118
Sơ đồ 3.31: Tổng hợp hợp chất piperazinedion 124
Sơ đồ 3.32: Tổng hợp hợp chất piperazinedion 125
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 124 và 125 ngoài các tín hiệu cộng hưởng của các proton giống như hợp chất 122 và 123, còn xuất hiện thêm tín hiệu cộng hưởng
singlet của 3 proton tại 2,6 ppm đặc trưng cho nhóm axyl.
119
Ngoài ra, trên phổ 13C-NMR của hai hợp chất này đều xuất hiện thêm 2 tín hiệu cộng hưởng tại 171,9 ppm gán cho nhóm cacbonyl và 27,3 ppm gán cho nhóm metyl của nhóm axyl.
Hình 3.20: Phổ 13C-NMR của hợp chất 124
Như vậy, từ nguyên liệu là hai đồng phân cis/trans-113f luận án đã tổng hợp
được 4 hợp chất piperazinedion mới là 122-125. Cấu trúc của các hợp chất này đều
được chứng minh bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Đây cũng là những nguyên liệu cho tổng hợp các hợp chất mới mô phỏng các hợp chất tự nhiên.
Tóm lại, từ nguyên liệu đầu là L-tryptophan luận án đã tổng hợp thành công 56 hợp chất piperazinedion mới có khung tetrahidro-β-cacbolin với hiệu suất cao. Cấu trúc của các hợp chất này đều được chứng minh bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.
3.5. TỔNG HỢP PIPERAZINEDION MÔ PHỎNG HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN
Việc đưa thêm các nhóm thế vào vị trí C3 của vòng piperazinedion nhằm tìm kiếm các hợp chất mới theo mô phỏng các hợp chất có nguốn tự nhiên có hoạt tính sinh học mạnh như (-)-phenylahistin (8), roquefortin C (10)... cũng được nhiều nhà khoa học quan tâm [52,53,107,115]. Do đó, chúng tôi tiếp tục tổng hợp hợp chất piperazinedion mới từ hợp chất trans-113d qua bốn bước phản ứng, để đưa vào vị trí C3 một nhóm thế mới.
120
Đầu tiên, tổng hợp hợp chất 121h qua hai bước (phần 3.4.6). Sau đó, hợp chất
121h phản ứng với ba đương lượng andehit trong sự có mặt của tác nhân kiềm
Cs2CO3. Phản ứng được thực hiện trong hỗn hợp dung môi DMSO/EtOAC ở nhiệt độ 80oC, nhận được hợp chất 131 với hiệu suất 43%.
Sơ đồ 3.33: Tổng hợp hợp chất piperazinedion 131
Cấu trúc của sản phẩm 131 được chứng minh bằng cộng hưởng từ hạt nhân.
Trên 1H-NMR của 131 mất đi tín hiệu singlet của hai proton ở 3,55 ppm, đồng thời xuất hiện tín hiệu singlet của proton olefin trong khoảng 6,8 ppm. Ngoài ra, trên phổ 1H-NMR còn xuất hiện thêm các tín hiệu của một nhóm metoxi và 4 proton của nhân thơm thế 1,3. Phân tích phổ 1H-NMR cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 131.
Hình 3.21: Phổ 1H-NMR của hợp chất piperazinedion 131
Cơ chế của phản ứng andol giữa 121h và 3-metoxibenzandehit giải thích như sau:
121
Sơ đồ 3.34: Cơ chế tổng hợp hợp chất 131
Tiếp theo, hợp chất 131 tiếp tục được bảo vệ nhóm chức NH bằng anhidrit
axetic trong sự có mặt của piridin nhận được hợp chất axyl hóa 131a. Hỗn hợp phản ứng này được khử hóa bằng hydro trong sự có mặt của xúc tác Pd/C, nhận được sản phẩm 132. Cấu trúc của 132 được chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại.
Sơ đồ 3.35: Tổng hợp các hợp chất piperazinedion 132
Phổ 1H-NMR của 132 xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của các proton có mặt trên cấu trúc của phân tử. Tín hiệu cộng hưởng của một proton doublet-doublet- doublet tại 2,84 ppm với hằng số tương tác là 1,5, 12,0 và 15,0 Hz là đặc trưng của proton H-12a, trong khi proton H-12b cũng thể hiện dưới dạng tín hiệu doublet- doublet-doublet tại 2,99 pm. Phổ 1H-NMR xuất hiện cặp tín hiệu doublet-doublet tại 3,49 và 3,57 ppm với hằng số tương tác J=4,5 và 15,0 Hz được gán cho nhóm metylen của mạch nhánh benzyl cho phép khẳng định liên kết olefin đã được khử hóa. Ngoài ra, tín hiệu cộng hưởng prton doublet-doublet tại 4,27 ppm với hằng số tương tác 4,0 và 12,0 Hz được gán cho proton H-3 (nhóm metin được tạo thành do phản ứng khử
122
hóa olefin). Các tín hiệu của proton thơm và các proton khác có mặt đầy đủ trên phổ. Các dữ liệu phổ trên cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 132.
Hình 3.22: Phổ 1H-NMR của hợp chất piperazinedion 132
Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công 2 hợp chất piperazinedion mới là