Sự hình thành đồng thời của liên kết N1-C2 và N1-C6 giới thiệu một phương pháp tổng hợp các hợp chất piperazinedion đơn giản, nhóm thế N1 được thế bằng việc sử dụng tác nhân phản ứng là các amin bậc nhất. Một minh họa của phương pháp này là axyl hóa - ankyl hóa amin với một haloeste phù hợp. Phương pháp này cho phép bổ sung các nhóm thế kiểu liên hợp vào nguyên tử nitơ vòng. Ở tổng hợp này, các amin bậc 1 đầu tiên phản ứng với halogen trước khi tạo vòng bằng phản ứng với các este.
Một trong những ví dụ điển hình cho phương pháp này đến từ xung quanh công việc phát triển khung β-Cacboline trong chất ức chế phosphodiesterase-5 là tadalafin. Năm 2003, Graham N. Maw và cộng sự cũng đã tổng hợp một số chất tương tự của tadalafil. Nghiên cứu này cho phép thay thế các nhóm thế khác nhau ở nguyên tử nitơ của vòng piperazinedion [42].
Cụ thể, họ đã tạo thành một tiền chất 102 từ D-tryptophan metyl este
hydroclorua 100 trong một giai đoạn. Hợp chất trung gian 102 này được axetyl hóa với cloroaxetyl clorua để cho 103 trước khi phản ứng với metylamin cho sản phẩm
tadalafil (11) (sơ đồ 1.19) [49,108,109].
26
Trong trường hợp thay thế metylamin bằng các amin bậc 1 khác, ví dụ như 1- benzyl-3-aminopyrrolidin thu được hợp chất 104 có hoạt tính mạnh hơn tadalafil. Đa
dạng hóa hơn nữa từ việc có thể amin hóa khử của nguyên tử nitơ pyrrolidin sau khử nhóm benzyl bảo vệ (sơ đồ 1.20) [42].
Sơ đồ 1.20: Tổng hợp các hợp chất tương tự tadalafil thông qua khung β-Cacbolin. Những nghiên cứu đã xác định các hợp chất như 106 có hiệu nghiệm cao chống lại enzyme PDE-5 (IC50 = 0,8nM) nhưng không chọn lọc chống lại PDE-11 (IC50 = 2,2nM) [42].