MIỄN DỊCH TẾ BÀO ÁC TÍNH HPV SẢN SINH SỰ NHIỄM GẮN p53 và pRb HPV E6 / E7 SỰ SÁT NHẬP HPV DNA
Tạ Ngọc Tuyết Minh
40
Sự mất gen E2 thường thấy trong sinh thiết ung thư cổ tử cung và trong dòng tế bào của loại ung thư này, cho thấy sự mất đoạn này tạo thuận lợi cho sự chuyển sang trạng thái ác tính. Không chỉ đột biến trong khung đọc mở của E2 mà cả những đột biến trong vùng DNA gắn E2 trong LCR cũng dẫn đến tăng cường hoạt động gây ung thư của HPV 16. Trong quá trình phát triển ung thư, sự đứt gãy E2 là một hiện tượng xảy ra muộn vì trong những tổn thương tiền ác tính không có hiện tượng này. Ngoài chức năng hoạt hóa phiên mã, E2 còn tương tác với E1 dễ dàng gắn với điểm khởi đầu sao chép.
1.7.5.3. Protein E4
Sản phẩm của gen E4, protein E4, đóng vai trò trong sự trưởng thành và phóng thích HPV. Quá trình này không làm tan tế bào.
1.7.5.4. Protein E5
Protein E5 quan trọng trong giai đoạn đầu của sự xâm nhiễm. Nó hoạt hóa sự phát triển của tế bào bằng cách tạo ra các phức hợp với receptor của các nhân tố tăng trưởng và biệt hóa. Ngoài ra, protein này còn có vai trò trong việc ngăn chận sự chết theo chương trình của các tế bào có DNA hư hỏng.
1.7.5.5. Protein E6
Protein E6 của HPV16 chứa 151 amino acid và chứa 4 cấu trúc gắn kẽm điều hoà Cys-X-X-Cys có thể tạo thành hai cấu trúc ngón tay kẽm. Protein E6 của HPV nguy cơ cao có một số tính chất sinh học đáng chú ý như liên kết với protein E7 trong việc bất tử hoá tế bào người, thậm chí protein này có thể bất tử hóa một số loại tế bào động vật hữu nhũ ngay cả khi không có sự hiện diện của protein E7. Protein E6 của những virút này liên kết với gen ras trong quá trình bất tử hoá tế bào cơ bản của chuột và kích thích sự phát triển của tế bào
Tính chất quan trọng nhất của protein E6 là nó có khả năng gắn vào protein p53 của tế bào. Sự gắn kết này làm tăng sự phân giải của p53 bởi hệ thống phân giải
Tạ Ngọc Tuyết Minh
41
protein ubiquitin của tế bào. Sự tương tác của E6 đối với p53 được xem là nguyên nhân chính của bất ổn nhiễm sắc thể trong tế bào xâm nhiễm bởi HPV gây ung thư.
1.7.5.6. Protein E7
Protein E7 gồm 98 amino acid là một phosphoprotein liên kết kẽm có hai vùng cys-X-X-Cys. Cấu trúc này cho thấy sự tương đồng với protein E6, chứng tỏ chúng có liên hệ về mặt tiến hóa. Phần đầu N của protein E7 chứa hai vùng tương ứng một phần với vùng bảo tồn 1 (CR-1) và hoàn toàn tương ứng với vùng bảo tồn 2 (CR-2) của protein adenovirus E1A và với một vùng tương tự trên kháng nguyên T lớn của SV40. Cả hai vùng tương ứng trên protein E7 (cd1 và cd 2) góp phần tạo nên tiềm năng gây ung thư của nó.
Tương tự với E1A và kháng thể T của SV40, protein E7 của HPV tạo phức hợp với protein retinoblastoma (pRB). Ở các type HPV có khả năng gây ung thư (nguy cơ cao) ái lực liên kết của E7 với pRB lớn hơn khoảng 10 lần so với các type HPV thông thường (nguy cơ thấp) do khác nhau một amino acid ở vị trí thứ 21. Ái lực của E7 với pRB có ảnh hưởng lớn đến hiệu quả chuyển hoá tế bào của virút. Ngoài ra, sự liên kết E7 với pRB còn làm giải phóng một số nhân tố tế bào như nhân tố phiên mã E2F. Sự tăng nồng độ E2F tự do trong tế bào có thể dẫn đến sự kéo dài tuổi thọ tế bào.
1.7.5.7. Protein p53
Protein p53 là một protein điều hòa phiên mã, có khả năng gắn với một số trình tự DNA bằng đầu N, và tạo dimer hoặc tetramer bằng đầu C. Chức năng của p53 trong chu trình tế bào là hoạt động ở điểm kiểm soát R để chi phối sự tiếp diễn của chu trình phân bào. Ngoài ra p53 còn tăng cường kiểm soát để đưa tế bào vào sự chết theo chương trình (apoptosis) khi có sai hỏng. Protein E6 của các type HPV gây ung thư có thể tạo thành phức hợp với p53, qua trung gian của protein kết hợp E6 (E6AP). Phức hợp E6/p53 gây ra sự giảm nồng độ p53 trong tế bào do đó khiến cho tế bào có DNA sai hỏng có thể tồn tại qua quá trình phân bào. Protein của các type HPV nguy cơ thấp (low risk) không có khả năng gắn với p53 và không ảnh hưởng gì lên sự ổn định p53 trong thực nghiệm.
Tạ Ngọc Tuyết Minh
42