Ung thư biểu mô đại trực tràng phát triển từ các tế bào biểu mô lành tính, trải qua quá trình gồm nhiều bước để chuyển thành kiểu hình ác tính. Năm 1990, Fearon và Vogelstein đề xuất mô hình biến đổi gen nhiều bước trong cơ chế bệnh sinh UTĐTT. Đầu tiên, gen ức chế khối u APC bị bất hoạt ở tế bào niêm mạc đại tràng lành tính, dẫn tới tăng sinh tế bào và hình thành u tuyến sớm. Tiếp theo là đột biến hoạt hóa ở gen KRAS và đột biến gen DCC cùng với các gen ức chế khối u khác ở nhiễm sắc thể 18q làm tiến triển thành u tuyến muộn. Sau đó, đột biến gen p53 dẫn tới hình thành tế bào ung thư biểu mô. Các đột biến tích lũy khác thúc đẩy tế bào ung thư xâm lấn, di căn 39.
Hình 1.6. Mô hình biến đổi gen trong UTĐTT của Fearon (A) và được bổ sung bởi Vogelstein (B).
Hiện nay, mô hình của Fearon và Vogelstein vẫn được chấp nhận rộng rãi và được coi là mô hình mẫu phát sinh u đặc.
Các biến đổi di truyền ở bệnh nhân UTĐTT có thể chia thành 3 nhóm là mất ổn định nhiễm sắc thể (CIN: chromosomal instability), mất ổn định vi vệ tinh (MSI: microsatellites instability) và thay đổi di truyền biểu sinh (epigenetic alterations) 40.
Hình 1.7. Các con đường hình thành UTĐTT
(theo Ramesh A. Shivdasani, 2019 40)
Con đường mất ổn định nhiễm sắc thể
Khoảng 80% bệnh nhân UTĐTT mất ổn định nhiễm sắc thể: tăng, giảm và chuyển đoạn, tạo ra các khuếch đại, mất và sắp xếp lại gen, dẫn tới thay đổi cả về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể. Về số lượng nhiễm sắc thể, khi nuối cấy in vitro và phân tích gen các tế bào ung thư, gần như luôn luôn có mất hoặc tăng số lượng nhiễm sắc thể. Về cấu trúc, việc cấu trúc nhiễm sắc bị thay đổi thể gây ra mất cân bằng alen, thường dẫn tới việc kích hoạt đột biến gen KRAS và hiện tượng mất dị hợp tử (loss of heterozygosity – LOH) gen ức chế khối u p53 (nằm ở nhiễm sắc thể 17p) và các gen khác như gen APC ở nhiễm sắc thể 5q, gen DDC ở nhiễm sắc thể 18q. Các đột biến trên đẩy nhanh
việc tích lũy các đột biến cần thiết cho quá trình chuyển từ tế bào niêm mạc lành tính thành tế bào ung thư biểu mô 40.
Con đường mất ổn định vi vệ tinh
Rác rác ở bộ gen có các đoạn lặp lại đơn giản. Sự lặp đi lặp lại tạo thành các đơn vị lặp gồm tự một cặp base đến hàng nghìn cặp base. Những đơn vị lặp gồm từ một đến sáu cặp base gọi là vi vệ tinh (microsatellite). Vi vệ tinh chiếm khoảng 3% bộ gen người, phổ biến nhất là chuỗi lặp gồm Cytosine (C) và Adenine (A). Chiều dài của vi vệ tinh khác nhau ở từng cá thể, tuy nhiên giống nhau giữa các tế bào của cùng một cơ thể và là một dấu ấn đặc trưng cho mỗi người. Khi những sai sót trong quá trình tái bản AND không được phát hiện và sửa chữa bởi hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (DNA mismatch repair – DNA MMR) sẽ dẫn tới hình thành các đột biến và kéo dài đoạn vi vệ tinh. Do đó, mất ổn định vi vệ tinh được biểu hiện bởi sự tăng chiều dài đoạn vi vệ tinh, là hậu quả của sự suy giảm chức năng hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN 41.
Khoảng 20% bệnh nhân UTĐTT có số nhiễm sắc thể chỉnh bội nhưng suy giảm chức năng của hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN. Nguyên nhân của tình trạng suy giảm chức năng hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN có thể mang tính gia đình hoặc mang tính đơn lẻ, dẫn tới bất ổn vi vệ tinh mức độ cao (MSI-hi). Các bệnh nhân này có tình trạng siêu đột biến (hypermutation), tích lũy đột biến hoạt hóa các gen sinh ung thư KRAS hoặc BRAF, đột biến các gen ức chế khối u như p53 và các gen vùng vi vệ tinh như TGFβIIR. Các khối u có MSI-hi thường ở đại tràng phải, loại tế bào chế nhầy và đáp ứng với điều trị miễn dịch.
Con đường liên quan đến thay đổi di truyền biểu sinh
Di truyền biểu sinh (hay còn gọi là di truyền ngoại gen – epigenetics) là những thay đổi biểu hiện gen mà không liên quan đến trình tự ADN. Di
truyền biểu sinh gồm có các thay đổi methyl hóa ADN, thay đổi histone và các microARN không mã hóa.
Methyl hóa ADN thường xảy ra ở vị trí 5’ trên vòng cytosine trong các chuỗi dinucleotide CpG tập trung ở các đảo CpG. Đảo CpG là một đoạn ngắn ADN giàu dinucleotide CpG, trùm lên vùng khởi động của 60 – 70% số gen trong cơ thể). Các đảo CpG, đặc biệt là các đảo liên kết với vùng khởi động, thường không bị methyl hóa trong tế bào bình thường. Các u có methyl hóa lan tỏa đảo CpG được gọi là kiểu hình methyl hóa đảo CpG (CpG island methylator phenotype – CIMP). Việc methyl hóa đảo CpG có liên quan đến việc bất hoạt các gen ức chế khối u và gen sửa chữa ADN, trong đó có các gen tham gia vào hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN, kết quả là dẫn tới ung thư 42.