Năm 1995, nhóm IMPACT nghiên cứu trên 1493 bệnh nhân đã công bố phác đồ FUFA trong điều trị bổ trợ UTĐT, làm tăng thời gian sống thêm 3 năm không bệnh từ 62% lên 71%, tăng thời gian sống thêm toàn bộ từ 78% lên 83%, giảm tỷ lệ tái phát 31%, giảm tỷ lệ tử vong 25%, so với nhóm chỉ được điều trị phẫu thuật đơn thuần [38]. Từ đây phác đồ FUFA được coi là chuẩn trong bổ trợ UTĐT.
Năm 2005, tác giả Chris Twelves nghiên cứu 1.987 bệnh nhân ĐT giai đoạn III sau phẫu thuật điều trị bổ trợ capecitabine uống hoặc truyền fluorouracil cộng với leucovorin trong khoảng thời gian 24 tuần.Kết quả cho thấy thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn bộ ở hai nhóm là như nhau, OS là 68% với 67%, DFS là 79% ở cả 2 nhóm, bên cạnh đó độc tính của nhóm được điều trị với capecitabine lại là thấp hơn [39]. Với kết luận này, capecitabine được coi là lựa chọn hợp lý cho điều trị bổ trợ UTĐT.
Năm 2007 nhóm Quasar nghiên cứu trên 2963 bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II đã đưa ra kết quả giảm nguy cơ tái phát 22,0% và giảm nguy cơ chết 18% ở nhóm điều trị bổ trợ phác đồ FUFA sau phẫu thuật so với nhóm chỉ điều trị phẫu thuật đơn thuần [40].
Năm 2007 nghiên cứu DETACC-3 trên 2.094 bệnh nhân ở giai đoạn III, chia làm 2 nhóm, điều trị LV5FU2 và điều trị irinotecan / LV5FU2, tỷ lệ DFS 5 năm tương ứng là 56,7% và 54,3%, tỉ lệ OS tương ứng là 73,6% và 71,3%. Nghiên cứu kết luận thêm irinotecan vào LV5FU2 điều trị bổ trợ đã không đưa đến sự cải thiện đáng kể về DFS hay OS ở bệnh nhân giai đoạn III ung thư ĐT [41]. Như vậy irinotecan không được xem là một hóa chất bổ trợ cho UTĐT.
Nghiên cứu MOSAIC thực hiện tại 146 trung tâm ung thư ở 20 quốc gia quốc gia trên 2.246 BN, tổng kết tại thời điểm 3 năm cho thấy DFS ở nhóm điều trị FUFA là 72,9% và ở nhóm điều trị Folfox 4 là 78,2% cho giai đoạn III , với
giai đoan II tương ứng là 87% và 84,3%. Phác đồ Folfox 4 tăng thời gian sống thêm không bệnh có ý nghĩa so với các phác đồ FUFA, giảm nguy cơ tái phát xuống 23% tại thời điểm 3 năm [3]. Tại thời điểm 6 năm cho thấy OS là 72,9% cho giai đoạn III và 86,9% cho giai đoạn II, cao hơn hẳn so với các phác đồ FUFA, vốn được coi là chuẩn cho điều trị bổ trợ UTĐTT trước đó. Nghiên cứu cũng đã chỉ ra đối với bệnh nhân giai đoạn II với sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ (khối u T4, khối u bị thủng tắc ruột, khối u biệt hóa kém, xâm lấn mạch máu, bạch huyết, phẫu thuật nạo vét < 12 hạch) phác đồ Folfox 4 cải thiện thời gian sống thêm tương tự như các BN ở giai đoạn III.
Về độc tính của phác đồ, MOSAIC chỉ ra rằng Folfox 4 là cao hơn hẳn FUFA, tuy rằng độc tính là ở mức quản lý được [3]. Theo khuyến cáo của NCCN phiên bản 3.2015, Folfox 4 là lựa chọn đầu tiên và chuẩn cho điều trị bổ trợ UTĐT giai đoạn III và giai đoạn II với sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ.