3.1. CHIẾN LƢỢC CỦA ĐỀ TÀI
Như đã phân tích ở phần tổng quan, piperazinedion là lớp cấu trúc phổ biến được tìm thấy trong tự nhiên, có nhiều hoạt tính sinh học quý như tryprostatin A-B, cyclotryprostatin A-D, fumitremorgin C... Ngoài ra các hợp chất còn là các synthon quan trọng trong tổng hợp một số hợp chất có hoạt tính sinh học cao như saframycin, eteinascindin... Do đó, luận án này tập trung nghiên cứu tổng hợp đẫn xuất mới của piperazinedion (sơ đồ 3.1; 3.2; 3.3) và nghiên cứu xây dựng qui trình tổng hợp tadalafil (sơ đồ 3.4) với qui mô 100g/mẻ nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học lý thú đồng thời tìm kiếm qui trình triển khai tổng hợp tadalafil có khả năng ứng dụng vào sản xuất.
89
Sơ đồ 3.2: Tổng hợp piperazinedion mô phỏng hợp chất tự nhiên
90
Sơ đồ 3.4: Tổng hợp tadalafil
3.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT TETRAHYDRO-β-CACBOLIN
Qua nghiên cứu tổng quan và tóm tắt sơ đồ chiến lược tổng hợp được trình bày ở trên, để tổng hợp các hợp chất piperazinedion chúng tôi phải tổng hợp các hợp chất tetrahydro-β-cacbolin làm khung cơ sở, sau đó hợp chất được axyl hoá bằng tác nhân cloaxetyl clorua và vòng hoá với các amin bậc 1 nhận được các piperazinedion. Ngoài ra, tetrahiđro-β-cacbolin còn là các synthon quan trọng cho tổng hợp nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú khác như tadalafil, do đó chúng tôi nghiên cứu tổng hợp các tetrahydro-β-cacbolin từ L-trytophan.
3.2.1. Tổng hợp tetrahydro-β-cacbolin 112e
Để có cơ sở cho việc nghiên cứu tổng nhiều hợp chất tetrahydro-β-cacbolin, chúng tôi nghiên cứu tổng hợp chất 112e. Chất chìa khóa để tổng hợp các tetrahydro-
β-cacbolin là L-tryptophan etyl este 111 được tổng hợp từ nguyên liệu L-tryptophan