Chương 4 : BÀN LUẬNDỰ KIẾN KẾT LUẬN
4.2.Đánh giá kết quả điều trị
4.2.1. Đánh giá đáp ứng
S ố chu kỳ điều trị, liều điều trị, giảm liều và ngưng điều trị
Khi tiến hành nghiên cứu 38 bệnh nhân UTV TPDC có sử dụng phác đồ vinorelbine kết hợp với trastuzumab, chúng tôi nhận thấy có tổng cộng 258 đợt truyền trastuzumab kết hợp vinorelbine (dao động từ 3-9 chu kỳ) số đợt truyền trung bình là 6,8 cho mỗi bệnh nhân. Số đợt truyền trastuzumab là 332 (dao động từ 3-18 chu kỳ), số đợt truyền trung bình là 8,7 cho mỗi bệnh nhân. Liều trastuzumab trung bình là 95,3% liều chuẩn tính theo liều hàng tuần hay mỗi 3 tuần. Số đợt mà vinorelbine phải giảm liều là 191 đợt. Theo De Maio và cộng sự (2007) đã chỉ ra rằng giảm liều có liên quan đến vinorelbine trong các trường hợp sau liên quan đến huyết học khi giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu mức độ 2 trở lên, các độc tính ngoài huyết học trên cấp độ 2 như: độc thần kinh ngoại biên, tiêu chảy, nôn, chán ăn, mệt mỏi, gan, thận. Trong nghiên cứu không có giảm liều liên quan đến trastuzumab [40].
Lý do ngưng điều trị hay gặp nhất là do bệnh tiến triển chiếm 81,6%. Có một bệnh nhân phải ngưng điều trị hoàn toàn do độc tính nặng nề (độ 4) trên tim mạch chiếm 2,6%. Bệnh nhân đó là bệnh nhân nữ 53 tuổi được chẩn đoán K vú giai đoạn II, đã được điều trị hóa chất có anthracyclin, sau khi TPDC bệnh nhân được điều trị trastuzumab kết hợp với vinorelbine sau 5 chu kỳ điều trị thì siêu âm tim cho kết quả LVEF% < 38%, bệnh nhân phải ngưng điều trị và dùng thuốc tim mạch hỗ trợ, sau 3 tuần LVEF 43%, do đó trastuzumab đã bị ngưng điều trị hoàn toàn. Bệnh nhân được chuyển sang điều trị duy trì bằng vinorelbin đơn trị trong 4 tháng thì tử vong.
Theo Chan và cộng sự (2006) khi nghiên cứu 69 bệnh nhân UTV TPDC sử dụng vinorelbine kết hợp với trastuzumab hàng tuần cho kết quả: có 1769 tuần điều trị vinorelbine, 2242 tuần điều trị trastuzumab, số lượng trung bình
cho mỗi bệnh nhân lần lượt là 18 tuần và 24 tuần. Liều dùng tương đối trung bình của vinorelbine là 66,1% và trastuzumab là 95% liều chuẩn, tỷ lệ bệnh nhân điều trị vinorelbine đã bị trì hoãn > 3 ngày hoặc bị hủy bỏ là 26,5% số tuần điều trị do độc tính huyết học. Trong khi đó tỷ lệ trastuzumab bị trì hoãn hơn 3 ngày hoặc hủy bỏ là 6,7% do bệnh nhân hoặc điều tri viên. Cũng có 1 bệnh nhân phải ngưng vĩnh viễn do độc tính của tim mạch [50].
Lê Thị Yến và cộng sự (2017) khi nghiên cứu 33 bệnh nhânUTV TPDC sử dụng trastuzumab kết hợp vinorelbine cho kết quả: có 313 đợt truyền vinorelbine kết hợp trastuzumab được điều trị (dao động từ 1-33 chu kỳ). Liều trung bình hàng tuần của vinorelbine là 24mg/❑❑, có 244 đợt giảm liều vinorelbine do liên quan đến giảm bạch cầu, độc tính thần kinh ngoại vi, không có giảm liều liên quan đến trastuzumab [57].
Tỷ lệ đáp ứng
Biểu đồảng 3.8 13 cho thấy trong số 38 bệnh nhân nghiên cứu có 8 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn chiếm 21,1%, 16 bệnh nhân đáp ứng 1 phần, chiếm 42,1%; có 2 bệnh nhân bệnh ổn định (5,2%); 12 bệnh nhân có bệnh tiến triển, chiếm 31,6%. Như vậy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 63,2% và lợi ích lâm sàng đạt được là 68,4%. Kết quả trên cũng phù hợp với một số nghiên cứu trong và ngoài nước.
Năm 2017 Lê Thị Yến và cộng sự đã nghiên cứu 33 bệnh nhân UTV TPDC có điều trị bằng trastuzumab kết hợp với vinorelbine cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ORR) là trên 57% [57].
Nghiên cứu HERNATA (2011) là một nghiên cứu pha III với thiết kế nghiên cứu là: với 284 bệnh nhân chia ngẫu nhiên thành
2 nhóm: 1 nhóm điều trị trastuzumab kết hợp với docetaxel 100mg❑❑ ngày 1; nhóm còn lại điều trị trastuzumab kết hợp với vinorelbine 30-35mg/
❑ ngày 1 và ngày 8 chu kỳ 3 tuần cho thấy ORR ở 2 nhóm là tương đương nhau 58,3%, trong khi giảm bạch cầu ở 2 nhóm lần lượt là 36% và 10,1%. Qua đó cho thấy hiệu quả của 2 loại thuốc là tương đương, nhưng sự kết hợp giữa trastuzumab với vinorelbine có tác dụng phụ ít hơn và nhẹ nhàng hơn đáng kể so với kết hợp với docetaxel, nên vinorelbine được coi là 1 lựa chọn thay thế tiềm năng tốt [55].
Tương tự như nghiên cứu với taxane, các nghiên lâm sàng trên thế giới cũng cho thấy tác động hiệp đồng giữa trastuzumab và vinorelbine. Nghiên cứu pha II đầu tiên trên 40 bệnh nhân UTV TPDC có HER2 (++) và (+++) đã điều trị hóa chất trước đó. Bệnh nhân được điều trị với vinorelbine 25 mg/m2
hàng tuần và trastuzumab 4 mg/kg liều tải sau đó duy trì 2 mg/kg ngày 1 hàng tuần. Kết quả cho thấy ORR trên tất cả các bệnh nhân là 75%, nếu tính riêng các bệnh nhân điều trị phác đồ này với vai trò là điều trị bước 1 thì ORR là 84%, các bước 2, 3... là 67%. Như vậy sự kết hợp giữa vinorelbine với trastuzumab có thể được dùng trong UTV TPDC ngay cả ở bước 1 cũng như các bước khác [54]. Một nghiên cứu khác của Mohammad J ahanda (2002) cũng trên đối tượng bệnh nhân UTV TPDC sử dụng phác đồ vinorelbine (liều 30 mg/m2) kết hợp trastuzumab chu kỳ hàng tuần, cho thấy tỷ lệ đáp ứng chung là 77%, trong đó có đáp ứng hoàn toàn là 68% và đáp ứng 1 phần là 11% [56].
Với các kết quả đạt được khá khích lệ từ các nghiên cứu với phác đồ phối hợp trastuzumab với vinorelbine trên các bệnh nhân đã được điều trị hóa chất trước đó. Người ta tiến hành nghiên cứu hiệu quả của phác đồ này trong điều trị bước 1 bệnh nhân UTV TPDC. Trong một loạt nghiên cứu pha II, Burstein HJ và cộng sự (2003) nghiên cứu trên 54 bệnh nhân được điều trị vinorelbine 25 mg/m2kết hợp trastuzumab 2mg/kg hàng tuần cho kết quả ORR là 68% [51]. Một nghiên cứu khác của Chan và cộng sự (2006) tiến hành trên
69 bệnh nhân UTV TPDC điều trị vinorelbine liều cao hơn 30 mg/m2 kết hợp trastuzumab hàng tuần cho kết quả: tỷ lệ đáp ứng chung là 62,9%; trong đó đáp ứng hoàn toàn là 14,5%; đáp ứng một phần là 19,4%; lợi ích lâm sàng đạt được là 72,6% và có 17,7% bệnh nhân tiến triển [53]. Có một nghiên cứu pha II khác điều trị vinorelbine 30 mg/m2 ngày 1, ngày 8 chu kỳ 3 tuần phối hợp với trastuzumab liều tải 8 mg/kg sau đó duy trì 6 mg/kg mỗi 3 tuần ORR đạt được là 50% thấp hơn các nghiên cứu trước đó, đặc biệt là khi giãn liều vinorelbine cũng không làm giảm tỷ lệ độc tính trên huyết học vì vậy phác đồ này được cho là hiệu quả hạn chế [40],[53].
Mặc dù chưa có nghiên cứu pha III nào đánh giá hiệu quả của phác đồ trastuzumab phối hợp với vinorelbine trên bệnh nhân UTV TPDC, tuy nhiên có nghiên cứu pha II do Papaldo và cộng sự tiến hành năm 2006 trên 68 bệnh nhân được chia làm 2 nhóm: nhóm thứ nhất 33 bệnh nhân với HER2 (-) được điều trị đơn thuần với vinorelbine 25 mg/m2 hàng tuần. Nhóm thứ hai 35 bệnh nhân có HER2 (+) được điều trị hóa chất vinorelbine kết hợp với trastuzumab hàng tuần (25 mg/m2), kết quả đạt được ORR của nhóm phối hợp cao hơn nhiều so với nhóm điều trị đơn thuần với tỷ lệ tương ứng là 51,4% và 27,3% [41]. So sánh kết quả nghiên cứu của chúng tôi (vinorelbine kết hợp trastuzumab) so với nghiên cứu của Đinh Thị Lan Anh (2016, vinorelbine đơn thuần) cho thấy ORR trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn nhiều với tỷ lệ tương ứng là 63,2% và 40% [2]. Từ các kết quả trên cho thấy sự phối hợp giữa trastuzumab với vinorelbine là phác đồ mang lại hiệu quả cao trong điều trị UTV TPDC đã được điều trị bổ trợ, tân bổ trợ trước đó mà có hoặc không có anthracyclin và hiệu quả của nó được chứng minh trong cả điều trị bước 1 và các bước tiếp sau.
1 Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan
năng đáp ứng điều trị của bệnh như: thời gian TPDC sau điều trị, TTNT, HER2, hạch nách.
Theo bảng 3.620 cho thấy: tỷ lệ đáp ứng của nhóm có ER(+) và/ hoặc PR (+) cao hơn so với nhóm ER (-) và PR (-), sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p=0,941>0,05. Tình trạng trên cho chúng ta giải thích rằng mối liên quan giữa TTNT với tỷ lệ đáp ứng còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nữa mà chúng ta cần có thêm các nghiên cứu để làm sáng tỏ điều này. Nghiên cứu của Andres Palomo và cộng sự (2012) trên các đối tượng UTV TPDC sau điều trị hóa chất phác đồ có anthracyclin và taxane, các bệnh nhân có TTNT (-) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm có TTNT (+) với tỷ lệ tương ứng là 57,4% và 14,4% [62]. Có một nghiên cứu lại cho kết quả ngược lại là nhóm có TTNT (+) có cải thiện rõ rệt hơn nhóm có TTNT (-) với tỷ lệ tương ứng là 68% và 32%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi không phù hợp với kết quả của cả hai nghiên cứu trên, điều này có thể giải thích là do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là UTV TPDC có HER2 dương tính và phác đồ điều trị có nhắm trúng đích nên có thể tình trạng TTNT không ảnh hưởng nhiều đến kết quả của điều trị.Trong nghiên cứu của De Maio nghiên cứu trên đối tượng giống của chúng tôi thì cho kết quả tương tự (tỷ lệ đáp ứng với ER (-) và ER (+) là 47,6% và 46,7% không có sự khác biệt) [40].
So sánh về tỷ lệ đáp ứng của nhóm có HER2 (++)/FISH (+) không có sự khác biệt so với nhóm có HER2 (+++) với khoảng tin cậy 95%. Các tác giả Christian Jackisch 2006; Burstein 2001; Chan 2006; De Maio 2007 đều nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân UTV TPDC có HER (+++) (IHC) hoặc FISH (+) điều trị hóa chất phác đồ phối hợp vinorelbine với trastuzumab đều cho kết quả không có sự khác biệt về ORR ở bệnh nhân có HER dương tính được làm theo IHC hay FISH [40],[51],[53],[54].
Số cơ quan tái phát di căn, bảng 3.1422 cho thấy mối liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với số cơ quan TPDC, nhận thấy tỷ lệ đáp ứng với các tổn thương di căn đích đơn độc (1 vị trí) cao hơn các tổn thương phối hợp ở nhiều vị trí, với tỷ lệ tương ứng là 75% và 57,7%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Một số nghiên cứu cũng cho kết quả tương tự như: Lê Thanh Đức (2013) cho kết quả di căn 1 vị trí có thời gian sống bệnh không tiến triển dài hơn di căn ở nhiều vị trí [64]. De Maio và cộng sự cũng cho thấy di căn ở mô mềm cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn di căn ở nội tại [40]. Kết quả này có thể được giải thích sự ngấm thuốc vào các tạng là khác nhau, khối u ở 1 tạng có sự tập trung tốt hơn so với nhiều vị trí do đó đáp ứng tốt hơn.
Liên quan với thể mô bệnh học và độ mô học. Bảng 3.9 23 cho thấy không có sự liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với thể mô bệnh học với (p=0,218>0,05). Nghiên cứu của De Maio (2007) cũng cho kết quả tương tự ung thư biểu mô thể ống và thể tiểu thùy có tỷ lệ đáp ứng là 48,8% và 44,4% không có sự khác biệt. Độ mô học càng cao thì độ ác tính của khối u càng lớn [40]. Bảng 3.721 cho thấy tỷ lệ đáp ứng ở nhóm có bệnh nhân có độ mô học II, III lần lượt là 60% và 58,7% sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
4.2.2. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
Theo bảng 3.1024 thấy thời gian sống thêm bệnh không tiến triển <12 tháng chiếm tỷ lệ cao hơn (81,6%) so với ≥12 tháng (18,4%). Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình là 8,4 ± 5 tháng.
Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với các nghiên cứu như: nghiên cứu của De Maio trên 50 bệnh nhân UTV TPDC có HER2 dương tính điều trị phác đồ vinorelbine phối hợp trastuzumab mỗi 3 tuần, thời gian sống thêm
bệnh không tiến triển là 9,6 tháng [40]. A Chan và cộng sự 2006 nghiên cứu trên 69 bệnh nhân thì PFS là 9,9 tháng cao hơn nghiên cứu của chúng tôi [53]. Điều này có thể được lý giải là do trong nghiên cứu này vinorelbine kết hợp với trastuzumab trong điều trị bước 1 UTV TPDC ở tất cả 69 bệnh nhân. Như vậy một lần nữa khẳng định sự kết hợp 2 thuốc nghiên cứu mang lại hiệu quả điều trị cho UTV TPDC ở tất cả các bước điều trị.
Một số yếu tố liên quan đến PFS - Liên quan đến tuổi
Tuổi bệnh nhân ở thời điểm chẩn đoán có liên quan đến tiên lượng bệnh. Tuổi trẻ (<35 tuổi) thường có tiên lượng xấu phát hiện ở giai đoạn muộn, TTNT (-) cao hơn ở nhóm tuổi cao. Tuy nhiên khi bệnh TPDC thì sự khác nhau về tiên lượng giữa các nhóm tuổi vẫn chưa có nghiên cứu để chỉ ra rõ ràng [61].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm tuổi <40 là thấp nhất 6,8±2,7 tháng và cao nhất ở nhóm ≥ 60 tuổi trung bình là 9,8±5,1 tháng, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Một nghiên cứu trên 763 bệnh nhân UTV trẻ tuổi < 35 tuổi chỉ ra rằng TPDC trung bình là 4,5 ±3,8 tháng với p>0,05 không có ý nghĩa thống kê [61]. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
- Liên quan đến giai đoạn bệnh ban đầu
Giai đoạn bệnh ban đầu cũng là 1 yếu tố tiên lượng quan trọng. Bệnh phát hiện ở giai đoạn muộn thì tiên lượng xấu, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ngắn. Theo bảng 3.1226 thời gian sống thêm bệnh không tiến triển dài nhất ở giai đoạn I, và ngắn nhất ở giai đoạn IV tại thời điểm chẩn đoán với khoảng thời gian trung bình lần lượt là: 10±5,7 tháng và 5,5±2,1 tháng. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Theo tác giả Vũ Hữu
Khiêm (2004) PFS ở bệnh nhân giai đoạn I dài hơn có ý nghĩa thống kê với bệnh nhân ở giai đoạn II, III, IV [31].
- Liên quan đến tình trạng hạch nách
Cũng như giai đoạn bệnh tình trạng di căn hạch nách là một yếu tố tiên lượng quan trọng trong ung thư đặc biệt là ung thư vú. Bệnh nhân có di căn hạch nách thường có tiên lượng xấu vì tỷ lệ tái phát cao, thời gian TPDC thường sớm và khoảng thời gian sống thêm không bệnh thường ngắn hơn so với những bệnh nhân chưa di căn hạch [8].
Theo một số nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm 5 năm của nhóm di căn hạch nách là 70% thấp hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân chưa có di căn hạch là 85%, nguy cơ tái phát ở nhóm có di căn hạch tăng gấp 4 lần ở nhóm di căn hạch so với nhóm chưa di căn hạch. Các bệnh nhân có < 3 hạch thường ít có xu hướng xâm lấn, phá vỡ vỏ hạch. Khi di căn từ 3 hạch trở lên đa số đã có phá vỡ vỏ hạch, báo hiệu khả năng đã có di căn vùng hoặc vi di căn xa [8].
Trong nghiên cứu của chúng tôi khoảng thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ngắn nhất ở nhóm bệnh nhân giai đoạn N3 (di căn ≥ 10 hạch) và cao nhất ở nhóm N0 (chưa di căn hạch) với khoảng thời gian tương ứng là 6,6±
3,2 tháng và 9,4 ± 5,8 tháng. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05 lâm sàng và cận lâm sàng
4.2. Đánh giá kết quả điều trị