NAFTIDROFURYL
NATRI VALPROAT HOẶC DẪN CHẤT
Thuốc chống động kinh không barbituric, tác dụng ở khâu các chất dẫn truyền thần kinh (GABA)
CÁC THUỐC TRONG NHÓM
ACID VALPROIC nang 200 mg; ống tiêm 400 mg Convulex nang 200 mg
Depakine ống tiêm 400 mg
NATRI VALPROAT viên nén bao phim 500 mg; siro 5,764 %; viên nén không tan trong dạ dày 200 mg; 500 mg; dung dịch uống 200 mg/mL
Depakine chrono viên nén bao phim 500 mg Depakine dung dịch uống 200 mg/mL Depakine siro 5,764 %
Depakine viên nén không tan trong dạ dày 200 mg; 500 mg VALPROMID viên nén bao tan ở ruột 30 mg
Depamide viên nén bao tan ở ruột 30 mg
CHÚ Ý KHI CHỈ ĐỊNH THUỐCChống chỉ định: mức độ 4 Chống chỉ định: mức độ 4
Các trường hợp khác: Quá mẫn với thuốc. Viêm gan cấp hoặc mạn. Tiền sử gia đình có
viêm gan.
Cân nhắc nguy cơ/ lợi ích: mức độ 3
Thời kỳ cho con bú: Natri valproat qua được sữa mẹ. Tránh cho con bú.
Thời kỳ mang thai: Dị tật bẩm sinh hay gặp hơn ở con mà mẹ bị động kinh, nhưng rất khó
xác định điều này là do bệnh hoặc do thuốc chống động kinh gây ra. Valproat có thể gây tật nứt đốt sống và những dị tật ở chỗ đóng ống thần kinh, nhưng nguy cơ gây quái thai này khá thấp và có thể kiểm soát được khi phát hiện trước lúc sinh. Theo dõi đông máu ở trẻ mới sinh.
Suy gan: Acid valproic có thể gây tổn hại nặng đến gan, kèm theo ứ mật, giảm mạnh nồng
độ fibrinogen trong máu, có thể do tạo ra một chất chuyển hoá độc với gan (acid 5 - hydroxyhexanoic).
Cần theo dõi: mức độ 1
Suy thận: Đào thải valproat chủ yếu qua thận. Vì vậy phải chú ý tới sự tăng nồng độ thuốc
trong huyết thanh, và từ đó phải giảm liều lượng.
TƯƠNG TÁC THUỐC
Phối hợp nguy hiểm: mức độ 4
Quinin và các chất tương tự
Phân tích: Giảm nửa đời valproat, kèm theo nguy cơ co giật đã được mô tả với
mefloquin (Lariam)
Xử lý: Chống chỉ định phối hợp này. Thay đổi chiến lược điều trị.
Cân nhắc nguy cơ/ lợi ích: mức độ 3
Carbamazepin
Phân tích: Giảm nửa đời của valproat do tác dụng cảm ứng enzym của
carbamazepin và tăng chất chuyển hoá có hoạt tính của carbamazepin (10, 11 - epoxid) do tác dụng ức chế enzym của natri valproat (ở đây có hai tương tác dược động về chuyển hoá).
Xử lý: Việc theo dõi nồng độ của hai thuốc trong huyết tương gây khó cho kê đơn vì
mục tiêu chính là đạt cân bằng. Lập một kế hoạch dùng thuốc đều đặn, và hiệu chỉnh liều lượng lúc bắt đầu, trong khi điều trị và sau khi ngừng điều trị một trong hai thuốc. Cần tránh phối hợp carbamazepin với chất valpromid (Depamide) và cần theo dõi khi phối hợp carbamazepin với valproat (Depakine).
Cholestyramin
Phân tích: Cholestyramin phối hợp với acid valproic sẽ làm giảm nồng độ acid
valproic trong huyết thanh, kéo theo giảm tác dụng điều trị, do ảnh hưởng đến sự hấp thu chất này ở ống tiêu hoá.
Xử lý: Dùng acid valproic ít nhất 3 giờ trước khi hoặc 3 giờ sau khi dùng
cholestyramin. Theo dõi đáp ứng với thuốc và dựa vào đó, hiệu chỉnh liều dùng.
Lamotrigin
Phân tích: Khi phối hợp lamotrigin với acid valproic, thì nồng độ acid valproic trong
huyết thanh sẽ giảm, còn nồng độ lamotrigin và độc tính của nó lại tăng, có thể do chuyển hoá của lamotrigin bị ức chế.
Xử lý: Bệnh nhân dùng kết hợp hai thuốc động kinh nói chung, hay cụ thể lamotrigin
với acid valproic phải được theo dõi cẩn thận khi đang dùng một thuốc và dùng thêm, hoặc ngừng dùng, hoặc thay đổi liều dùng thuốc thứ hai. Hiệu chỉnh liều lượng khi cần.
Tacrin
Phân tích: Nguy cơ tăng độc tính với gan.
Xử lý: Nếu cần, phải tăng cường theo dõi gan, tránh những phối hợp gây nguy cơ với
người bệnh cao tuổi.
Tương tác cần thận trọng: mức độ 2 Acid folic hoặc dẫn chất
Phân tích: Ngoài tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương, ở đây còn có phối hợp
acid folic với một thuốc có tác dụng kháng folat (do ức chế dihydrofolat reductase).
Xử lý: Kiểm tra huyết đồ và khi cần, cho dùng acid folinic, đặc biệt ở những người
bệnh đã dùng liều cao các kháng folat khác hay ở những người bệnh được điều trị trong thời gian dài. ở những người bệnh này, nên bổ sung thêm acid folinic. Các tương tác này không thấy nói trong y văn.
Amineptin; carmustin hoặc dẫn chất; citalopram; dantrolene; estrogen hoặc thuốc ngừa thai estroprogestogen; fluoro-5-uracil; fluoxetin; fluvoxamin; griseofulvin; isoniazid hoặc thuốc tương tự; methotrexat; paroxetin; progabid; rifampicin; thuốc chống nấm dẫn xuất imidazol
Phân tích: Phối hợp các thuốc có tiềm năng độc với gan (cộng các tác dụng phụ). Xử lý: Khi phối hợp hai thuốc độc với gan, phải theo dõi chặt chẽ chức năng gan
(ASAT, ALAT, phosphatase kiềm, bilirubin) hoặc hoãn dùng một trong hai thuốc. Xác định chắc chắn người bệnh không thường xuyên uống rượu và không có tiền sử viêm gan virus. Các triệu chứng lâm sàng chính không đặc hiệu: buồn nôn, sốt, vàng da. Nếu thấy đồng thời phát ban ngoài da, ngứa và hạch to, thì nghĩ đến nguyên nhân do thuốc. Căn cứ kết quả thử sinh học, cần phân biệt viêm gan tiêu tế bào không hồi phục với viêm gan ứ mật hồi phục được sau khi ngừng thuốc.
Barbituric; primidon hoặc dẫn chất
Phân tích: Natri valproat và dẫn chất làm tăng nồng độ barbituric trong huyết tương. Có
thể do ức chế enzym và do làm giảm dị hoá barbituric. Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc. Về lâm sàng, tăng nồng độ barbituric trong huyết tương thể hiện ở tăng các tác dụng phụ (tác dụng an thần).
Xử lý: Cần phải theo dõi lâm sàng trong 15 ngày điều trị đầu tiên cùng với định lượng
nồng độ barbituric trong huyết tương khi cần, và hiệu chỉnh liều lượng thích hợp khi thấy dấu hiệu an thần đầu tiên. Khuyên người bệnh không uống rượu và không dùng các chế phẩm có rượu. Khuyên người bệnh gặp lại bác sĩ, nếu thấy mệt mỏi, ngủ gà, an thần để định lượng thuốc trong huyết tương và hiệu chỉnh liều lượng barbituric cho thích hợp.
Benzamid; butyrophenon; phenothiazin; thuốc an thần kinh các loại
Phân tích: Ngoài tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương thêm vào, natri valproat và
các dẫn chất còn làm tăng nồng độ các thuốc kể trên trong huyết tương, có thể do ức chế enzym và giảm dị hoá chúng.
Xử lý: Nếu cần phối hợp thuốc, phải hiệu chỉnh liều lượng các chất kể trên theo hướng
giảm liều lượng. Cần chú ý tới giảm tỉnh táo ở người lái xe và người đứng máy. Khuyên người bệnh không uống rượu, và không được tự dùng thuốc hoặc các chế phẩm có chứa rượu.
Ciclosporin
Phân tích: Tăng nồng độ ciclosporin trong huyết thanh do valproat ức chế một số isoenzym của cytochrom P450.
Xử lý: Nếu cần phối hợp, phải theo dõi chặt chẽ nồng độ ciclosporin trong huyết thanh và hiệu chỉnh liều lượng khi bắt đầu và cả khi kết thúc điều trị bằng natri valproat. Cần lưu ý là có những biến động lớn giữa các cá thể về nồng độ ciclosporin trong máu, do đó phải theo dõi đều đặn.
Didanosin
Phân tích: Hiệp đồng các tác dụng phụ: tăng nguy cơ xuất hiện viêm tuỵ do thuốc. Xử lý: Theo dõi lâm sàng, và nếu cần, trước những cơn đau đường tiêu hoá, phải
theo dõi sinh học chức năng tuyến tuỵ (nồng độ amylase trong máu và trong nước tiểu).
Diltiazem
Phân tích: Diltiazem là chất ức chế một số isoenzym của cytochrom P450; có thể làm tăng nồng độ valproat trong huyết thanh và tăng độc tính của thuốc phối hợp.
Xử lý: Vì tương tác dược động học này, phải theo dõi sát sao nồng độ thuốc, có
Heparin
Phân tích: Natri valproat có thể gây giảm tiểu cầu và hạ nồng độ prothrombin trong
máu và giảm kết tập tiểu cầu. Như vậy, có thể gây chảy máu ở những người bệnh dùng thuốc chống đông máu uống, heparin hay thuốc tan huyết khối.
Xử lý: Khi phối hợp thuốc, tuỳ theo thuốc chống đông máu đã dùng, phải tăng cường
theo dõi số lượng tiểu cầu, test thử đông máu toàn phần, thời gian Howell, thời gian chảy máu.
Interleukin 2 tái tổ hợp
Phân tích: Mục tiêu chủ yếu là điều trị ung thư tuyến thận. Interleukin cũng tỏ ra độc
với gan. Nên đây là sự phối hợp hai thuốc có tiềm năng độc với gan.
Xử lý: Liệu pháp này chỉ được thực hiện ở cơ sở chuyên khoa. Dùng interleukin đòi
hỏi theo dõi liên tục. Trong trường hợp này, mọi điều phải phụ thuộc vào thể trạng người bệnh. Khi phối hợp hai thuốc độc với gan, phải theo dõi chặt chẽ chức năng gan (ASAT, ALAT, phosphatase kiềm, bilirubin) hoặc nếu có thể, hoãn dùng một trong hai thứ thuốc.
Macrolid
Phân tích: Phối hợp hai thuốc có tiềm năng độc với gan. Erythromycin có thể thể hiện
như một chất ức chế enzym, có thể ức chế chuyển hoá acid valproic và dẫn đến ngộ độc.
Xử lý: Khi phối hợp hai thuốc độc với gan, phải theo dõi chặt chẽ chức năng gan
(ASAT, ALAT, phosphatase kiềm, bilirubin) hoặc nếu có thể, hoãn dùng một trong hai thuốc. Kiểm tra chắc chắn người bệnh không thường xuyên uống rượu và không có tiền sử viêm gan virus. Các triệu chứng lâm sàng chính không đặc hiệu: buồn nôn, sốt, vàng da. Nếu thấy đồng thời phát ban ngoài da, ngứa và hạch to, thì có thể nguyên nhân do thuốc. Căn cứ kết quả xét nghiệm sinh học, cần phân biệt rõ nguy cơ xuất hiện viêm gan tiêu tế bào không hồi phục với viêm gan ứ mật hồi phục được sau khi ngừng điều trị.
Mercaptopurin
Phân tích: Hai thuốc đều độc với gan, nên có nguy cơ hiệp đồng độc tính với gan.
Thông thường natri valproat gây viêm gan tiêu tế bào không hồi phục, do đó có tính chất nghiêm trọng, trái lại, mercaptopurin đôi khi gây viêm gan ứ mật, hồi phục được sau khi ngừng điều trị, nhưng có thể gây tử vong nếu không ngừng điều trị. Những dấu hiệu lâm sàng báo trước bao gồm: suy nhược, chán ăn, ủ rũ, ngủ gà, nôn, đau bụng (và xuất hiện lại các cơn động kinh).
Xử lý: Theo dõi chặt chẽ chức năng gan (hàng tuần). Các xét nghiệm kinh điển đều
bao gồm những xét nghiệm phản ánh tổng hợp protein (chủ yếu tỷ lệ prothrombin, tỷ lệ fibrinogen, các yếu tố đông máu) bilirubin, transaminase, phosphatase kiềm.
Phenytoin
Phân tích: Tương tác dược động học. Có thể xảy ra nhiều hiện tượng: nguy cơ quá
liều phenytoin (rối loạn tiêu hoá, rung giật nhãn cầu, mất điều hoà, loạn vận ngôn, hôn mê, hạ huyết áp...), do natri valproat đẩy phenytoin khỏi liên kết với protein huyết tương (tương tác dược động học về phân bố thuốc); giảm nồng độ natri valproat trong huyết tương do tác dụng cảm ứng enzym của phenytoin (tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc); giảm thanh lọc phenytoin bởi natri valproat, do giảm chuyển hoá phenytoin. Đây là phối hợp hai chất kháng folat.
Xử lý: Theo dõi lâm sàng và huyết học (có thể có thiếu máu nguyên hồng cầu khổng
lồ) và hiệu chỉnh liều lượng phenytoin theo nồng độ trong huyết tương, đặc biệt chú ý ở trẻ em động kinh.
Pyrimethamin; trimethoprim; zidovudin
Phân tích: Nguy cơ tăng độc tính với máu do ức chế tủy xương do hiệp đồng tác
dụng trên dihydrofolat reductase, có thể dẫn đến thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ.
Xử lý: Nếu cần phối hợp thuốc, phải dùng mỗi thuốc với liều thấp hơn và theo dõi
chặt chẽ huyết đồ. Phối hợp này dành cho các thầy thuốc chuyên khoa và các phác đồ điều trị thường được ấn định rõ ràng. Có thể bổ sung thêm acid folinic.
Rượu
Phân tích: Tăng ức chế hệ thần kinh trung ương, kéo theo tăng tác dụng an thần.
Tương tác dược lực.
Xử lý: Tính tới nguy cơ này để hiệu chỉnh liều lượng hai thuốc. Cần nghĩ tới giảm tỉnh
táo ở người lái xe và người vận hành máy. Khuyên không uống rượu và không dùng các chế phẩm có rượu.
Salicylat
Phân tích: Hình như do nhiều cơ chế tác dụng: hiệp đồng các tác dụng chống kết tập
tiểu cầu kèm nguy cơ chảy máu; nguy cơ tiềm tàng chảy máu đường tiêu hoá ở người bệnh dùng các salicylat tăng lên khi dùng natri valproat; các salicylat đẩy natri valproat khỏi những liên kết với protein huyết tương (tương tác dược động học về phân bố thuốc) kèm theo giảm chuyển hoá và đào thải natri valproat. Kết quả là tăng dạng natri valproat tự do, kèm theo nguy cơ quá liều (hôn mê, giảm trương lực cơ, giảm phản xạ, co đồng tử, giảm tính tự động trong hô hấp).
Xử lý: Theo dõi nồng độ natri valproat trong huyết tương; theo dõi lâm sàng. Hiệu
chỉnh liều lượng. Khuyên người bệnh gặp lại thầy thuốc khi thấy bất kỳ cảm giác đau nào ở đường tiêu hoá (do kê đơn các salicylat). Khuyên người bệnh đang dùng natri valproat không tự ý dùng salicylat (thay bằng paracetamol).
Thuốc chống động kinh không phải barbituric
Phân tích: Tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương, làm tăng các tác dụng an
thần. Ngoài ra, đã nhận thấy có những biến động về nồng độ thuốc trong huyết tương, có thể tăng hoặc giảm.
Xử lý: Tính tới nguy cơ này để hiệu chỉnh liều lượng hai thuốc, nếu cần phải phối
hợp. Cần nghĩ đến giảm tính tỉnh táo ở người lái xe và người vận hành máy. Khuyên người bệnh không uống rượu và không dùng các chế phẩm có rượu. Nếu cần, theo dõi nồng độ thuốc chống động kinh trong huyết thanh.
Thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc thuốc tương tự
Phân tích: Thuốc chống trầm cảm ba vòng hạ thấp ngưỡng gây động kinh, do đó có
nguy cơ gây các cơn co giật ở những người bệnh dùng thuốc chống động kinh này (natri valproat).
Xử lý: Lưu ý nguy cơ này, và khi cần hiệu chỉnh liều lượng.
Thuốc kháng acid uống hoặc than hoạt
Phân tích: Thuốc kháng acid làm giảm hấp thu qua đường tiêu hoá và làm giảm tác
dụng của thuốc phối hợp.
Xử lý: Cần có một khoảng thời gian từ 1 đến 2 giờ kể từ lúc dùng thuốc kháng acid
đến lúc dùng thuốc kia. Nhớ là các thuốc kháng acid thường được dùng 1 giờ 30 phút sau khi ăn, và ăn là nguồn gốc tăng tiết dịch vị.
Thuốc tan huyết khối
Phân tích: Natri valproat có thể gây giảm tiểu cầu, giảm nồng độ prothrombin trong
máu, giảm kết tập tiểu cầu. Do đó có thể gây chảy máu ở người bệnh đang dùng thuốc chống đông máu uống, heparin hoặc thuốc tan huyết khối.
Xử lý: Khi phối hợp thuốc, tuỳ theo loại thuốc chống đông máu đã dùng, cần tăng
cường theo dõi số lượng tiểu cầu, test thử đông máu toàn phần, thời gian Howell, thời gian chảy máu, tỷ lệ prothrombin, tỷ lệ chuẩn quốc tế (INR).
Thuốc uống chống đông máu kháng vitamin K
Phân tích: Natri valproat có thể gây giảm tiểu cầu, hạ prothrombin máu và giảm kết
tập tiểu cầu. Do đó natri valproat có thể gây chảy máu ở những người bệnh dùng các thuốc chống đông máu đường uống, heparin hay các thuốc làm tan huyết khối.
Xử lý: Khi phối hợp và tuỳ loại thuốc chống đông máu đã dùng, tăng cường theo dõi
số lượng tiểu cầu, test thử đông máu toàn phần, thời gian Howell, thời gian chảy máu, tỷ lệ prothrombin và tỷ lệ chuẩn quốc tế.
Verapamil
Phân tích: Verapamil là chất ức chế một số cytochrom P450, có thể làm tăng nồng độ thuốc phối hợp trong huyết thanh và nhiễm độc.
Xử lý: Vì tương tác dược động học này, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc có
phạm vi điều trị hẹp trong huyết thanh.
Tương tác cần theo dõi: mức độ 1
Amphetamin hoặc dẫn chất
Phân tích: Đối kháng tác dụng. Tăng tính hung hãn ở người nghiện amphetamin. Xử lý: Phải lưu ý tương tác dược lực này khi xác định mục tiêu điều trị chủ yếu.
Khuyên người bệnh đến gặp bác sĩ khi thấy kết quả điều trị không ổn định.
Oxaflozan
Phân tích: Tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương, kéo theo tăng tác dụng an
thần Tương tác dược lực.
Xử lý: Tính tới tương tác này để hiệu chỉnh liều lượng cả hai thuốc. Phải nghĩ đến
giảm tỉnh táo ở người lái xe và người đứng máy. Khuyên không uống rượu và không dùng các chế phẩm có rượu.
Thuốc gây mê bay hơi chứa halogen
Phân tích: Tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương, gây tăng tác dụng an thần.
Tương tác dược lực.
Xử lý: Khuyên người bệnh sắp qua phẫu thuật thông báo cho bác sĩ gây mê những
thuốc mà mình dùng.