Trong nghiên cứu của chúng tôi, có tới 85,5% số bệnh nhân có giải phẫu bệnh được xếp loại độ mô học thấp, và có 14,5% số bệnh nhân có giải phẫu bệnh được xếp loại độ mô học cao. Nguy cơ đột biến gen NRAS, BRAF ở các khối u có độ mô học cao so với các khối u có độ mô học thấp lần lượt là gấp 3,556 lần và 3,05 lần; nguy cơ đột biến gen KRAS ở các khối u có độ mô học cao so với các khối u có độ mô học thấp chỉ bằng 0,484 lần, tuy nhiên sự khác biệt về nguy cơ đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ở hai nhóm không có ý nghĩa thống kê. Theo Wenbin Li và cộng sự (2015) nghiên cứu trên 761 bệnh nhân UTĐTT, trong đó có 618 bệnh nhân có độ mô học thấp và 143 bệnh nhân có độ mô học cao. Không có sự khác biệt giữa tỷ lệ đột biến gen
KRAS ở nhóm bệnh nhân có độ mô học thấp và tỷ lệ đột biến gen KRAS ở
nhóm bệnh nhân có độ mô học cao (35,8% so với 30,8%, p = 0,26). Khi tác giả tiến hành phân tích dưới nhóm, kết quả cũng không có sự khác biệt. Cụ
thể, tỷ lệ đột biến codon 12 exon 2 gen KRAS ở nhóm bệnh nhân có độ mô học thấp là 28,5% (176/618 bệnh nhân), và ở độ mô học cao là 20,3% (29/143 bệnh nhân); sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,14. Tương tự như vậy, tỷ lệ đột biến codon 13 exon 2 gen KRAS ở nhóm bệnh nhân có độ mô học thấp là 7,3% (45/618 bệnh nhân), và ở độ mô học cao là 10,5% (15/143 bệnh nhân); sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,26 60. Tác giả Bùi Ánh Tuyết không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tình trạng đột biến gen KRAS với độ mô học khối u 62. Tác giả Nguyễn Kiến Dụ cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tình trạng đột biến gen
KRAS, BRAF với độ mô học khối u 61. Tương tự, tác giả Vũ Thị Nhung cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tình trạng đột biến gen KRAS,
NRAS, BRAF với độ mô học khối u 63.
4.2.7. Đối chiếu tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với nồng độ CEA huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán
Giá trị tiên lượng của chỉ số kháng nguyên CEA trong chẩn đoán, theo dõi tái phát sau phẫu thuật và theo dõi đáp ứng điều trị UTĐTT đã được khẳng định qua nhiều nghiên cứu lâm sàng.
Khi đối chiếu tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF với các mức CEA khác nhau là 5 ng/mL, 10 ng/mL và 20 ng/mL, chúng tôi nhận thấy nguy cơ đột biến gen BRAF ở các bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh > 20 ng/ml cao hơn có ý nghĩa thống kê so với các bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh ≤ 20 ng/ml với p = 0,007; nguy cơ đột biến gen KRAS ở các bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh > 5 ng/ml cao hơn có ý nghĩa thống kê so với các bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh ≤ 5 ng/ml với p = 0,022; và chưa tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa nguy cơ đột biến gen NRAS và nồng độ CEA huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán. Kết quả này cũng được ghi nhận trong nghiên cứu của Selcukbiricik và cộng sự (2013), ghi nhận nguy cơ
đột biến gen KRAS cao hơn ở các bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh tăng tại thời điểm chẩn đoán (> 5 ng/mL), tuy nhiên, tác giả chưa ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa giữa nguy cơ đột biến gen BRAF ở ngưỡng nồng độ
CEA huyết thanh là 5 ng/mL.16 Tương tự, Li W và cộng sự nghiên cứu trên 945 bệnh nhân UTĐTT, khảo sát mối liên quan của đột biến gen KRAS với nhiều đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của UTĐTT. Tác giả ghi nhận, chỉ điểm khối u CEA và CA199 có liên quan đến tỷ lệ đột biến KRAS, nồng độ
CEA > 5 ng/ml và nồng độ CA19.9 > 37 UI/mL tăng tỷ lệ đột biến KRAS lên 2,34 và 2,83 lần với p lần lượt là 0,02 và 0,004 sự khác biệt có ý nghĩa thống kê 60. Feng Q và cộng sự thấy trong số bệnh nhân tăng CEA, đột biến codon 12 gen KRAS chiếm 41,8%, đột biến codon 13 gen KRAS chiếm 10,3%, đột biến gen BRAF chiếm 8,8%, tỷ lệ này tương tự ở những bệnh nhân không tăng CEA. 73 Gần đây có tác giả khuyến cáo đếm tế bào khối u tuần hoàn trong máu để theo dõi đáp ứng điều trị ở bệnh nhân UTĐTT vì thấy chỉ số này tăng cao tương quan với CEA. Đếm tế bào khối u tuần hoàn trong máu được dùng để theo dõi ở những bệnh nhân CEA không tăng. Tế bào khối u tuần hoàn trong máu có tương quan với tình trạng đột biến gen KRAS, BRAF 79. Tác giả Bùi Ánh Tuyết không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tình trạng đột biến gen KRAS ở các bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh tăng tại thời điểm chẩn đoán 62. Tác giả Nguyễn Kiến Dụ cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tình trạng đột biến gen KRAS, BRAF với nồng độ
CEA huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán 61. Tương tự, tác giả Vũ Thị Nhung cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tình trạng đột biến gen
KRAS, NRAS, BRAF ở các bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh tăng tại
thời điểm chẩn đoán 63. Có lẽ do các nghiên cứu trên đều chỉ lấy ngưỡng nồng độ CEA huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán là 5 ng/mL để đánh giá mối liên
quan với tình trạng đột biến gen nên chưa tìm được mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen với các ngưỡng nồng độ CEA cao hơn.
4.2.8. Đối chiếu tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với vị trí di căn
Trong nghiên cứu này, chúng tôi không tìm thấy mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF với di căn đến gan, phổi, phúc mạc (p > 0,05). Kết quả nghiên cứu này tương tự như một số tác giả khác về vị trí tạng có di căn. Ikoma và cộng sự (2021) nghiên cứu 152 bệnh nhân UTĐTT di căn tại Nhật Bản không tìm được mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF với tình trạng di căn gan, phổi 59. Schirripa và cộng sự (2015) nghiên cứu 786 bệnh nhân UTĐTT di căn nhận thấy đột biến gen NRAS thường gặp hơn ở các bệnh nhân có di căn phổi, còn đột biến gen BRAF thường gặp ở các bệnh nhân di căn phúc mạc 19. Feng Q và cộng sự thấy đột biến gen KRAS tại codon 13 có liên quan đến di căn xa ở bệnh nhân UTĐTT 73. Bokemeyer và cộng sự nghiên cứu 800 bệnh nhân không có đột biến gen KRAS có 22,4% có di căn gan, trong 179 trường hợp di căn gan có 14 (7,8%) bệnh nhân đột biến gen BRAF, tình trạng đột biến gen
BRAF không liên quan đến di căn gan 54. Tác giả Nguyễn Kiến Dụ không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tình trạng đột biến gen KRAS, BRAF với tình trạng di căn gan, phổi, buồng trứng, xương, phúc mạc 61. Tương tự, tác giả Vũ Thị Nhung cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với tình trạng di căn gan, phổi và phúc mạc 63.
4.2.9. Đối chiếu tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với số lượng tạng di căn
Trong nghiên cứu của chúng tôi không tìm thấy mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF với số lượng tạng di căn (p > 0,05). Kết quả nghiên cứu này tương tự như một số tác giả khác về vị trí tạng có di
căn. Ikoma và cộng sự (2021) nghiên cứu 152 bệnh nhân UTĐTT di căn tại Nhật Bản không tìm được sự khác biệt có ý nghĩa của tình trạng đột biến gen
KRAS, NRAS và BRAF giữa nhóm bệnh nhân di căn một so với nhóm bệnh
nhân di căn từ hai tạng trở lên 59. Schirripa và cộng sự (2015) nghiên cứu 786 bệnh nhân UTĐTT di căn cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF với số lượng tạng di căn 19.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 76 bệnh nhân UTĐTT di căn tại bệnh viện TWQĐ 108 từ tháng 08 năm 2020 đến tháng 06 năm 2021, chúng tôi đưa ra các kết luận sau:
Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
- Tuổi bệnh nhân tham gia nghiên cứu từ 26 đến 91, tuổi trung bình là 59,2 tuổi. Độ tuổi từ 50 – 69 là hay gặp nhất chiếm tỷ lệ 65,8%. - Giới nam cao hơn nữ chiếm tỷ lệ 76,3%.
- Các triệu chứng cơ năng phổ biến: Đại tiện phân có máu (51,3%), táo bón (44,7%), đại tiện phân lỏng (40,8%), và đau bụng (39,4%). - Triệu chứng toàn thân phổ biến: gầy sút cân (34,2%), thiếu máu
(31,6%).
- Khối u nguyên phát chủ yếu ở trực tràng chiếm 56,6%, tiếp theo là đại tràng trái chiếm 32,9% và đại tràng phải chiếm 10,5%.
- Hình thái đại thể của khối u chiếm ưu thế là thể sùi (65,8%) và thể sùi loét (26,3%), các thể loét và thể thâm nhiễm đều chiếm 3,9%. - Kích thước u theo chu vi: Hay gặp u chiếm trên 3/4 chu vi (72,4%). - Nồng độ CEA tăng gặp ở 58,1% bệnh nhân.
- Thể mô bệnh học của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều là ung thư biểu mô tuyến, trong đó 82,9% là UTBM tuyến biệt hóa vừa và 11,8% UTBM tuyến chế nhày.
- Đa số khối u có độ mô học thấp (85,5%).
- Vị trí di căn thường gặp là di căn gan (59,2%), di căn phổi (35,5%), Có 75% bệnh nhân chỉ di căn một tạng và 25% bệnh nhân di căn từ 2 tạng trở lên.
Tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF và mối liên quan với một số đặc điểm bệnh học
- Tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF lần lượt là 44,7%; 3,9% và 9,2%.
- Tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF liên quan không có ý nghĩa thống kê với các đặc điểm lâm sàng: giới tính, nhóm tuổi, đặc điểm nội soi, phân độ mô bệnh học, và tình trạng di căn.
- Đột biến NRAS liên quan không có ý nghĩa với nồng độ CEA huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán. Đột biến gen KRAS hay gặp ở các bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán > 5 ng/mL. Đột biến gen BRAF hay gặp ở các bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán > 20 ng/mL.
KIẾN NGHỊ
Cần tiến hành nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian nghiên cứu dài hơn để đánh giá chi tiết mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT di căn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: a cancer journal
for clinicians. May 2021;71(3):209-249.
2. Organization IAfRoC-WH. Population fact sheets: Vietnam. 2020;
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/704-viet-nam-fact-sheets.pdf. Accessed xem ngày 02/9/2021.
3. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology :
official journal of the European Society for Medical Oncology. Sep 2014;25 Suppl 3:iii1-9.
4. Krasinskas AM. EGFR Signaling in Colorectal Carcinoma. Pathology research international. Feb 14 2011;2011:932932.
5. Maiello E, Giuliani F, Gebbia V, Piano A, Agueli R, Colucci G. Cetuximab: clinical results in colorectal cancer. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical
Oncology. Jun 2007;18 Suppl 6:vi8-10.
6. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer.
Annals of Oncology. 2014;25(7):1346-1355.
7. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. The New England journal of medicine. Sep 12 2013;369(11):1023-1034.
8. Sorich MJ, Wiese MD, Rowland A, Kichenadasse G, McKinnon RA, Karapetis CS. Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Annals of oncology :
official journal of the European Society for Medical Oncology. Jan 2015;26(1):13-21.
9. Ciardiello F, Lenz H-J, Kohne C-H, et al. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFIRI with/without cetuximab. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(15_suppl):3506-3506.
10. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology. Dec 10 2008;26(35):5705- 5712.
11. Loupakis F, Ruzzo A, Cremolini C, et al. KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer. British journal of cancer. Aug 18 2009;101(4):715-721.
12. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al. Colon Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2021.
13. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al. Rectal Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2021.
14. Vaughn CP, Zobell SD, Furtado LV, Baker CL, Samowitz WS. Frequency of KRAS, BRAF, and NRAS mutations in colorectal cancer. Genes, chromosomes & cancer. May 2011;50(5):307- 312.
15. Isnaldi E, Garuti A, Cirmena G, et al. Clinico-pathological associations and concomitant mutations of the RAS/RAF pathway in metastatic colorectal cancer. Apr 29 2019;17(1):137.
16. Selcukbiricik F, Bilici A, Tural D, et al. Are high initial CEA and CA 19-9 levels associated with the presence of K-ras mutation in patients with metastatic colorectal cancer? Tumour
biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. Aug 2013;34(4):2233-2239.
17. Yokota T, Ura T, Shibata N, et al. BRAF mutation is a powerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectal cancer. British journal of cancer. Mar 1 2011;104(5):856-862. 18. Fariña-Sarasqueta A, van Lijnschoten G, Moerland E, et al. The BRAF V600E mutation is an
independent prognostic factor for survival in stage II and stage III colon cancer patients.
Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. Dec
2010;21(12):2396-2402.
19. Schirripa M, Cremolini C, Loupakis F, et al. Role of NRAS mutations as prognostic and predictive markers in metastatic colorectal cancer. International journal of cancer. Jan 1 2015;136(1):83-90.
20. Huy NV. Giải phẫu người. Hà Nội: Nhà xuất bản Y học; 2005. 21. Atlas of Human Anatomy, (Elsevier 2018).
22. Majumdar SR, Fletcher RH, Evans AT. How does colorectal cancer present? Symptoms,
duration, and clues to location. The American journal of gastroenterology. Oct 1999;94(10):3039-3045.
23. Jerome D. Waye, Douglas K. Rex, Williams CB. Colonoscopy: Principles and Practice. 2nd Edition ed. New Jersey: Wiley-Blackwell; 2009:417.
24. Zhao YL, Cao DM, Zhou QC, Yang N, Yao HL. Accuracy of Endorectal Endoscopic Ultrasound (EUS) for Locally Advanced Rectal Cancer (LARC) Restaging After Neoadjuvant
Chemoradiotherapy (NAT): A Meta-Analysis. Hepato-gastroenterology. Jun
2014;61(132):978-983.
25. Cohen A.M MBD, Schilsky R.L. Cancer of the colon. In: tract Cotg, ed. Cancer: Principles and practice of Oncology. 10th Edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2015.
26. Halligan S, Wooldrage K, Dadswell E, et al. Computed tomographic colonography versus barium enema for diagnosis of colorectal cancer or large polyps in symptomatic patients (SIGGAR): a multicentre randomised trial. Lancet (London, England). Apr 6 2013;381(9873):1185-1193.
27. Chowdhury FU, Shah N, Scarsbrook AF, Bradley KM. [18F]FDG PET/CT imaging of colorectal cancer: a pictorial review. Postgraduate medical journal. Mar 2010;86(1013):174-182. 28. Michl M, Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, et al. CEA response is associated with
tumor response and survival in patients with KRAS exon 2 wild-type and extended RAS wild-type metastatic colorectal cancer receiving first-line FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab (FIRE-3 trial). Annals of oncology : official journal of the European Society for
Medical Oncology. Aug 2016;27(8):1565-1572.
29. Quidde J, Denne L, Kutscheidt A, et al. Baseline and On-Treatment Markers Determining Prognosis of First-Line Chemotherapy in Combination with Bevacizumab in Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Oncology research and treatment. 2017;40(1-2):21-26. 30. Nagtegaal I, Odze R, Klimstra D, et al. The 2019 WHO classification of tumours of the
digestive system. Histopathology. 08/01 2019;76.
31. Fleming M, Ravula S, Tatishchev SF, Wang HL. Colorectal carcinoma: Pathologic aspects.