1. Khỏi niờm, phõn loại và ứng dụng của immunotoxin
1.5.4 Một số khỏng thể đơn dũng sử dụng trong điều trị ung thƣ vỳ
Hiện nay, sử dụng cụng nghệ ADN tỏi tổ hợp cỏc nhà khoa học đó nghiờn cứu để tạo ra cỏc khỏng thể đơn dũng tỏi tổ hợp đặc hiệu với HER2 giỳp cho sự chẩn đoỏn và điều trị mang lại hiệu quả cao hơn trong UTV.
Ở Việt Nam, cỏc thuốc chữa ung thư cú bản chất khỏng thể đơn dũng cũng đó xuất hiện nhưng với giỏ thành rất cao, phạm vi ỏp dụng hẹp, khụng thể đỏp ứng được nhu cầu chữa trị của bệnh nhõn. Do đú việc nghiờn cứu và đưa vào sản xuất cỏc thuốc chữa trị ung thư bằng cụng nghệ ADN tỏi tổ hợp đang
Số húa bởi Trung tõm Học Liệu – Đại học Thỏi Nguyờn http://www.lrc-tnu.edu.vn
Mảnh khỏng thể Kớch thước Số paratop Cấu trỳc ScFv 25-30 kDa 1
Vựng VH và VL nối với nhau bằng một linker dài 15 axit amin
Fv 25 kDa
rất được quan tõm. Đối với bệnh UTV dương tớnh với HER2 thỡ bước đầu tiờn của quỏ trỡnh là tỏch được toàn bộ gen HER2, sau đú cú thể phỏt triển theo cỏc hướng quan tõm như chế tạo thuốc hay tạo cỏc kớt chẩn đoỏn sớm . Sau đõy là một số loại khỏng thể đang được sử dụng trong điều trị UTV dương tớnh với HER2:
- Khỏng thể đơn dũng khỏng HER2 từ bũ (muMAb ): muMAb là khỏng thể đơn dũng tương tỏc với khỏng nguyờn HER2 nằm trờn bề mặt của tế bào. muMAb 4D5 đem lại hiệu quả mong muốn trong việc chống lại sự phõn chia của cỏc dũng tế bào ung thư vỳ ở người in vitro cú sự biểu hiện quỏ mức thụ thể HER2 mà khụng ảnh hưởng đến cỏc dũng tế bào khụng biểu hiện quỏ mức gen này. Cỏc thử nghiệm cận lõm sàng với muMAb 4D5 trờn mẫu ghộp UTV và ung thư buồng trứng đó khẳng định tỏc dụng trị liệu của muMAb 4D5.
- Trastuzumab (Tờn thương mại: Herceptin) : được phỏt triển từ muMAb 4D5, nhưng trastuzumab cú khả năng gắn với domain trờn bề mặt ngoài tế bào của HER2 với ỏi lực lớn gấp 3 lần so ỏi lực của muMAb 4D5. Trastuzumab giống muMAb 4D5 ở khả năng ngăn chặn sự lớn lờn của khối u
in vitro, tuy nhiờn khụng giống muMAb 4D5, nú cũn cú thể cảm ứng sự gõy độc tế bào phụ thuộc khỏng thể đối với cỏc dũng tế bào ung thư vỳ.
Herceptin tỏc dụng theo 3 con đường khỏc nhau: 1. Ức chế sự phỏt triển của khối u.
Herceptin liờn kết với thụ thể protein HER2 trờn bề mặt tế bào khối u. HER2 với Herceptin gắn vào, được kộo lựi vào trong tế bào. Khi HER2 khụng cũn ở trờn bề mặt tế bào thỡ chỳng sẽ khụng thể tạo nờn tớn hiệu làm tăng trưởng và phõn chia tế bào.
Herceptin gắn vào thụ thể HER2 trờn bề mặt tế bào khối u. Sau đú cú một số tế bào trong hệ miễn dịch, cú thể là cỏc tế bào diệt tự nhiờn (NK – Natural Killer), gắn với Herceptin. Cỏc tế bào NK cú khả năng nhận ra cỏc tế bào khối u đú là bất thường và giết chết cỏc tế bào khối u.
3. Tỏc động kết hợp với hoỏ trị liệu.
Herceptin và hoỏ trị liệu tỏc động ở cỏc con đường khỏc nhau, nhưng khi kết hợp cựng nhau, cả hai loại thuốc đú cú thể hỡnh thành nờn một sự cộng tỏc. Vớ dụ, khi Herceptin được sử dụng với hoỏ trị liệu mà tấn cụng và phỏ huỷ ADN trong nhõn của cỏc tế bào khối u, Herceptin ngăn chặn khụng cho tế bào sửa chữa chỳng. Do đú sự sửa chữa khụng được thực hiện và dẫn đến tế bào sẽ bị chết. Điều này làm chậm lại quỏ trỡnh sinh trưởng của khối u. Herceptin cũng tỏc động kết hợp với cỏc loại thuốc hoỏ trị liệu khỏc và hoạt động theo cỏc con đường khỏc nhau, tuy nhiờn cỏc nhà nghiờn cứu vẫn chưa biết chớnh xỏc được quỏ trỡnh đú xảy ra như thế nào [26].
Hỡnh 1.7. Cơ chế tỏc động của Herceptin đối với tế bào UTV
Herceptin (Tratuzumab) gắn kết với vựng ngoại bào của thụ thể HER2 trờn bề mặt tế bào ung thư vỳ, ức chế sự phõn cắt vựng này để tương tỏc với cỏc thụ thể khỏc trong
họ HER, làm cảm ứng sự chết theo chương trỡnh của tế bào ung thư, giảm sự biệt húa tế bào, làm giảm sự biểu hiện của HER2…
Herceptin đó được FDA chấp thuận (1998) sử dụng lần đầu tiờn kết hợp với paclitaxel trong việc điều trị UTV di căn dương tớnh với sự biểu hiện quỏ mức thụ thể HER2.