HBV có trong máu và các chế phẩm từ máu, các dịch tiết như: tinh dịch, dịch âm đạo, nước bọt, sữa mẹ…tiếp xúc trực tiếp vào các nguồn bệnh trên sẽ có nguy cơ mắc bệnh cao. Sự lây nhiễm sẽ dễ dàng xảy ra trong máu hoặc trong các dịch tiết của bệnh nhân đã có nhiễm nồng độ HBV rất cao hoặc khi bệnh nhân tiếp xúc thường xuyên với các yếu tố nguy cơ trong một thời gian dài. Trên thực tế người ta đã ghi nhận có sự liên quan khá mật thiết giữa sự hiện diện của HBeAg và HBV-DNA với tính lây nhiễm cao.
Người ta đã xác định chắc chắn đường lây truyền HBV là đường máu. Tuy vậy, phương thức lây truyền thường được nhắc tới 3 phương thức [4]:
- Lây truyền từ máu và các chế phẩm máu: thông qua tiêm truyền, thủ thuật, phẫu thuật, lọc máu, châm cứu, nhổ răng, xăm mình…cách lây truyền này thường được gặp ở nhân viên y tế, người được truyền máu nhiều lần, người chạy thận nhân tạo. Hiện nay những đối tượng nghiện ma túy thì đường tiêm chích là có nguy cơ cao nhất.
- Lây truyền qua đường tình dục: sinh hoạt tình dục với người nhiễm HBV dù khác giới hay đồng giới với các đường âm đạo, hậu môn đều có khả
năng nhiễm bệnh. Khả năng gây bệnh cao khi người nhiễm có HBeAg (+) hoặc HBV-DNA (+) trong máu.
- Lây truyền từ mẹ sang con: đây là đường truyền bệnh nguy hiểm vì 90-95% số trẻ nhiễm sẽ tiến triển thành viêm gan B mạn tính. HBV được lây truyền chủ yếu trong lúc sinh. Tình trạng lây nhiễm này cao hay thấp tùy thuộc vào kháng nguyên HBeAg [11] [23].
+ Mẹ có HBsAg (+) và HBeAg (+): nguy cơ lây cho con là 90-100%. + Mẹ có HBsAg (+) và HBeAg (-): nguy cơ lây cho con là 5-20%. Bên cạnh đó, lây nhiễm từ mẹ sang con có thể xảy ra lúc mang thai, qua máu mẹ tới nhau thai và truyền sang cho con (còn gọi là lây truyền dọc). Nhưng theo một số nghiên cứu lại thấy lây truyền HBV từ mẹ sang con phần lớn xảy ra trong quá trình sinh gây ra những tổn thương da và HBV từ máu ở tử cung âm đạo sẽ qua những tổn thương da của trẻ (còn gọi là lây truyền ngang).