tỷ lệ các độc tính này thường gặp ở độ I và độ II, có thể kiểm soát được.
Lê Thị Yến cũng cho kết quả tương tự với 33 bệnh nhân nghiên cứu tác giả không ghi nhân được trường hợp nào xuất hiện độc tính trên gan, thận. Các độc tính còn lại chủ yếu là rụng tóc, buồn nôn, nôn, kích ứng dạ dầy gây viêm. Tỷ lệ các độc tính này thấp, có thể kiểm soát được và tác giả khẳng định các độc tính đó là khó tránh khỏi khi bệnh nhân điều trị hóa chất toàn thân [57].
Theo Chan và cộng sự (2006) ghi nhận trên 69 bệnh nhân cũng thấy các độc tính ngoài hệ tạo huyết hay gặp là suy nhược 9% bệnh nhân, nhiễm trùng 6%, bệnh thần kinh ngoại biên 3%, táo bón 3%, chán ăn 3%, tiêu chảy 3%, buồn nôn nôn 1% [53].
De Maio và cộng sự (2007) phân tích dữ liệu trên 50 bệnh nhân thấy mệt mỏi có 22% ở độ I, 8% ở độ II; chán ăn 4%; rụng tóc 2%; táo bón 30%; tiêu chảy 6%; nôn 8%; buồn nôn 14%; độc tính trên gan 6%; trên thận 6% (trong đó 2% gặp ở độ IV rất nặng nề) [40].
4.4.3.Độc tính trên tim
12,8% số lần truyền, độ III là 1,6% số lần truyền, độ IV có 1 bệnh nhân chiếm 2,6% số bệnh nhân và 0,4% số lần truyền. Bệnh nhân này đã phải ngưng điều trị vĩnh viễn (bệnh nhân đã được báo cáo ở trên phần nguyên nhân ngưng điều trị do độc tính).
Lê Thị Yến đã ghi nhận độc tính trên tim gặp ở 3 lần truyền chiếm tỷ lệ 1%, trong các trường hợp này đều gặp phải triệu chứng nhịp nhanh, đã khám chuyên khoa tim mạch và điều trị thuốc chẹn beta giao cảm, khám lại sau 1 tuần thì chức năng tim trở về bình thường và bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị phác đồ [57].
Chan và cộng sự năm 2006 nghiên cứu 69 bệnh nhân ghi nhận độc tính trên tim LVEF % trung bình trong các lần truyền là 63,8%, giá trị thấp nhất có 1 bệnh nhân <38%, với suy tim có triệu chứng 4 tháng sau khi bắt đầu nghiên cứu. Bệnh nhân nữ 68 tuổi có tiền sử tăng huyết áp, sau khi tham gia nghiên cứu 4 tháng bệnh nhân bắt đầu xuất hiện suy tim với LVEF<38%, điều trị vinorelbine bị hoãn lại trong 2 tuần và điều trị trastuzumab bị ngừng vĩnh viễn. Bệnh nhân đã được điều trị thuốc tim mạch và LVEF đã trở lại bình thường 58%, nhưng trastuzumab vẫn bị ngưng vĩnh viễn. Tác giả cũng ghi nhận, có 3 bệnh nhân khác có suy giảm EF% xuống 41%, 46% và 44% nhưng không triệu chứng, trastuzumab bị gián đoạn trong 4 tuần và chỉ được điều trị lại khi LVEF≥50% [53].
De Maio và cộng sự (2007) cũng chỉ ra độc tính trên tim có 2% ở độ I; 2% ở độ II. Các bệnh nhân đều được khám chuyên khoa tim mạch và chức năng tim trở về bình thường, không bị gián đoạn điều trị [40].
Trong nghiên cứu HERNATA độc tính trên tim xuất hiện ở 1 bệnh nhân có biểu hiện viêm phổi nặng do giảm phân số tống máu thất trái. Bệnh nhân đó không có tiền sử sử dụng anthracyclin hay tia xạ vào vùng ngực trước đó [55].
KẾT LUẬN
Nghiên cứu trên 38 bệnh nhân UTV TPDC có HER2 dương tính đã điều trị hóa chất phác đồ có hoặc không có anthracyclin trước đó, được hóa trị vinorelbine phối hợp với trastuzumab từ năm 2011 đến năm 2019 tại bệnh viện K, chúng tôi đưa ra một số kết luận sau.
1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
- Tuổi trung bình của bệnh nhân là 52,3±8; nhóm tuổi hay gặp nhất là từ 50-59 tuổi.
- Đa phần các bệnh nhân ở giai đoạn II tại thời điểm chẩn đoán (50%) với di căn từ 1-3 hạch nách. Phần lớn bệnh nhân tái phát ở thời điểm 1-2 năm đầu sau khi kết thúc điều trị bổ trợ, vị trí TPDC hay gặp nhất là di căn xương, gan, phổi; khi TPDC thường xuất hiện ở ≥2 cơ quan. Khi xuất hiện TPDC thì đau xương là triệu chứng hay gặp nhất nhưng không có bệnh nhân nào bị gãy xương bệnh lý. Đa phần các bệnh nhân có HER2 (+++).
2. Kết quả điều trị
Tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng sau 3 đợt, 6 đợt là: 60,6% ; 68,4%. Tỷ lệ đáp ứng chung là 63,2% trong đó đáp ứng hoàn toàn là 21,1% ; đáp ứng 1 phần là 42,1%; có 5,2% bệnh ổn định; 31,6% bệnh tiến triển. Như vậy lợi ích lâm sàng đạt được là 68,4%.
+ Tỷ lệ đáp ứng với các tổn thương di căn đơn độc là 75% cao hơn ở các đối tượng có tổn thương phối hợp nhiều vị trí là 57,7%.
+ Không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng giữa các bệnh nhân có TTNT (+) hay TTNT (-); giữa các bệnh nhân có độ mô học khác nhau; giữa tình trạng HER2 (++)/ FISH (+) với HER2 (+++) và giữa các bệnh nhân có độ mô học khác nhau.
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình là 8,4±
5 tháng.
+ Bệnh nhân càng phát hiện muộn, chẩn đoán ở giai đoạn muộn, càng nhiều hạch nách di căn thì thời gian sống thêm bệnh không tiến triển càng ngắn giai đoạn I là 10±5,6 tháng, giai đoạn IV là 5,5±2,1 tháng. N0 là 9,4±5,8 tháng, N3 là 6,6±3,3 tháng. TPDC ở 1 cơ quan sẽ có PFS cao hơn, khi TPDC ở 1 cơ quan là 10±5,6 tháng và ở ≥ 2 cơ quan là 7,7±4,6 tháng.
+ Không có sự liên quan giữa thời gian sống thêm bệnh không tiến triển với tuổi bệnh nhân ở thời điểm chẩn đoán, kết quả MBH, tình trạng TTNT, nhóm có HER2 (+++) với nhóm có HER2 (++)/FISH (+).
T ác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị
+ Độc tính trên huyết học, bạch cầu, bạch cầu trung tính có khả năng nhạy cảm với hóa chất hơn cả với tỷ lệ giảm bạch cầu độ I, II, III là 54,7% không có giảm bạch cầu độ IV. Tỷ lệ có giảm bạch cầu hạt ở tất cả các bệnh nhân với tất cả các mức độ chiếm tỷ lệ 42,3%. Chỉ gặp bệnh nhân giảm huyết sắc tố độ I, II chiếm 71,3%. Giảm tiểu cầu độ I, II, III chiếm 12,4%.
+ Độc tính ngoài hệ tạo huyết, độc tính trên gan gặp chủ yếu ở độ I, độ II chiếm tổng 37,9%, độ III là 2,3% không gặp bệnh nhân nào có độc tính trên gan ở mức độ IV. Không thấy biến cố trên thận. Các độc tính khác ngoài hệ tạo huyết hay gặp như, nôn, buồn nôn, viêm miệng, tiêu chảy, táo bón, thần kinh thường gặp ở mức độ nhẹ.
+ Độc tính trên tim mạch độ I là 12,8%; độ III là 1,6%. Có ghi nhận 1 ca có độc tính mức độ IV trên tim mạch với LVEF<38% mà phải ngưng điều trị vĩnh viễn với trastuzumab (bệnh nhân có sử dụng anthracyclin trước đó).
KIẾN NGHỊ
1. ần có nghiên cứu lớn hơn, thời gian nghiên cứu dài hơn, thiết kếC nghiên cứu hoàn chỉnh hơn để có thể đưa ra được kết quả thuyết phục hơn.
2. Sự phối hợp giữa vinorelbine với trastuzumab cho đối tượng UTV TPDC có HER2 dương tính là phác đồ phù hợp về tính tiện lợi, hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân UTV đã trải qua nhiều phác đồ hóa chất trước đó và cả UTV giai đoạn IV ngay từ đầu. Do đó nên được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng.
DỰ KIẾN BÀN LUẬN
Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTV TPDC Đánh giá kết quả điều trị và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị.
1. GLOBOCAN Cancer Fact Sheets: Breast cancer. <http://globocan. iarc.fr/old/FactSheets/cancers/breast-new.asp>, accessed: 30/05/2018. 2. Đinh Thị Lan Anh (2016). Đánh giá kết quả đơn trị liệu Vinorelbine
trong ung thư vú tái phát di căn. Luận văn thạc sỹ y học, trường đại học y Hà Nội 2016. .
3. Nguyễn Bbá đĐức điều trị nội khoa ung thư vú, nhà xuất bản yY học, Hà Nội, Hà Nội..
4. Nguyễn Vvăn Hhiếu (2015), ung thư học, nhà xuất bản yy học, Hà Nội, Hà Nội..
5. Trần Văn Thuấn (2011), điều trị nội khoa ung thư vú, tr, nhà xuất bản y học, Hà Nội, Hà Nội..
6. Bùi Diệu và cộng sự (2011). Tình hình mắc ung thư ở phụ nữ Hà Nội
giai đoạn 2005-2008. Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số 3-2011, trang 39–46.
7. Lê Đình Roanh và Nguyễn Văn Chủ (2008), Bệnh học các khối u, nhà xuất bản yY học, Hà Nội.
tiên lượng của chúng trong ung thư biểu mô tuyến vú. Luận án tiến sỹ, trường đại học y Hà Nội..
9. Factors influencing prognosis in node-negative breast carcinoma: analysis of 767 T1N0M0/T2N0M0 patients with long-term follow-up.:
Journal of Clinical Oncology: Vol 11, No 11. <http://ascopubs.org/doi/ 10.1200/JCO.1993.11.11.2090>, accessed: 30/05/2018.
10. Nguyễn Văn Hiệu, Nguyễn Văn Quang và Cộng sự (2015), Ung thư vú,