129 xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của các proton như trong hợp chất 128,
3.7 TỔNG HỢP TADALAFIL
Tadalafil là một piperazinedion được tổng hợp toàn phần có khả năng ức chế enzym PDE-5 nên được sử dụng làm thuốc trong điều trị rối loạn sinh lý nam giới và còn được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết áp động mạch phổi [42-44]. Đây là thuốc sắp hết hạn quyền bảo hộ nên được nhiều quốc gia trên thế giới quan tâm nghiên cứu tổng hợp, nhằm ứng dụng vào sản xuất thương mại. Xây dựng qui trình tối ưu cho tổng hợp thuốc tadalafil vẫn đang được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Do đó, luận án nghiên cứu xây dựng qui trình tổng hợp tadalafil với qui mô 100g/mẻ nhằm tìm kiếm qui trình triển khai tổng hợp tadalafil có khả năng ứng dụng vào sản xuất.
3.7.1 Tổng hợp hợp chất (1R,3R)-metyl 1-(3,4-metylendioxiphenyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat hydroclorua tetrahiđro-1H-pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat hydroclorua
Bước chìa khóa trong qui trình tổng hợp tadalafil là giai đoạn tổng hợp cis 102a thông qua phản ứng Pictet-Spengler từ hai nguyên liệu đầu là metyl este của D- tryptophan với piperonal (sơ đồ 3.45). Trong luận án này chúng tôi đưa ra các kết quả nghiên cứu về điều kiện tối ưu để nhận được đồng phân cis 102a với độ chọn lọc lập
133
thể cao và hiệu suất tốt nhất, nhằm tìm kiếm điều kiện tốt nhất cho qui trình phản ứng tổng hợp tadalafil ở qui mô 100g/mẻ.
Sơ đồ 3.45: Tổng hợp hợp chất 102
Trên cơ sở của các công bố [108,109], chúng tôi lựa chọn dung môi cho phản ứng Pictet-Spengler là các dung môi cho độ chọn lọc lập thể cao nhất và hiệu suất tốt nhất, dung môi được lựa chọn là t-BuOH, nitrometan, axetonnitrin và THF thời gian phản ứng ban đầu là 48h (sơ đồ 3.45). Kết quả được đánh giá dựa trên hiệu suất phản ứng và tỷ lệ động phân cis/trans (102a/102b) thu được (bảng 3.3).
Bảng 3.3: Dung môi và thời gian phản ứng Pictet-Spengler ở qui mô 5g/mẻ
STT Dung môi Thời gian Hiệu suất Tỷ lệ cis / trans
STT Dung môi Thời gian Hiệu suất Tỷ lệ cis / trans 1 t-BuOH 48h 80 96/4 7 Nitrometan 36h 98 99/1 2 Nitrometan 48h 98 99/1 8 Axetonitrin 36h 96 98/2 3 Axetonitrin 48h 97 98/2 9 Nitrometan 30h 96,5 99/1 4 THF 48h 56 95/5 10 Axetonitrin 30h 91 98/2 5 Nitrometan 42h 98 99/1 11 Nitrometan 24h 93 99/1 6 Axetonitrin 42h 96 98/2 12 Axetonitrin 24h 91 98/2 Từ bảng 3.3 nhận thấy, với dung môi nitrometan và axetonitrin có hiệu suất cao nhất, đặc biệt là sự chọn lọc lập thể rất cao, tỷ lệ đồng phân cis/trans đạt 99/1 đối với dung môi nitrometan và 98/2 đối với dung môi axetonitrin, kết quả này phù hợp với tài liệu đã công bố [108,109]. Tỷ lệ đồng phân cis/trans được xác định dựa trên phổ NMR, tín hiệu proton tại vị trí H-1 của hai đồng phân cis 102a và trans 102b là cơ sở để xác định tỷ lệ. Tín hiệu cộng hưởng proton H-1 của hai đồng phân được phân tách
134
trong từ trường, trong đó H-1 của cis 6a (δH-1 = 5,17 ppm) chuyển dịch về phía trường cao hơn trans 6b (δH-1=5,29 ppm) (Hình 3.33), tỷ lệ diện tích của hai tín hiệu này tương ứng với tỷ lệ của hai đồng phân cis/trans trong hỗn hợp.
Hình 3.33: Phổ 1H-NMR của hợp chất piperazinedion 102
Tiếp theo, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu tìm thời gian phản ứng Pictet-Spengler tốt nhất với hai dung môi có độ chọn lọc lập thể cao là nitrometan và axetonitrin. Các phản ứng được thực hiện tương tự ở các thời gian phản ứng khác nhau 42h, 36h, 30h và 24h, kết quả được chỉ ra trong bảng 3.3. Từ bảng 3.3 nhận thấy thời gian phản ứng không ảnh hưởng nhiều đến tỷ lệ hai đồng phân cis/trans đối với cả dung môi nitrometan và axetonitrin. Hiệu suất phản ứng đạt hiệu suất tốt nhất với dung môi nitrometan tại thời gian phản ứng 36h. Như vậy, dung môi nitrometan là dung môi tối ưu nhất cho phản ứng Pictet-Spengler cho độ chọn lọc lập thể cao nhất 99/1 và hiệu suất phản ứng đạt 98%, thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng với qui mô 100g/mẻ là 36h.
3.7.2 Tổng hợp hợp chất (1R,3R)-metyl 1-(3,4-metylendioxiphenyl)-2-(2-cloroaxetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat cloroaxetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat
Tiếp theo, hợp chất cis 102a được axyl hóa nhờ phản ứng với 1,5 đương lượng cloaxetyl clorua, có mặt của tác nhân kiềm nhận được dẫn xuất 103. Các điều kiện tối ưu cho phản ứng như lựa chọn tác nhân kiềm, dung môi phản ứng đều được nghiên cứu.
135
Sơ đồ 3.46: Tổng hợp hợp chất 103
Bảng 3.4: Điều kiện phản ứng tổng hợp chất 103 ở qui mô 100g/mẻ STT Dung môi Xúc tác Thời gian Hiệu suất
1 EtOAc Et3N 2h 95%
2 CH2Cl2 Et3N 2h 98%
3 CH3CN Et3N 2h 93%
4 EtOAc:H2O=1:1 NaHCO3 24h 98% 5 CH2Cl2:H2O=1:1 NaHCO3 24h 95%
6 CH3CN:H2O NaHCO3 24h 95%
Các công bố trước đây dung môi cho phản ứng axyl hóa cis 102a chủ yếu sử
dụng dung môi diclometan, xúc tác kiềm là trietylamin [108,109], trong công trình này chúng tôi thử nghiệm phản ứng trong nhiều loại dung môi khác nhau với nhiều hệ xúc tác kiềm để lựa chọn được điều kiện phản ứng phù hợp nhất và cho hiệu quả cao. Kết quả thực nghiệm được chỉ ra trong bảng 3.4. Từ bảng 3.4 nhận thấy các dung môi khác nhau đều cho hiệu suất cao trên 90%. Các phản ứng thực hiện trong điều kiện đồng thể với xúc tác kiềm là trietylamin và pyridin thời gian phản ứng xảy ra rất nhanh trong 2h. Phản ứng thực hiện trong hệ dị thể gồm dung môi hữu cơ và nước, xúc tác phản ứng là NaHCO3 thời gian phản ứng cần dài hơn lên đến 24h. Tuy nhiên, với hệ đồng thể sản phẩm cần phải có thời gian làm sạch lâu hơn bằng kết tinh lại nhiều lần trong metanol/nước (8/2), để loại bỏ trietylamin và pyridin, trong hệ dị thể chỉ dùng nước và chiết bằng dung môi etyl axetat hoặc diclomethan sau đó kết tinh lại trong metanol/nước (8/2) thu được sản phẩm sạch.