Kháng sinh nhóm này gồm có penicillin, cephalosporin, acid clavulanic và các kháng sinh bán tổng hợp, chúng có đặc điểm chung là chứa vòng β- lactam, các kháng sinh nhóm này ức chế quá trình sinh tổng hợp protein ở thành tế bào vi khuẩn.
Sinh tổng hợp penicillin G: đây là chất kháng sinh đầu tiên được phát hiện, tác dụng trên vi khuẩn gram dương , tương đôi ít độc. Penicillin G được tổng hợp bởi nấm môc Penicillium.
Chủng vi sinh vật tổng hợp penicillin: chủng nấm môc được phát hiện bởi A. Fleming có khả năng tổng hợp penicillin là Penicillium notatum, tuy nhiên chủng này chỉ tạo được 6mg penicillin trên một lít dịch lên men vì vậy thời gian đầu người ta đã tìm mọi cách để tách và tinh chế penicillin nhưng không thành công, đến 1938 Chain và Florey của trường đại học Oxford đã tinh chế được penicillin và bắt đầu sư dụng trong điều trị từ 1941. Năm 1943, trường đại học Wisconsin(Mỹ) đã phân lập được chủng Penicillium chrysogenum NRRL 1951 có khả năng tổng hợp penicillin cao hơn Penicillium notatum hàng chục lần, từ chủng này người ta tiến hành gây đột biến theo nhiều bước tạo ra chủng Penicillium chrysogenum Wis Q 176 có khả năng tổng hợp penicillin rất cao và hiện nay
chủng này là chủng gôc được dùng trong sản xuất penicillin hiện nay. Cơ chế sinh tổng hợp penicillin ở nấm môc Penicillium chrysogenum
Từ ba tiền chất ban đầu acid Lα-aminoadipic, L-cysteine, L-valine ngưng tụ lại thành tripeptide δ-α aminoadipyl- cysteyl- valine, bước tiếp theo là quá trình khép
vòng β-lactam và vòng thiazolidin để tạo thành isopenicillin N, cuôi cùng xảy ra sự trao đổi nhóm α-aminoadipyl với phenylacetate hay phenoxyacetate, nếu trong môi trường lên men có tiền chất là phenylacetate thì sẽ tạo ra penicillin G còn nếu có mặt phenoxyacetate thì sẽ tạo ra penicillin V
Sự tích tụ penicillin trong tế bào và quá trình đào thải chúng từ trong tế bào ra ngoài môi trường cho đến nay vẫn chưa rõ ràng, các aminoacid tham gia trong thành phần của penicillin là sản phẩm trao đổi chất bậc 1 của nấm môc.
Lên men và tách sản phẩm:
Môi trường lên men thông dụng nhất bao gồm glucose, phenyacetatenatri, cao ngô, sulfate amoni và KH2PO4, nhiệt độ lên men thông thường là 25oC, pH= 6,8- 7,4. Lên men penicillin theo kiểu lên men hai pha, pha sinh trưởng ngắn còn pha tổng hợp kéo dài từ 8-10 ngày, trong suôt quá trình lên men cần thông khí liên tục. Khi lên men kết thúc, toàn bộ môi trường lên men được lọc và sợi nấm cũng như toàn bộ chất rắn khác được loại bỏ. Dịch lọc được acid hóa đến pH=4, dùng dung môi butylacetate chiết lấy penicillin. Sau đó penicillin sẽ tách khỏi dung môi nhờ acetate kali gây kết tủa, dạng tủa thu được là muôi kali của penicillin.
Các kháng sinh penicillin bán tổng hợp: penicillin tự nhiên có hoạt tính cao, ít độc nhưng chúng có những hạn chế sau đây
- Penicillin dễ bị tác động của enzyme β-lactamase phá hủy vòng β-lactam làm mất hoạt tính kháng sinh, đây là nguyên nhân gây ra tính kháng kháng sinh. Tính kháng này rất phổ biến vì gen mã hóa cho β-lactamase nằm trên plasmid của vi khuẩn do đó chúng truyền cho nhau dễ dàng.
- Penicillin G không bền với acid nên không dùng để uông mà chỉ dùng để tiêm.
- Penicillin chỉ tác dụng trên các vi khuẩn gram dương mà không tác động trên vi khuẩn gram âm do đó giảm hiệu quả trong điều trị.
- Penicillin nhanh chóng bị loại khỏi máu qua thận, do đó để duy trì một nồng độ có tác dụng phải tiêm thường xuyên.
Chính vì những hạn chế nói trên, người ta đã sản xuất ra các kháng sinh bán tổng hợp bằng cách thay đổi gôc acyl của penicillin tự nhiên. Từ penicillin G hoặc penicillinV thu nhận từ lên men tự nhiên, người ta sư dụng enzyme penicillin acylase loại bỏ gôc acyl và thu nhận nhân 6-APA ( 6 amino penicillanic acid ), sau đó dùng phương pháp hóa học gắn kết gôc acyl thay thế vào. Bằng cách này, người ta đã tạo ra hàng loạt kháng sinh bán tổng hợp được sư dụng nhiều trong điều trị như ampicillin, methicillin, amoxycillin…
Sinh tổng hợp cephalosporin C: đây cũng là một kháng sinh thuộc nhóm β-
lactam, được Newton và Abraham phát hiện năm 1956, ưu điểm lớn của cephalosporin C là có thể tác dụng trên vi khuẩn gram âm lẫn vi khuẩn gram dương và hầu như không độc, tuy nhiên hoạt tính kháng sinh yếu hơn so với penicillin.
Chủng vi sinh vật sinh cephalosporin C: ngày nay người ta phát hiện nhiều loại nấm, xạ khuẩn, vi khuẩn có khả năng tổng hợp cephalosporin nhưng được dùng trong lên men cephalosporin là nấm Cephalosporium acremonium có khả năng tổng hợp cao.
Cơ chế sinh tổng hợp cephalosporin C: con đường sinh tổng hợp cephalosporin C cũng được bắt đầu bằng sự ngưng tụ ba aminoacid acid Lα-aminoadipic, L- cysteine, L-valine để hình thành tripeptide và khép vòng β-lactam, vòng thiazolidin tạo isopenicillin N giông như tổng hợp penicillin G. Sau đó quá trình tổng hợp chuyển theo hướng khác, đó là biến đổi vòng 5 cạnh thiazolidin thành vòng 6 cạnh dihydrothiazin, biến đổi L-valine và L-α aminoadipate thành đồng phân dạng D, thực hiện phản ứng ester hóa ở vòng dihydrothiazin
Lên men và thu nhận sản phẩm: về cơ bản, quá trình lên men cephalosporin C có nhiều điểm tương đồng với công nghệ lên men sản xuất penicillin: thành phần các
chất dinh dưỡng và nguyên liệu tổng hợp kháng sinh giông như lên men penicillin, cũng lên men hiếu khí qua hai pha, tuy nhiên không bổ sung phenylacetate hoặc phenoxyacetate như tổng hợp penicillin. Quá trình thu nhận cephalosporin C cũng giông như thu nhận penicillin.
Các cephalosporin bán tổng hợp: để hạn chế hiện tượng kháng thuôc và nâng cao hiệu quả điều trị, ngày nay người ta cũng sản xuất các cephalosporin bán tổng hợp.Các cephalosporin bán tổng hợp khác nhau đều bắt đầu từ sản phẩm trung gian là 7-ACA ( 7-amino cephalosporanic acid ) hay 7-ADCA ( 7- amino deacetoxy cephalosporanic acid ), các gôc 7-ACA và 7-ADCA được thu nhận từ 6- APA hoặc từ cephalosporin C tự nhiên. Từ 7-ACA và 7-ADCA người ta tiến hành acyl hóa các mạch nhánh tương ứng để sản xuất ra các cephalosporin bán tổng hợp như cephalexin, cefuroxime, cephalosporidin…Hiện nay các kháng sinh cephalosporin bán tổng hợp chiếm ưu thế trong điều trị nhờ ưu điểm vượt trội của chúng
Sinh tổng hợp acid clavulanic: đây là kháng sinh tự nhiên được Brown và đồng
nghiệp phát hiện năm 1976. Acid clavulanic là một kháng sinh β-lactam phổ rộng nhưng hoạt tính kháng khuẩn của chúng kém, tuy nhiên acid clavulanic lại có ưu
thế đặc biệt nhờ hoạt tính kháng β-lactamase cao vì vậy người ta thường dùng phôi hợp acid clavulanic với một kháng sinh phổ rộng khác thì hiệu quả điều trị rất cao. Acid clavulanic được tổng hợp bởi xạ khuẩn Streptomyces clavurigerus, môi trường lên men gồm bột đậu tương, glycerin, KH2PO4 diều chỉnh pH=7, tiến hành lên men hiếu khí ở 26oC . Sau khi kết thúc lên men, lọc loại bỏ sinh khôi thu dịch lọc và tiến hành hấp phụ acid clavulanic trên than hoạt tính
Về cấu tạo acid clavulanic cũng chứa vòng β-lactam như penicillin nhưng không chứa vòng thiazolidin do đó con đường sinh tổng hợp chúng hoàn toàn khác với penicillin hay cephalosporin.