Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid có hiệu quả trong điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn Gram dương. Hiện nay các Hướng dẫn sử dụng (HDSD) trên thế giới đều khuyến cáo phải giám sát nồng độ vancomycin, đảm bảo nồng độ đáy đạt khoảng khuyến cáo từ 10 – 20 µg/ml để hạn chế xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng thuốc và hiệu quả điều trị [3],[55],[68]
HDSD vancomycin và quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu được Bệnh viện Bạch Mai ban hành giữa năm 2013 [3] đây là một trong những hoạt động của DLS trong nhóm hoạt động hỗ trợ chính sách thuốc của bệnh viện. Giám sát nồng độ thuốc trong máu tại Bệnh viện Bạch Mai còn rất mới, để HDSD vancomycin được tuân thủ và đưa giám sát nồng độ thuốc trở thành công cụ hữu ích giúp cho bác sĩ lâm sàng trong điều trị, chúng tôi đã triển khai và đánh giá hoạt động DLS can thiệp vào sử dụng vancomycin.
59
4.3.2. Bàn luận về các lí do cần can thiệp dƣợc lâm sàng
Trong số các lí do cần có can thiệp dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin, chưa chỉ định TDM cho các bệnh nhân đã đủ tiêu chuẩn chiếm nhiều nhất 28,5%. Giám sát nồng độ vancomycin là quy trình đầu tiên về giám sát nồng độ thuốc trong máu được triển khai tại Bệnh viện Bạch Mai, quy trình cũng mới được đưa vào thực hành được 2 tháng, do đó có thể còn mới lạ đối với nhiều bác sĩ, các bác sĩ chưa có thói quen sử dụng TDM trong điều trị. Mặt khác, so với một số xét nghiệm thông thường, quy trình giám sát nồng độ vancomycin phức tạp hơn, đòi hỏi bác sĩ chỉ định lấy máu phải đúng thời điểm, điều dưỡng lấy máu và truyền thuốc đúng lịch trình.
Tư vấn về cách dùng cũng là lí do cần đến dược lâm sàng, chiếm 26,2% đứng thứ 2 trong mẫu nghiên cứu, thường gặp ở các bệnh nhân được chỉ định mức liều 1,5g/12h. Với chế độ liều này cần phải pha 1,5g vancomycin trong 500mL dung môi phù hợp và truyền tĩnh mạch chậm trong vòng ít nhất 90 phút để hạn chế tác dụng không mong muốn do tiêm truyền, đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Do đó, dược sĩ lâm sàng phải tư vấn bác sĩ sử dụng thể tích dung môi và thời gian truyền phù hợp cho mức liều cao, tránh nồng độ pha quá cao, truyền nhanh gây tác dụng phụ cho người bệnh.
Lí do cần can thiệp dược lâm sàng đứng thứ 3 trong nghiên cứu của chúng tôi là tư vấn và can thiệp liều dùng vancomycin, chiếm 20,8%, trong đó 17,4% là cung cấp thông tin thuốc, chủ yếu tư vấn liều khởi đầu vancomycin trước khi bác sĩ kê đơn và 3,5% là bác sĩ kê đơn chưa phù hợp HDSD. Trong báo cáo của Kim năm 2014 về hoạt động dược lâm sàng tại khoa Hồi sức tích cực tại Hàn quốc, tỉ lệ can thiệp dược lâm sàng liên quan đến liều dùng vancomycin chiếm 13,6% trong số các lí do cần can thiệp liên quan đến sử dụng vancomycin [48]
4.3.3. Bàn luận về hiệu quả can thiệp dƣợc lâm sàng
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ bác sĩ thay đổi hành vi kê đơn khi có can thiệp của DLS 82,5%. Kết quả chấp nhận can thiệp chung trong nghiên cứu của chúng tôi khá cao. So sánh tỉ lệ chấp nhận can thiệp của dược sĩ lâm sàng với nghiên cứu của Kim năm 2014 cho thấy, Kim đánh giá các can thiệp của dược sĩ
60
lâm sàng ở khoa Hồi sức tích cực, vancomycin là 1 trong 5 thuốc hàng đầu mà dược sĩ lâm sàng thường phải can thiệp. Nghiên cứu có tỉ lệ chấp nhận can thiệp chung lên tới 96,6%, trong đó tỉ lệ chấp nhận can thiệp về dược động học 98,6%, chủ yếu các can thiệp về dược động học của vancomycin, tỉ lệ chấp nhận can thiệp liên quan đến liều dùng trên 95%. Một nghiên cứu khác của Galindo được tiến hành tại Barcelona trong vòng 6 tháng nhằm đánh giá các can thiệp của dược lâm sàng về hiệu quả kinh tế cũng như mức độ tuân thủ. Nghiên cứu can thiệp vào liều dùng, cách sử dụng vancomycin và aminoglycosid theo hướng dẫn được phê duyệt. Kết quả tỉ lệ chấp nhận can thiệp của dược sĩ lâm sàng là 88,8% [34]. Với sự phát triển nhanh chóng của nền y học thế giới, việc kê đơn hoàn toàn do bác sỹ quyết định đã trở thành gánh nặng đối với bác sỹ điều trị, đặc biệt hiện nay xu hướng mới trong việc áp dụng các chỉ số dược động học, dược lực học để tối ưu hoá hiệu quả điều trị.
Mặc dù tỉ lệ can thiệp chỉ định giám sát nồng độ vancomycin đạt 100% nhưng tỉ lệ chấp nhận can thiệp liên quan đến hiệu chỉnh liều sau khi có kết quả định lượng nồng độ chỉ đạt 44,1%. Có tổng số 19 bệnh nhân không được bác sỹ chấp nhận tăng liều sau 2 lần định lượng nồng độ vancomycin với lý do, 6 bệnh nhân đã được sử dụng liều cao trước đó (1,5g/12h), 11 bệnh nhân có nồng độ đáy > 10μg/mL và 2 bệnh nhân sau khi tính toán, liều sử dụng lên tới > 4g/ngày.
Một số lí do khiến can thiệp bị từ chối: Bệnh nhân ra/chuyển viện; bệnh nhân có nồng độ đáy trên 10µg/mL; bác sĩ nghi ngại độc tính của vancomycin nên không tăng liều ở những bệnh nhân đã được dùng liều cao 3g/ngày. Theo kết quả khảo sát của một số nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai những năm trước thì mức liều vancomycin thường dùng được sử dụng tại Bệnh viện Bạch Mai là 2g/ngày [2], [9],[13] do đó thể lí giải được nguyên nhân bác sĩ từ chối can thiệp tăng liều > 3g/ngày. Đây hiện là rào cản lớn nhất trong kê đơn vancomycin. Vì vậy chúng tôi nhận thấy rằng cần tiếp tục có những khóa đào tạo, tập huấn ngắn hạn, các bản tin, hình ảnh nhằm nhắc nhở cũng như các can thiệp trực tiếp với bác sĩ kê đơn để cải thiện chất lượng kê đơn trong liều khởi đầu cũng như hiệu chỉnh liều khi có kết quả TDM, đặc biệt với những trường hợp phải dùng mức liều cao.
61
Theo kết quả nghiên cứu chúng tôi nhận thấy rằng các can thiệp hiệu chỉnh liều sau kết quả TDM lần 1 được chấp nhận nhiều hơn trên những bệnh nhân có nồng độ đáy trên 20µg/ml so với những bệnh nhân có nồng độ đáy dưới ngưỡng điều trị. Có thế nói bác sĩ quan tâm đến độc tính của vancomycin nhiều hơn, bằng chứng cho thấy có 100,0 % lượt bệnh nhân có nồng độ đáy trên 20µg/mL đều được bác sĩ chấp nhận can thiệp giảm liều trong khi có chỉ có 43,5% lượt bệnh nhân có nồng độ đáy dưới ngưỡng điều trị được chấp nhận can thiệp. Nghiên cứu của Crowley đã ghi nhận thấy một số bệnh nhân có nồng độ đáy dưới 10µg/mL nhưng vẫn không được tăng liều vancomycin [26]. Nghiên cứu của Zaabi cũng cho thấy 66% trường hợp có nồng độ đáy trong giới hạn độc được hiệu chỉnh liều nhưng chỉ có 30% trường hợp được hiệu chỉnh liều khi nồng độ đáy dưới ngưỡng điều trị [82]. Nồng độ đáy trên 20µg/mL có thể gây một số tác dụng không mong muốn nhưng nồng độ đáy dưới ngưỡng điều trị có thể dẫn tới thất bại và là nguyên nhân xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng vancomycin [68]. Do đó việc hiệu chỉnh liều theo kết quả TDM để đưa nồng độ đáy về khoảng điều trị là điều cần thiết.
Chúng tôi nhận thấy nghiên cứu này có điểm tương đồng với nghiên cứu của Benjamine, tác giả này đánh giá hiệu quả các can thiệp liên quan đến quản lí và đào tạo sử dụng vancomycin nhằm tăng tỉ lệ sử dụng vancomycin hợp lí. Các can thiệp liên quan đến quản lí sử dụng vancomycin được tiến hành bằng cách tổ chức các buổi họp thảo luận giữa những người đứng đầu các khoa dược, truyền nhiễm, hội đồng thuốc và điều trị, phòng đảm bảo chất lượng ….Can thiệp liên quan đến đào tạo gồm tổ chức các buổi giảng do dược sĩ lâm sàng hoặc các nhà chống nhiễm khuẩn cho các cán bộ y tế là bác sĩ, điều dưỡng, phẫu thuật viên…Kết quả tỉ lệ kê đơn vancomycin không hợp lí đã giảm từ 68% xuống còn 32%. Vẫn còn hiện tượng kê đơn không hợp lí được lí giải là có sự xoay vòng các bác sĩ điều trị, những bác sĩ mới chưa biết đến các buổi đào tạo này vẫn còn sử dụng vancomycin chưa hợp lí. Nghiên cứu này cũng chỉ ra hạn chế là chỉ ảnh hưởng đến cán bộ y tế trong thời gian có tổ chức các can thiệp cũng như chỉ ảnh hưởng đến những cán bộ có tham gia đào tạo [20] Bệnh viện Bạch Mai ban hành HDSD vancomycin nhưng chỉ tổ chức hội thảo công bố mà không có bất kì hình thức đào tạo nào hỗ trợ thêm thì kết
62
quả cho thấy không có sự thay đổi trong hành vi kê đơn của bác sĩ thông qua bệnh án của các bệnh nhân được chỉ định vancomycin. Không có bệnh nhân nào được chỉ định TDM. Hầu hết các bệnh nhân vẫn được dùng liều 1g/12h là phổ biến. Tuy nhiên khi chúng tôi tiến hành can thiệp tới từng bác sĩ điều trị và từng bệnh nhân sử dụng vancomycin thì tỉ lệ tuân thủ về liều khởi đầu cũng như chỉ định TDM cao. Có thể nói mặc dù có nhiều hình thức đào tạo như ban hành công văn, tổ chức hội thảo, bản tin nhưng can thiệp trực tiếp với cán bộ y tế vẫn được coi là việc làm hiệu quả hơn cả. Điều này có thể coi là bằng chứng ủng hộ cho việc DSLS xuống khoa phòng làm việc cùng bác sĩ để giúp tăng tỉ lệ sử dụng vancomycin nói riêng và các thuốc khác nói chung an toàn và hợp lí.
Nghiên cứu của Misan đánh giá sử dụng thuốc tại một bệnh viện tại Úc liên quan đến vancomycin chỉ ra rằng phương pháp can thiệp hiệu quả nhất sau pha khởi đầu là tư vấn trực tiếp cho các bác sĩ [61]
Can thiệp của nhóm dược sĩ và các bác sĩ truyền nhiễm ở Ả rập xê út bao gồm các tư vấn lựa chọn kháng sinh khác khi chỉ định vancomycin chưa hợp lí, nếu can thiệp của dược sĩ không được chấp nhận thì bác sĩ truyền nhiễm sẽ tham gia tư vấn. Ngoài ra các can thiệp còn gồm đào tạo, tập huấn cho các bác sĩ về việc sử dụng vancomycin hợp lí bằng các hình thức trao đổi miệng và nhắc nhở qua email cũng như gửi thư cho các cán bộ y tế để nhắc nhở. Kết quả của nghiên cứu cho thấy, tỉ lệ tuân thủ HDSD tăng từ 21% lên 85% (p=0,0001), tỉ lệ tuân thủ TDM tăng từ 35% lên 67,7% (p=0,0002) [28]
Khi sử dụng đúng liều theo khuyến cáo, có 45,1% bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có nồng độ đáy đạt khoảng khuyến cáo. Với tiêu chí lựa chọn bệnh nhân tương tự, Wesner báo cáo 44% bệnh nhân đạt nồng độ đáy khi sử dụng đúng liều khuyến cáo [79] Tỉ lệ này trong nghiên cứu của Kullar là 58%, tuy nhiên Kullar đã loại một số bệnh nhân cân nặng trên 110kg, bệnh nhân có Clcr dưới 30ml/phút và trên 110 ml/phút vì thế tỉ lệ bệnh nhân đạt được nồng độ đáy cao hơn [49]. Nghiên cứu của Thalakada cho thấy tỉ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy trong khoảng 15-20μg/mL là 56% trên đối tượng bệnh nhân có chức năng thận bình thường [77]. Như vậy, mặc dù sử dụng đúng liều theo hướng dẫn sử dụng vẫn có tỉ
63
lệ nhất định bệnh nhân không đạt nồng độ trong khoảng khuyến cáo. Chính vì vậy, việc giám sát nồng độ là yêu cầu cần thiết và có ý nghĩa quan trọng.
Tỉ lệ chấp nhận can thiệp thấp nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là can thiệp liên quan đến chỉ định trên các bệnh nhân có phân lập được vi khuẩn gây bệnh. Sở dĩ các can thiệp việc sử dụng vancomycin trên các vi khuẩn Gram dương trong đó chủ yếu là tụ cầu vàng nhạy với betalactam không được chấp nhận là do tỉ lệ tụ cầu vàng đề kháng với methicilin tại bệnh viện là 38,6% nên các chỉ định theo kinh nghiệm trong các trường hợp nghi ngờ do tụ cầu vàng bác sĩ sẽ lựa chọn vancomycin [10] Đó có thể là các lý do dẫn tới can thiệp chỉ định đổi kháng sinh không được chấp nhận.
4.4. HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU
Phần khảo sát thực trạng được tiến hành hồi cứu nên hạn chế về mặt thông tin, chúng tôi đã không tiến hành phân tích đến chỉ định vancomycin mà chỉ tập trung vào phân tích tuân thủ HDSD đã ban hành về liều dùng và giám sát nồng độ thuốc, giám sát chức năng thận
Can thiệp chỉ được thực hiện với sự có mặt trực tiếp của DSLS tại khoa, do đó không phải toàn bộ bệnh nhân đạt tiêu chuẩn lựa chọn đều được đưa vào nghiên cứu, cỡ mẫu còn thấp. Đồng thời đây cũng mới chỉ dừng lại ở nghiên cứu quan sát, chưa tiến hành được thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng để so sánh đánh giá tác động giữa nhóm có và không có can thiệp DLS đến việc sử dụng hợp lý vancomycin cũng như khả năng đạt nồng độ điều trị của thuốc.
Nghiên cứu mới chỉ tiến hành can thiệp về chỉ định trên các bệnh nhân có sử dụng vancomycin và phân lập được vi khuẩn Gram dương, chưa can thiệp đến chỉ định vancomycin trong điều trị kinh nghiệm.
Nghiên cứu không tiến hành can thiệp được lần 2 trên những bệnh nhân không đạt nồng độ sau khi hiệu chỉnh liều lần 1, vì thế không đánh giá khả năng áp dụng được công thức khi tiến hành hiệu chỉnh liều lần 2
Nghiên cứu chưa đánh giá mối liên quan giữa bệnh nhân đạt được nồng độ đáy khuyến cáo và hiệu quả lâm sàng, vì vậy không kết luận được liệu các bệnh nhân đạt nồng độ đáy trong khoảng khuyến cáo có đạt được hiệu quả trên lâm sàng
64
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 1. KẾT LUẬN
Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra sự cần thiết phải có can thiệp DLS để đảm bảo việc dùng thuốc tuân thủ hướng dẫn sử dụng của bệnh viện cũng như giúp tối ưu hóa nồng độ thuốc trong máu. Nghiên cứu cũng chỉ ra mức độ chấp nhận các can thiệp DLS trong thực hành kê đơn điều trị tại bệnh viện Bạch Mai.
1.1. Khảo sát thực trạng tuân thủ hƣớng dẫn sử dụng vancomycin và quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trƣớc khi có can thiệp dƣợc lâm sàng
1.1.1. Đặc điểm bệnh nhân
Có 74 bệnh nhân trong mẫu khảo sát phân bố tập trung tại một số khoa: Hồi sức tích cực, Truyền nhiễm, Viện Tim mạch… Giới nam chiếm ưu thế 77,0%. Thời gian nằm viện của các bệnh nhân khoảng 20 ngày, thời gian sử dụng vancomycin khoảng 11 ngày.
1.1.2. Thực trạng tuân thủ hướng dẫn sử dụng vancomycin
Tỉ lệ tuân thủ về liều khởi đầu 51,4%; 100% tuân thủ về cách dùng; KHÔNG trường hợp nào được chỉ định TDM cũng như hiệu chỉnh liều sau TDM; 41,5% giám sát chức năng thận theo đúng khuyến cáo của HDSD.
1.2. Đánh giá ảnh hƣởng của can thiệp DLS đến sử dụng vancomycin trong việc tuân thủ HDSD của bệnh viện
1.2.1. Đặc điểm bệnh nhân
Có 51 bệnh nhân trong mẫu can thiệp phân bố tại các khoa: Hồi sức tích cực, Truyền nhiễm, Viện Tim mạch … Giới nam chiếm ưu thế 70,6%. Thời gian nằm viện của các bệnh nhân khoảng 20 ngày, thời gian sử dụng vancomycin khoảng 12 ngày.
1.2.2. Các lý do cần DSLS can thiệp khi sử dụng vancomycin
Các lý do cần DLSLS can thiệp gồm: chỉ định không phù hợp, liều dùng không phù hợp, chưa theo dõi nồng độ vancomycin trong máu, nồng độ không đạt trong giới hạn khuyến cáo, tư vấn liều dùng và cách sử dụng vancomycin với tỉ lệ lần lượt là 4,7; 3,5; 28,5; 19,7; 17,4% và 26,2%
65
1.2.3. Tỉ lệ chấp nhận can thiệp
Tỉ lệ chấp nhận can thiệp chung là 82,5%, trong đó 100% chấp nhận thay đổi cách dùng và chỉ định TDM; 100% trường hợp can thiệp về chỉ định kháng sinh không được chấp nhận và tỉ lệ hiệu chỉnh liều theo kết quả TDM chỉ đạt 44,1%
So với mẫu khảo sát trước khi có can thiệp dược lâm sàng, tính phù hợp