Nguy cơ độc thận ở bệnh nhân sử dụng vancomycin có thể do các yếu tố liên quan đến việc sử dụng vancomycin và yếu tố liên quan đến bệnh nhân. Nhiều nghiên cứu được tiến hành để đánh giá các yếu tố liên quan đến việc sử dụng vancomycin, bao gồm: việc sử dụng liều nạp, liều tối đa, thời gian dùng thuốc, cách dùng (truyền ngắt quãng hoặc truyền liên tục), AUC và nồng độ đáy. Ngoài ra, các yếu tố có thể làm phức tạp hoặc trầm trọng thêm nguy cơ độc thận của bệnh nhân khác cũng cần phải được đánh giá. Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân có liên quan đến nguy cơ độc thận bao gồm: béo phì, rối loạn chức năng thận trước đó, tình trạng bệnh nặng và các thuốc độc thận dùng kèm [2,53]. Tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận đều thấp ở cả 2 nhóm (3,8% và 2,2%), điều này phù hợp với việc nồng độ đáy vancomycin <
Đề cương khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết quả và bàn luận
65
20 μg/mL chiếm tỷ lệ khá cao trong nghiên cứu (khoảng > 80%), kết quả này cũng tương đồng với nghiên cứu của Patel và cộng sự [64].
Mặc dù thất bại trong việc chứng minh hiệu quả can thiệp lên giảm độc tính trên thận, sự khác biệt về các đặc điểm bệnh nhân và các yếu tố nguy cơ khác có thể góp phần dẫn đến kết quả này, cụ thể ở nhóm can thiệp có:
- Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc độc thận cao hơn (p = 0,04)
- Thời gian kết hợp các thuốc độc thận với vancomycin dài hơn (p < 0,001) - Thời gian sử dụng vancomycin dài hơn (p < 0,001)
Nhiều thuốc có nguy cơ làm suy giảm chức năng thận (aminoglycosid, amphotericin B, lợi tiểu quai, ACEi – ARB…) thường được dùng kèm với vancomycin, đặc biệt là ở bệnh nhân mắc nhiều bệnh kèm hoặc bệnh nhân nhập ICU. Việc sử dụng kết hợp đồng thời các thuốc độc thận trên hoặc riêng từng thuốc độc thận với vancomycin đều liên quan đến tăng nguy cơ độc thận. Các thuốc riêng lẻ được đánh giá nhiều trong các nghiên cứu là aminoglycosid và piperacillin/tazobactam. Liều và thời gian sử dụng thường ít được đề cập [2,53,84]. Ngoài ra, nguy cơ độc tính trên thận tăng khi sử dụng vancomycin trong thời gian dài (≥ 7 – 15 ngày) và tăng từ 4 – 12% khi thời gian sử dụng vancomycin kéo dài thêm 1 ngày [53,85-87].Như vậy, việc giảm tỷ lệ độc tính trên thận khác biệt không có ý nghĩa thống kê ở nhóm can thiệp có thể phải cần được đánh giá kèm theo các yếu tố nguy cơ trên.
Đề cương khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết luận và đề nghị
66
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 4.1. KẾT LUẬN
Trong nghiên cứu được tiến hành trên 244 bệnh nhân sử dụng vancomycin nội trú tại bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 4/2019 đến 12/2019, nhóm nghiên cứu đã hoàn thành các mục tiêu đặt ra và các kết quả thu được có thể được trình bày tóm tắt sơ lược sau đây:
4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân
Tuổi trung bình của bệnh nhân ở nhóm can thiệp là 61,4 ± 19,2, ở nhóm không can thiệp là 57,6 ± 17,4 và gần 1/2 bệnh nhân có độ tuổi từ 36 – 70 tuổi, p = 0,14. Tỷ lệ nam: nữ khác biệt không có ý nghĩa thống kê, p = 0,47.
Bệnh nhân ở nhóm can thiệp và không can thiệp có cân nặng trung bình lần lượt là 60,1 ± 16,0 kg và 59,3 ± 10,4 kg, tương ứng với BMI 23 ± 4,9 và 22,6 ± 3,2. Tỷ lệ bệnh nhân có BMI > 25 ở 2 nhóm chiếm 23,9% và 24,2%.
Ở nhóm can thiệp, trung vị chỉ số bệnh kèm Charlson ở nhóm can thiệp là 1,0 (0 – 2) so với 0,0 (0 – 2) trong nhóm không can thiệp. Về chức năng thận của bệnh nhân ở 2 nhóm, CrCl < 60 mL/phút chiếm tỷ lệ > 30%, với giá trị CrCl trung bình lần lượt là 73,5 ± 34,6 mL/phút và 76,5 ± 25,7 mL/phút.
Tình trạng bệnh nhiễm phức tạp chiếm tỷ lệ cao (> 50%) với tỷ lệ phân lập Staphylococci kháng methicillin là 17,4% và 6,8%.
4.1.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin
So với nhóm không can thiệp, nhóm can thiệp có tỷ lệ dùng kèm các thuốc độc thận cao hơn (69,6% so với 56,1%, p = 0,04), trong thời gian kéo dài (trung vị là 9 (6 – 14,3) ngày so với 6 (3 – 9) ngày, p < 0,001).
Trung vị thời gian sử dụng vancomycin ở nhóm can thiệp là 12,0 (8,0 – 16,0) ngày, ở nhóm không can thiệp là 8,0 (6,0 – 14,0) ngày, p < 0,001. Ở cả 2 nhóm, liều nạp ít được sử dụng (< 10%) và phần lớn khởi đầu với liều 1 g mỗi 12 giờ.
4.1.3. Hiệu quả theo dõi nồng độ vancomycin
Về hiệu quả đo nồng độ đáy ở nhóm can thiệp: tăng tỷ lệ bệnh nhân được đo nồng độ đáy (từ 75,8% lên 94,6 %), tăng tần suất đo (trung bình 2,0 mẫu/bệnh nhân lên 3,1 mẫu/bệnh nhân), giảm tỷ lệ nồng độ dưới ngưỡng trị liệu (từ 46,0% xuống 27,6%), tăng tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu nồng độ trong ngưỡng trị liệu (từ 53,0% lên 80,5%) và tăng tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu nồng độ theo vị trí nhiễm khuẩn (từ 27,0% lên 63,2%).
Đề cương khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết luận và đề nghị
67
Về mức độ tuân thủ ở nhóm can thiệp: tăng tỷ lệ đo nồng độ đáy hằng tuần (từ 42,0% lên 72,4%), tăng tỷ lệ theo dõi chức năng thận hằng tuần (từ 78,0% lên 89,1%) và tăng thời điểm đo nồng độ đáy lần đầu tiên theo đúng khuyến cáo (từ 31,0% lên 47,1%).
4.1.4. Hiệu quả điều trị
Trong toàn bộ mẫu nghiên cứu, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng ở nhóm can thiệp cao hơn nhóm không can thiệp (89,1% so với 78,0%, p = 0,03). Can thiệp của DSLS có liên quan đến tăng đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân được chỉ định điều trị và TDM vancomycin (OR = 2,508; 95% CI 1,112 – 5,654; p = 0,03).
Ở nhóm can thiệp, tỷ lệ đáp ứng cận lâm sàng về chỉ số bạch cầu tăng từ 86,0% lên 97,5%, có đáp ứng CRP tăng từ 54,9% lên 71,4% và có đáp ứng procalcitonin tăng từ 83,1% lên 89,6%.
Ở bệnh nhân được thực hiện TDM vancomycin, thời gian nằm viện ở bệnh nhân nhóm không can thiệp là 17,5 (11,0 – 26,0), ngắn hơn so với nhóm can thiệp là 19,0 (11,5 – 30,0).
4.1.5. Độc tính trên thận
Tỷ lệ độc tính trên thận thấp hơn ở nhóm can thiệp thấp hơn so với nhóm không can thiệp (2,2% so với 3,8%).
4.2. ĐỀ NGHỊ
4.2.1. Đề nghị từ kết quả của nghiên cứu
Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận một số vấn đề chính của hoạt động can thiệp dược lâm sàng như sau:
- Trong 16 khoa/phòng có sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch trên 3 ngày, hoạt động can thiệp của DSLS được ghi nhận với tỷ lệ 75% (12 khoa/phòng); - Việc can thiệp của DSLS giúp tăng cường và cải thiện hiệu quả của việc thực
hiện TDM vancomycin; tối ưu hóa hiệu quả điều trị mà không làm tăng nguy cơ độc thận;
- Tuy nhiên, chúng tôi vẫn ghi nhận một số vấn đề cần cải thiện bao gồm: nồng độ đáy dưới ngưỡng trị liệu trong lần đo đầu tiên còn chiếm tỷ lệ cao và thời gian nằm viện của bệnh nhân còn kéo dài.
Với những ghi nhận trên, chúng tôi xin đưa ra một số đề nghị để tối ưu hóa những mặt tích cực và hạn chế những vấn đề tiêu cực còn tồn đọng như sau:
- Vai trò của DSLS trong thực hiện TDM vancomycin nên được tiếp tục duy trì tại các khoa có DSLS thường trực và mở rộng trên quy mô toàn bệnh viện nhằm tăng cường việc thực hiện TDM theo hướng dẫn của bệnh viện;
Đề cương khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết luận và đề nghị
68
- DSLS nên đẩy mạnh can thiệp trong cá thể hóa liều ban đầu, hiệu chỉnh liều và thực hiện TDM vancomycin ít nhất hằng tuần cho từng bệnh nhân nhằm đạt mục tiêu điều trị và giảm biến cố có hại;
- Số lượng và thời gian sử dụng kháng sinh cũng như các thuốc độc thận dùng kèm nên được tối ưu hóa nhằm giảm chi phí điều trị, độc tính trên thận và thời gian nằm viện.
4.2.2. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
4.2.2.1.Ưu điểm
- Đây là một trong những nghiên cứu mới đánh giá hiệu quả can thiệp của DSLS trong việc theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu trong nước;
- Nghiên cứu xác định được mối liên quan của đáp ứng lâm sàng và can thiệp của DSLS, từ đó góp phần đẩy mạnh hoạt động của DSLS tại bệnh viện Đại học thành phố Hồ Chí Minh và các bệnh viện khác trong nước nhằm mang lại lợi ích trên lâm sàng cho bệnh nhân.
4.2.2.2.Hạn chế
- Thiết kế nghiên cứu cắt ngang với cỡ mẫu tương đối nhỏ;
- Các dữ liệu được lấy từ hồ sơ bệnh án điện tử nên việc thiếu sót các thông tin là không thể tránh khỏi, đặc biệt là thông tin về tiền sử bệnh và tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân và các can thiệp không được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án điện tử của DSLS cũng chưa được theo dõi;
- Hiệu quả thực sự của liệu pháp kháng sinh vẫn chưa được đánh giá đầy đủ, bao gồm việc chưa đánh giá được đáp ứng về mặt vi sinh và hiệu quả của việc xuống thang do thiết kế nghiên cứu và hạn chế về thời gian thực hiện nghiên cứu.
4.2.3. Hướng phát triển của nghiên cứu
- Nghiên cứu có thể được phát triển theo hướng đánh giá can thiệp của DSLS trong tối ưu hóa hiệu quả – chi phí điều trị;
- Mô hình nghiên cứu có thiết kế chặt chẽ hơn để đánh giá toàn diện hơn việc chỉnh liều của DSLS, thời điểm lấy mẫu máu của điều dưỡng và hiệu quả thực sự sau khi xuống thang kháng sinh;
- Nghiên cứu có thể được mở rộng trên đối tượng trẻ em, bệnh nhân thực hiện liệu pháp thay thế thận hoặc các nhóm đối tượng thuộc tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu.
Đề cương khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tài liệu tham khảo
69
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. van Hal S.J., Paterson D.L., Lodise T.P. (2013), "Systematic review and meta-analysis of vancomycin-induced nephrotoxicity associated with dosing schedules that maintain troughs between 15 and 20 milligrams per liter",
Antimicrob Agents Chemother,57(2):734-744.
2. Sinha Ray A., Haikal A., Hammoud K.A., et al. (2016), "Vancomycin and the Risk of AKI: A Systematic Review and Meta-Analysis", Clin J Am Soc Nephrol,11(12):2132-2140.
3. Alvarez R., Lopez Cortes L.E., Molina J., et al. (2016), "Optimizing the Clinical Use of Vancomycin", Antimicrob Agents Chemother, 60(5):2601- 2609.
4. Hirano R., Sakamoto Y., Kitazawa J., et al. (2016), "Pharmacist-managed dose adjustment feedback using therapeutic drug monitoring of vancomycin was useful for patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus
infections: a single institution experience", Infect Drug Resist,9:243-252. 5. Rybak M.J., Lomaestro B.M., Rotschafer J.C., et al. (2009), "Therapeutic
monitoring of vancomycin in adults summary of consensus recommendations from the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Pharmacotherapy,29(11):1275-1279.
6. Liu C., Bayer A., Cosgrove S.E., et al. (2011), "Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin- resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children", Clin Infect Dis,52(3):285-292.
7. Matsumoto K., Takesue Y., Ohmagari N., et al. (2013), "Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring", J Infect Chemother, 19(3):365-380.
8. VA Greater Los Angeles Healthcare System (2013), "Vancomycin Dosing and Monitoring of Serum Vancomycin Levels Infectious Diseases Section Guidelines".
9. Rybak M.J., Le J., Lodise T.P., et al. (2020), "Therapeutic Monitoring of Vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus
Infections: A Revised Consensus Guideline and Review by the American Society of Health-system Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Clinical Infectious Diseases.
Đề cương khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tài liệu tham khảo
70
10. Trần Ngọc Phương Minh, Đặng Nguyễn Đoan Trang (2019), "Khảo sát và đánh giá hiệu quả theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh", Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc,10(3):30-37.
11. Davis S.L., Scheetz M.H., Bosso J.A., et al. (2013), "Adherence to the 2009 consensus guidelines for vancomycin dosing and monitoring practices: a cross-sectional survey of U.S. hospitals", Pharmacotherapy, 33(12):1256- 1263.
12. ASHP (2010), "ASHP statement on the Pharmacist’s Role in Antimicrobial Stewardship and Infection Prevention and Control", American Journal of Health-System Pharmacy,67:575-577.
13. Bộ Y tế (2016), "Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện". Quyết định 722/QĐ-BYT. Cập nhật: 04/03/2016.
14. Xu G., Chen E., Mao E., et al. (2018), "[Research of optimal dosing regimens and therapeutic drug monitoring for vancomycin by clinical pharmacists: analysis of 7-year data]", Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue,30(7):640-645.
15. MacDougall C. (2018) Chapter 59: Protein Synthesis Inhibitors and Miscellaneous Antibacterial Agents. IN Brunton L.L., Hilal-Dandan R., Knollmann B.C. (Eds.) Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13 ed. McGraw-Hill Education, New York, NY, pp. 1050- 1064.
16. Bennett J.E., Dolin R., Blaser M.J. (2020), "Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases".
17. DrugBank, "Vancomycin", [database online].
https://www.drugbank.ca/drugs/DB00512. Truy cập: 12/12/2019
18. Dasgupta A. (2012), "Advances in antibiotic measurement. Advances in Clinical Chemistry", 56:75–104.
19. National Center for Biotechnology Information. PubChem Database
"Vancomycin, CID=14969".
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Vancomycin. Truy cập:
12/12/2019.
20. FDA (2003), "Vancomycin Hydrochloride Capsuless, USP".
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/50606slr020_va
ncocin_lbl.pdf. Truy cập: 12/12/2019.
21. Patel S., Preuss C.V., Bernice F. (2020), "Vancomycin". StatPearls.
Đề cương khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tài liệu tham khảo
71
22. Wood A., Wassil K., Edwards E. (2013), "Oral Absorption of Enteral Vancomycin in a Child with Clostridium difficile Colitis and Renal Impairment", J Pediatr Pharmacol Ther,18(4):315-317.
23. Aradhyula S., Manian F.A., Hafidh S.A., et al. (2006), "Significant absorption of oral vancomycin in a patient with clostridium difficile colitis and normal renal function", South Med J, 99(5):518-520.
24. FDA (2018), "Drug Approval Package: Vancomycin Hydrochloride".
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/209481Orig1s000
Lbl.pdf. Truy cập: 12/12/2019.
25. Rybak M.J. (2006), "The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin", Clin Infect Dis,42 Suppl 1:S35-39.
26. Ricard J.D., Wolff M., Lacherade J.C., et al. (2007), "Levels of vancomycin in cerebrospinal fluid of adult patients receiving adjunctive corticosteroids to treat pneumococcal meningitis: a prospective multicenter observational study", Clin Infect Dis,44(2):250-255.
27. Ishikawa M., Yamazaki S., Suzuki T., et al. (2019), "Correlation between vancomycin penetration into cerebrospinal fluid and protein concentration in cerebrospinal fluid/serum albumin ratio", J Infect Chemother,25(2):124-128. 28. Skhirtladze K., Hutschala D., Fleck T., et al. (2006), "Impaired target site penetration of vancomycin in diabetic patients following cardiac surgery",
Antimicrob Agents Chemother,50(4):1372-1375.
29. Cao M., Feng Y., Zhang Y., et al. (2018), "Studies on the metabolism and degradation of vancomycin in simulated in vitro and aquatic environment by UHPLC-Triple-TOF-MS/MS", Scientific Reports,8(1):15471.
30. Vandecasteele S.J., De Vriese A.S. (2010), "Recent changes in vancomycin use in renal failure", Kidney Int,77(9):760-764.
31. Bauer L.A. (2015) Vancomycin. Applied Clinical Pharmacokinetics, 3e.
McGraw-Hill Medical,New York, NY.
32. Brunetti L., Song J.H., Suh D., et al. (2020), "The risk of vancomycin toxicity in patients with liver impairment", Ann Clin Microbiol Antimicrob,
19(1):13.
33. Katip W., Jaruratanasirikul S., Pattharachayakul S., et al. (2016), "The pharmacokinetics of vancomycin during the initial loading dose in patients with septic shock", Infect Drug Resist,9:253-260.
34. Ghosh N., Chavada R., Maley M., et al. (2014), "Impact of source of infection and vancomycin AUC0-24/MICBMD targets on treatment failure in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia",
Đề cương khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tài liệu tham khảo
72
Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 20(12):O1098- 1105.
35. Wayne P.a.L.S.I. (2007), Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; seventeenth informational supplement, 17th informational supplement, Clinical and Laboratory Standards Institute.
36. Mohr J.F., Murray B.E. (2007), "Point: Vancomycin is not obsolete for the treatment of infection caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus", Clin Infect Dis,44(12):1536-1542.
37. "Vancomycin", Lexicomp [database online]. Hudson, OH: Wolters Kluwer, Inc; 2019. http://online.lexi.com. Truy cập: 12/12/2019.
38. Rybak M., J. L., Lodise T., et al. (2019), "Therapeutic monitoring of vancomycin: A revised consensus guideline and review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of