110 và etanol trong sự có mặt của xúc tác TsOH và TsCl nhận được hợp chất L tryptophan etyl este 111 với hiệu suất sản phẩm thô 98%.
3.2.2. Tổng hợp các tetrahydro-β-cacbolin
Thành công của phản ứng tổng hợp chất 112e chúng tôi tiếp tục nghiên cứu tổng hợp các tetrahydro-β-cacbolin 112 khác. Nguyên liệu L-tryptophan etyl este 111 phản ứng với các anđehit khác trong điều kiện đun hồi lưu dung môi benzen nhận được các cặp đồng phân cis/trans tetrahydro-β-cacbolin, các đồng phân này được tách riêng biệt nhờ sắc ký cột. Cấu trúc của các sản phẩm được chứng minh bằng các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (phụ lục 1-18). Hiệu suất phản ứng Pictet- Spengler giữa hợp chất 111 với các anđehit và tỷ lệ các đồng phân cis/trans được tóm tắt trong bảng 3.1.
94
Sơ đồ 3.8: Tổng hợp các hợp chất tetrahydro-β-cacbolin 112
Bảng 3.1: Hiệu suất và tỷ lệ các đồng phân trong phản ứng Pictet-Spengler STT Hợp chất Nhóm thế Ar Hiệu suất (%) Tỉ lệ cis/trans C1-H (cis/trans)
1 112a 3-metoxiphenyl 90 31/69 5,22/5,39 2 112b 3-bromphenyl 90 34/66 5,20/5,40 3 112c 4-metoxiphenyl 79 21/79 5,20/5,36 4 112d 4-bromphenyl 77 23/77 5,23/5,35 5 112e 2-Naphtyl 69 29/71 5,39/5,53 6 112f 3-furyl 78 32/68 5,24/5,33
Từ bảng 3.1 cho thấy, hiệu suất của phản ứng Pictet-Spengler giữa 111 với các anđehit cho hiệu suất đạt từ 69-90%, trong đó tỷ lệ đồng phân cis 112 thấp hơn đồng phân trans 112. Kết quả này phù hợp với các công bố trước đây về tổng hợp khung
tetrahiđro-β-cacbolin bằng phản ứng Pistet-Spengler [112-113]. Cũng theo các kết quả công bố trước đây đã chứng minh rằng, dựa vào độ dịch chuyển hóa học ( ) của proton ở C1 nhận biết được các đồng phân cis và trans. Đồng phân cis thì (C1-H) dịch chuyển về phía trường cao, còn đồng phân trans thì (C1-H) dịch chuyển về phía trường thấp [112-113].
Như vậy, luận án đã tổng hợp được 12 hợp chất tetrahiđro-β-cacbolin từ nguyên liệu đầu là L-tryptophan qua hai bước phản ứng este hóa và phản ứng Pictet-Spengler. Đây là nguyên liệu quan trọng để tổng hợp các piperazinedion.
3.3. TỔNG HỢP CÁC ETYL-2-(2-CLOROAXETYL)-1-ARYL-2,3,4,9-TETRAHYDRO-1H-β-CACBOLIN-3-CACBOXYLAT TETRAHYDRO-1H-β-CACBOLIN-3-CACBOXYLAT
Các hợp chất 113 là chìa khóa quan trọng trong mắt xích tổng hợp các hợp chất piperazinedion. Các hợp chất 113 được tổng hợp nhờ phản ứng của các hợp chất 112 với tác nhân 2-cloroaxetyl clorua trong sự có mặt của dung dịch NaHCO3 bão hòa
95
trong dung môi phản ứng là EtOAc ở 0oC nhận được các sản phẩm etyl-2-(2- cloroaxetyl)-1-aryl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-cacbolin-3-cacboxylat.
Hai hợp chất đầu tiên được tổng hợp là cis-113a và trans-113a từ nguyên liệu
là cis-112a và trans-112a phản ứng với 1,2 đương lượng (eq) ClCH2COCl, trong dung môi etyl axetat có mặt của NaHCO3, hiệu suất lần lượt 95% và 91%.
Sơ đồ 3.9: Tổng hợp các hợp chất trung gian 113a
Cơ chế của phản ứng axyl hoá giữa hợp chất cis-113a với tác nhân 2- cloroaxetyl clorua được giải thích :
Sơ đồ 3.10: Cơ chế tổng hợp hợp chất trung gian 113a
Từ thành công của phản ứng tổng hợp 2 hợp chất cis-113a và trans-113a, chúng tôi tiến hành tổng hợp các hợp chất etyl-2-(2-cloroaxetyl)-1-aryl-2,3,4,9- tetrahydro-1H-β-cacbolin-3-cacboxylat 113b-f từ nguyên liệu 112b-f theo sơ đồ 3.12:
96
Như vậy, luận án đã tổng hợp được 12 hợp chất trung gian etyl-2-(2-