Aspirin và NSAIDs khác gây ra các phản ứng quá mẫn khoảng 1% dân số, ngày một tăng do chỉ định của nhóm thuốc này phổ biến và đặc biệt tại Việt Nam, nhóm thuốc này có thể mua mà không cần sự chỉ định của bác sỹ. Với biểu hiện lâm sàng phức tạp và đặc biệt nghiêm trọng như phù mạch, co thắt phế quản và sốc phản vệ do nhóm thuốc này gây ra, thêm nữa đa số bệnh nhân đến với chúng ta không đơn thuần chỉ dùng một loại thuốc do đó rất khó để xác định được nguyên nhân thực sự gây ra phản ứng quá mẫn là thuốc cụ thể nào. Cho tới này, vẫn chưa có xét nghiệm in vitro có đủ độ nhậy và độ đặc hiệu trong việc chẩn đoán phản ứng quá mẫn với NSAIDs.
Chính vì lý do này mà thử nghiệm kích thích đường uống với aspirin đã được giới thiệu và áp dụng rất sớm từ đầu những năm 1970 trong thực hành chẩn đoán và điều trị dị ứng thuốc NSAIDs, với độ nhạy 89% và độ đặc hiệu tới 93% [9], [40], thử nghiệm kích thích với NSAIDs hoàn toàn là một công cụ đáng tin cậy trong chẩn đoán phản ứng dị ứng với NSAIDs. Chẩn đoán xác định giúp bệnh nhân không những tránh được nguy cơ bị dị ứng với thuốc NSAIDs mà còn giúp bệnh nhân lựa chọn được thuốc giảm đau, chống viêm phù hợp, cũng như thuận lợi cho các bác sỹ lâm sàng chỉ đinh thuốc cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với NSAIDs.
Thử nghiệm kích thích với NSAIDs được coi là tiêu chuẩn “vàng” trong chẩn đoán phản ứng quá mẫn do NSAIDs. Một phân tích tổng hợp gần đây nhất do hội dị ứng toàn cầu và hen phế quản Châu Âu (EAACI) đã đưa ra phác đồ thử nghiệm kích thích theo nhiều đường như đường mũi, đường hít và đường uống, ngoài ra nhóm tác giả này cũng đưa ra chỉ định, chống chỉ định cũng như thuốc cần phải ngừng sử dụng trước khi thực hiện thử nghiệm kích thích. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện và với cỡ mẫu lớn nhằm chẩn
đoán xác định bệnh nhân có tiền sử dị ứng với NSAIDs. Kết quả thử nghiệm kích thích dương tính rất giao động từ 4%-33,3%, đặc biệt có một nghiên cứu của tác giả Boussetta và cộng sự báo cáo chỉ có duy nhất một trẻ em dị ứng với paracetamol. Quiralte và cộng sự nghiên cứu trên 990 thử nghiệm kích thích ở 240 bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng thuốc cho kết quả 33,3% bệnh nhân có thử nghiệm kích thích dương tính, với các biểu hiện lâm sàng chủ yếu như phù mạch 52 trường hợp, tổn thương da 13 trường hợp, và có 8 trường hợp hen phế quản, 3 trường hợp viêm mũi – mắt dị ứng, đặc biệt có 4 trường hợp biểu hiện sốc phản vệ. Thuốc cho kết quả thử nghiệm kích thích dương tính nhiều nhất là Dipyron 59,2%, ASA 41,6%, Diclofenac 35,1%, Ketoprofen 34,4%, Piroxicam 26,5%. Phản ứng chéo giữa các NSAIDs với nhau cũng như có sự kết hợp với cơ địa dị ứng ở nhóm bệnh nhân dương tính với NSAIDs là rất có ý nghĩa (p < 0,001) [41].
Một điều thú vị là chúng ta không thể chẩn đoán phản ứng dị ứng với NSAIDs khi chỉ dựa trên khai thác tiền sử được, điều này đã được nhiều nghiên cứu kiểm chứng có một tỉ lệ không nhỏ bệnh nhân có tiền sử phản ứng quá mẫn với NSAIDs mà cho kết quả thử nghiệm kích thích âm tính, ngay cả những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với NSAIDs hơn 1 lần [41].
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu tiến hành tại Trung tâm Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai.
2.1.2. Thời gian nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 6 năm 2013 đến tháng 6 năm 2014.
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu
2.1.3.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng với NSAIDs với biểu hiện lâm sàng: mày đay, phù mạch, viêm mũi dị ứng, khó thở.
- Giá trị FEV1 của bệnh nhân > 80% giá trị lý thuyết.
- Bệnh nhân được thực hiện thử nghiệm kích thích ít nhất 4 tuần sau lần phản ứng quá mẫn, và đã dừng các thuốc có thể ảnh hưởng tới kết quả thử nghiệm kích thích.
2.1.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ
1 Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2 Bệnh nhân có chống chỉ định với thử nghiệm kích thích: Giá trị FEV 1 của bệnh nhân <80 % giá trị lý thuyết. Phụ nữ mang thai.
Bệnh nhân mắc các bệnh phối hợp nặng như nhiễm trùng cấp tính, hen phế quản không kiểm soát hoặc suy tim, suy gan, suy thận.
Bệnh nhân có tiền sử tổn thương dị ứng thuốc nặng như viêm mạch nặng, tổn thương gan, thận, phổi do thuốc, SJS/TEN, AGEP, DRESS, cơn hen phế quản kịch phát do thuốc.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu.
2.2.2. Cỡ mẫu
Tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu: 34 bệnh nhân.
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu
- Chọn mẫu lâm sàng thuận tiện. - Khung mẫu: danh sách bệnh nhân.
- Đơn vị mẫu: Bệnh nhâncó tiền sử nghi ngờ dị ứng thuốc NSAIDs có chỉ định thử nghiệm kích thích.
2.2.4. Các bước thu thập số liệu
- Khai thác tiền sử nghi ngờ dị ứng thuốc NSAIDs.
- Đối với các bệnh nhân nhập viện trong tình trạng còn tổn thương dị ứng sẽ được điều trị khỏi, cho ra viện và hẹn bệnh nhân khám lại sau ít nhất 4 tuần và ngừng các thuốc điều trị dị ứng trước khi thực hiện thử nghiệm kích thích từ 1-2 tuần tùy thuốc. Bệnh nhân sẽ được thực hiện hiện thử nghiệm kích thích và theo dõi ngoại trú tại Trung tâm Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai.
- Loại trừ các trường hợp bệnh nhân có chống chỉ định khi thực hiện thử nghiệm kích thích
Phụ nữ mang thai.
Bệnh nhân mắc các bệnh phối hợp nặng như nhiễm trùng cấp tính, hen phế quản không kiểm soát hoặc suy tim, suy gan, suy thận.
Bệnh nhân có tiền sử tổn thương dị ứng thuốc nặng như viêm mạch nặng, tổn thương gan, thận, phổi do thuốc, SJS/TEN, AGEP, DRESS, cơn hen phế quản kịch phát do thuốc.
Các bệnh lý do thuốc: lupus, pemphygus, tổn thương các tế bào máu. - Xét nghiệm các chỉ số sinh hóa cơ bản, IgE toàn phần làm tại Khoa
- Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi tại Khoa Huyết học Bệnh viện Bạch Mai. - Xét nghiệm IgE đặc hiệu với dị nguyên hô hấp, lẩy da với các dị nguyên hô hấp, thăm dò chức năng hô hấp tại phòng dị nguyên Trung tâm Dị ứng – MDLS, Bệnh viện Bạch Mai.
- Chụp XQ, CT hệ xoang tại khoa Chẩn đoán hình ảnh, Bệnh viện Bạch Mai.
- Nội soi tai mũi họng tại Khoa Tai Mũi Họng, Bệnh viện Bạch Mai. - Tiến hành thử nghiệm kích thích với thuốc theo phác đồ, tại phòng dị nguyên Trung tâm Dị ứng- MDLS Bệnh viện Bạch Mai.
2.2.5. Kỹ thuật tiến hành thử nghiệm kích thích
2.2.5.1. Địa điểm thực hiện:
Phòng dị nguyên Trung tâm Dị ứng- MDLS Bệnh viện Bạch Mai.
2.2.5.2. Chuẩn bị
- Các phương tiện theo dõi các chỉ số sinh tồn của bệnh nhân: máy lifescope, máy đo lưu lượng đỉnh (PFM)
- Các thuốc và phương tiện cấp cứu: Adrenalin, kháng histamin, corticoid, bóng ambu, mask và dây thở oxy, dịch truyền, bơm kim tiêm.
- Các chế phẩm thuốc thực hiện thử nghiệm kích thích:
Bảng 2.1. Thuốc, nồng độ và thời gian giữa các liều thử nghiệm kích thích với thuốc theo Messaad và cộng sự.[44]
Tên thuốc Liều 1 Liều 2 Liều 3 Liều 4 Thời gian giữa
các liều Aspirin 20mg 50mg 100 mg 250mg/500mg 120 phút Paracetamol 50 mg 250mg 500 mg 1000mg 120 phút Arcoxia 10mg 30mg 90 mg 120mg 120 phút Ibuprofen 20mg 80mg 150 mg 300mg 120 phút Diclofenac 5mg 20mg 80 mg 120 phút Meloxicam 1 mg 3mg 7.5 mg Khác ... ... ... ... ...
- Lắp các phương tiện theo dõi chỉ số cho bệnh nhân.
- Đặt đường truyền tĩnh mạch Natriclorua 0,9% duy trì trong 6- 8 giờ đầu khi thực hiện thử nghiệm kích thích.
2.2.5.3. Tiến hành thử nghiệm kích thích
Đo chức năng hô hấp bệnh nhân tại phòng dị nguyên Trung tâm Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai. Chức năng hô hấp của bệnh nhân được đo 3 lần, giá trị FEV1 giữa 3 lần giao động dưới 15% và trên 80% giá trị lý thuyết. Đồng thời bệnh nhân cũng được đo lưu lượng đỉnh 3 lần, giao động giữa 3 lần dưới 15% và lấy giá trị trung bình.
Đường đưa thuốc, liều thuốc và thời gian cách liều trong xét nghiệm kích thích: đường uống, nồng độ thuốc và thời gian giữa các liều như bảng 2.1 được tham khảo dựa trên hướng dẫn thử nghiệm kích thích của hội dị ứng aspirin/NSAIDs Châu Âu và nghiên cứu của nhóm nhiều nhóm tác giả [38], [43], [44].
Thứ tự các thuốc thực hiện xét nghiệm kích thích: Chúng tôi tiến hành xét nghiệm kích thích với các thuốc lần lượt theo thứ tự: Arcoxia Meloxicam Paracetamol Thuốc có tiền sử nghi ngờ dị ứng, chúng tôi tiến hành thực hiện các thuốc theo thứ tự trên là do tính an toàn giảm dần được khuyến cáo từ các nguyên cứu trước. Do đó bệnh nhân được tiến hành từ thuốc có ít nguy cơ dị ứng hơn trước, thuốc nghi ngờ có tiền sử dị ứng sẽ được thực hiện sau cùng [44], [45].
Cách pha thuốc để thực hiện xét nghiệm kích thích: Thuốc được nghiền nát, hòa với nước lọc. Dung dịch thuốc sau khi đã pha đều lấy 10ml đúng nồng độ thuốc cần dùng.
2.2.5.4. Theo dõi và đánh giá kết quả
- Theo dõi khi thực hiện thử nghiệm kích thích:
+ Bệnh nhân phải được theo dõi trong vòng ít nhất 6-8 giờ sau khi thuốc được đưa vào cơ thể tại phòng dị nguyên Trung tâm Dị ứng – MDLS và
+ Sau khi thực hiện thử nghiệm kích thích. Sau mỗi 15 phút bệnh nhân được đo lưu lượng đỉnh 1 lần nếu lưu lượng đỉnh giảm trên 20% bệnh nhân được dừng làm thử nghiệm kích thích và đọc kết quả là thử nghiệm kích thích dương tính.
+ Theo dõi các chỉ số sinh tồn, biểu hiện phản ứng trên da, triệu chứng hô hấp, tiêu hóa, tuần hoàn và ghi vào phiếu theo dõi.
- Đánh giá kết quả:
Phản ứng dị ứng nhanh
+ Thử nghiệm kích thích được cho là dương tính khi gặp ít nhất 1 triệu chứng trong bảng 2.2.
Bảng 2.2. Dấu hiệu theo dõi khitiến hành thử nghiệm kích thích với thuốc NSAIDs [43],[44] Xét nghiệm dương tính Thể lâm sàng Triệu chứng
Hen phế quản PEF giảm > 20%, khó thở, ran rít, ran ngáy Viêm mũi, kết
mạc dị ứng
Ngạt mũi, ngứa mũi,chảy nước mũi, sụt sịt, ngứa mắt, chảy nước mắt, đỏ mắt
Mày đay Ngứa, ban đỏ
Phù mạch Phù ở các vị trí niêm mạc, môi, quanh mắt Phản ứng sốc
phản vệ
Mày đay, phù mạch, tụt huyết áp, khó thở, đau bụng, đi ngoài, nhịp tim nhanh
Xét nghiệm âm tính Không xuất hiện triệu chứng với liều điều trị
+ Thử nghiệm kích thích âm tính khi không xảy ra biểu hiện phản ứng dị ứng khi thực hiện với mỗi thuốc ở liều điều trị trong thời gian 24 giờ.
Phản ứng dị ứng chậm
+ Bệnh nhân được tư vấn và cung cấp số điện thoại thông báo cho bác sỹ các triệu chứng xuất hiện tại nhà trong vòng 1 tháng sau khi xuất viện
+ Hẹn khám lại và đánh giá bệnh nhân sau một tháng làm thử nghiệm kích thích.
2.2.5.5. Tiến trình thực hiện thử nghiệm kích thích và xử trí phản ứng dịứng khi xét nghiệm dương tính
- Tiến trình thực hiện thử nghiệm kích thích:
+ Thử nghiệm kích thích kết quả âm tính thực hiện tiếp với từng thuốc còn lại.
+ Nếu thử nghiệm kích thích dương tính, điều trị khỏi tổn thương dị ứng trước khi thực hiện với thuốc tiếp theo sau vài ngày hoặc vài tuần.
- Xử trí phản ứng dị ứng khi thử nghiệm kích thích dương tính
+ Trường hợp bệnh nhân xuất hiện các phản ứng dị ứng, tùy từng thể lâm sàng khác nhau mà có phương án điều trị thích hợp sử dụng các thuốc kháng histamin, adrenalin, corticoid, giãn phế quản...
o Trường hợp nhẹ như viêm mũi dị ứng, mày đay, phù mạch nhẹ vùng quanh mắt chỉ cần dừng thử nghiệm kích thích và theo dõi sát bệnh nhân
o Trường hợp bệnh nhân phù mạch nhiều, co thắt phế quản sẽ được chỉ đinh xịt ventolin MDI 3 nhát và nhắc lại 3 lần sau mỗi 15 phút, solumedrol lọ 40mg tiêm tĩnh mạch 1 lọ, dimedreol ống 10mg tiêm bắp 1 ống, telfast 180mg uống 1 viên, singulair 10 mg uống 1 viên.
o Trường hợp bệnh nhân có các dấu hiệu của sốc phản vệ sẽ được chỉ định điều trị sốc theo phác đồ điều trị sốc.
2.2.6. Biến số và chỉ số nghiên cứu
Mục tiêu Biến số Chỉ số Phương pháp thu thập Công cụ thu thập Mục tiêu 1
Giới Phân bố theo giới Hỏi Bệnh án
nghiên cứu Tuổi
Tuổi trung bình/Tuổi lớn
nhất/Tuổi nhỏ nhất Hỏi Bệnh án
nghiên cứu Phân bố theo nhóm tuổi
Lý do sử dụng thuốc Lý do sử dụng thuốc gây dị ứng Hỏi Bệnh án nghiên cứu Đặc điểm tiền sử dị ứng Số lần bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng thuốc Hỏi Bệnh án nghiên cứu Có tiền sử dị ứng
Thời gian từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi phản ứng dị ứng xuất hiện
Tiền sử biểu hiện lâm sàng dị ứng với Mục tiêu 2 Đặc điểm xét nghiệm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Đặc điểm Tai – Mũi – Họng Nội soi Tai – Mũi – Họng Đặc điểm hệ xoang Chụp X- Quang phim Blondeau và Hirtz
Đặc điểm xét nghiệm lẩy da với dị nguyên bọ nhà Dp/Df
Xét nghiệm lẩy da với dị nguyên bọ nhà Đặc điểm nồng độ IgE toàn
phần Định lượng nồng độ IgE toàn phần Đặc điểm nồng độ IgE đặc hiệu Định lượng nồng độ IgE đặc hiệu Kết quả thử nghiệm kích thích với thuốc
Đặc điểm kết quả thử nghiệm kích thích
Thực hiện thử nghiệm kích thích
Tỷ lệ bệnh nhân dương tính Liều thuốc cho kết quả thử nghiệm kích thích dương tính Thời gian xuất hiện phản ứng dị ứng khi tiến hành thử nghiệm kích thích
Biểu hiện lâm sàng khi thử nghiệm kích thích dương tính Phản ứng chéo giữa
2.2.7. Làm sạch và xử lý số liệu
- Các số liệu được xử lý, phân tích bằng phần mềm SPSS 16.0.
- Thống nhất cách thu thập số liệu (dùng bệnh án nghiên cứu, chẩn đoán theo một tiêu chuẩn chẩn đoán).
2.2.8. Đạo đức trong nghiên cứu
- Chúng tôi tiến hành nghiên cứu được sự đồng ý của bệnh nhân.
- Được sự đồng ý của lãnh đạo Trung tâm Dị ứng – MDLS và Bệnh viện Bạch Mai.
- Nghiên cứu với tinh thần trung thực, giữ bí mật thông tin về bệnh nhân. - Tư vấn và cung cấp cho bệnhnhân danh mục thuốc giảm đau hạ sốt có thể xảy ra phản ứng quá mẫn và danh mục thuốc an toàn khi cần dùng.
Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM KÍCH THÍCH 3.1.1. Kết quả thử nghiệm kích thích Bảng 3.1. Kết quả thử nghiệm kích thích Kết quả Số BN Tần suất (%) Dương tính 31 91,2 Âm tính 3 8,8 Tổng 34 100
Nhận xét: Trong 34 bệnh nhân được thực hiện thử nghiệm kích thích,
91,2% bệnh nhân có kết quả dương tính, 8,8% cho kết quả âm tính.
3.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân dương tính
Bảng 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân dương tính
Số lượng thuốc dương tính Số BN %
1 5 16,1
> 1 26 83,9
Tổng 31 100
Nhận xét:Trong 31 bệnh nhân có kết quả thử nghiệm kích thích dương
tính, phần lớn bệnh nhân dương tính với 2 thuốc trở lên (83,9%); chỉ có 16,1% bệnh nhân dương tính với 1 thuốc.
Các thuốc cho kết quả dương tính trong nhóm 5 bệnh nhân phản ứng với duy nhất 1 thuốc bao gồm:
- Aspirin: 1 bệnh nhân. - Diclofenac: 1 bệnh nhân. - Etoricoxib: 1 bệnh nhân. - Meloxicam: 1 bệnh nhân. - Paracetamol: 1 bệnh nhân.
3.1.3. Kết quả thử nghiệm kích thích theo từng thuốc
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ thuốc dương tính
Nhận xét: Trong 6 thuốc được thực hiện thử nghiệm kích thích, Aspirin
là thuốc có tỷ lệ dương tính cao nhất (87,1%), tiếp theo là các thuốc, Ibuprofen (80,6%), Diclofenac (77,4%), Paracetamol (9,7%),Meloxicam (9,7%), và Etoricoxib (3,2%).
3.1.4. Liều thuốc cho kết quả thử nghiệm kích thích dương tính
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ dương tính khi thực hiện thử nghiệm kích thích ở các liều của từng loại thuốc
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%
Aspirin Diclofenac Etoricoxib Ibuprofen Meloxicam Paracetamol