2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
2.3.1.1. Thiết kế nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1: Nghiên cứu cắt ngang mô tả.
Quy trình lấy mẫu
DSLS sử dụng phần mềm quản lí viện phí của bệnh viện để xác định các bệnh nhân có sử dụng vancomycin trong thời gian từ tháng 6/2013 đến hết tháng 7/2013, từ đó tra ra mã lưu trữ tại kho lưu trữ bệnh án, phòng Kế hoạch tổng hợp. Thu thập thông tin bệnh nhân vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 1) Kết quả lấy mẫu
Với phương pháp thu nhận bệnh nhân như trên, trong thời gian nghiên cứu đã tiến hành thu thập thông tin của 74 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
Tiêu chuẩn đánh giá
Sử dụng hướng dẫn nội bộ của BVBM (công văn số 398/BVBM ngày 28/5/2013
về việc ban hành HDSD Vancomycin và quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu) làm
căn cứ để đánh giá (phụ lục 2)[3]. Cụ thể:
- Liều khởi đầu: có 4 mức liều dựa trên độ thanh thải creatinin (Clcr): Liều 1,5g/12h cho bệnh nhân có Clcr > 90ml/phút, 1g/12h cho bệnh nhân có Clcr: 60 – 90ml/phút, 1g/24h cho bệnh nhân có Clcr: 20 – 59ml/phút và 1g/48h cho bệnh
29
nhân có Clcr < 20ml/phút. Clcr của bệnh nhân được tính theo công thức Cockcroft – Gault.
- Cách dùng:gồm nồng độ pha truyền và thời gian truyền
Nồng độ pha truyền: Sử dụng dung môi pha truyền là Natri clorid 0,9% hoặc Glucose 5%. Nồng độ tối ưu là 5mg/ml để hạn chế tác dụng không mong muốn do truyền như: viêm tĩnh mạch và phản ứng giả dị ứng (nồng độ tối đa là 10mg/mL)
Thời gian truyền: Căn cứ vào liều dùng để xác định thời gian truyền phù hợp nhằm hạn chế tác dụng không mong muốn do truyền như: viêm tĩnh mạch và phản ứng giả dị ứng. Thời gian truyền tối thiểu cho mỗi lần truyền: 60 phút ở mức liều 1g, 90 phút cho liều 1,5g, 120 phút cho liều 2g, 180 phút cho liều 2,5g.
- Giám sát nồng độ vancomycin trong máu
Bệnh nhân cần giám sát nồng độ vancomycin trong máu: Bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, có chức năng thận không ổn định hoặc có dùng kèm với các thuốc có độc tính trên thận, có thời gian dùng vancomycin từ 3 ngày trở lên cần TDM.
Thời điểm lấy mẫu: phụ thuộc vào khoảng đưa liều, với khoảng đưa liều mỗi 12h, lấy máu trước liều thứ 4 hoặc thứ 5; Khoảng đưa liều mỗi 24h, lấy máu trước liều thứ 3; Khoảng đưa liều 48h, lấy máu trước liều thứ 2.
Yêu cầu về đích nồng độ đáy: Để đảm bảo hiệu quả điều trị: Nồng độ đáy (Cđáy) cần ≥ 10µg/mL nếu MIC ≤1,5 µg/mL; cần trong khoảng 15 - 20µg/mL nếu MIC > 1,5µg/mL hoặc không xác định MIC.
- Cách hiệu chỉnh liều sau khi có kết quả TDM
Liều mới = Liều đang dùng × (nồng độ đáy đích/nồng độ đáy đo được)
Cách làm tròn liều mới: làm tròn đến mức 250mg gần nhất để có được chế độ liều gần giống chế độ liều và khoảng cách đưa liều như khuyến cáo.
- Giám sát chức năng thận: các bệnh nhân có chức năng thận ổn định, xét nghiệm creatinin huyết thanh ít nhất 2 lần/tuần. Bệnh nhân có chức năng thận không ổn định hoặc có phối hợp với thuốc độc với thận, xét nghiệm creatinin máu ít nhất 3 lần/tuần hoặc 2 ngày/lần.
Độc tính trên thận do vancomycin được xác định khi creatinin huyết thanh tăng ≥ 50% hoặc Clcr giảm 50% ít nhất trong 2 ngày liên tiếp so với giá trị ban đầu
30
Chức năng thận không ổn định được xác định khi: creatinin huyết thanh thay đổi > 50% trong vòng 1 ngày đối với người có chức năng thận bình thường và creatinin huyết thanh thay đổi > 30% hoặc ≥ 1mg/dL (88µmol/L) trong 24 - 48 giờ đối với người có suy giảm chức năng thận (GRF < 50ml/phút).[29]
2.3.1.2. Thiết kế nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2: Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp.
Quy trình lấy mẫu
DSLS sử dụng phần mềm quản lí viện phí của Bệnh viện để xác định bệnh nhân được chỉ định vancomycin trong thời gian từ tháng 8/2013 đến hết tháng 12/2013. Danh sách bệnh nhân thu được hàng ngày sẽ được đối chiếu với danh sách bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn Gram dương lấy từ phần mềm vi sinh. - Lấy vào mẫu nghiên cứu tất cả các bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn Gram dương và được chỉ định vancomycin.
- Các bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn Gram dương, chưa được chỉ định vancomycin, thông tin với bác sĩ điều trị, trao đổi về chỉ định kháng sinh. Nếu bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ và được sử dụng vancomycin, lấy bệnh nhân vào nghiên cứu.
- Bệnh nhân không/chưa có kết quả phân lập vi khuẩn Gram dương nhưng đã/đang được sử dụng vancomycin, tiến hành lấy mẫu thuận tiện dựa trên khả năng có mặt của dược sĩ lâm sàng để theo dõi bệnh nhân.
Thu thập thông tin bệnh nhân vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 1) Kết quả lấy mẫu
Với quy trình phương pháp thu nhận mẫu trên, trong thời gian nghiên cứu đã tiến hành can thiệp trên tổng số 51 bệnh nhân. Trong đó:
- 11 bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn dương tính với Gram dương, được chỉ định vancomycin
- 23 bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn dương tính Gram dương, được chỉ định vancomycin sau khi DSLS trao đổi với bác sĩ.
- 17 bệnh nhân không/chưa phân lập được vi khuẩn Gram dương, đã/đang được chỉ định vancomycin
31
Tiêu chuẩn can thiệp
Sử dụng hướng dẫn nội bộ của BVBM (công văn số 398/BVBM ngày 28/5/2013
về việc ban hành HDSD Vancomycin và quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu) làm
căn cứ để can thiệp [3]. Các tiêu chuẩn chính để can thiệp bao gồm: Chỉ định, liều khởi đầu, cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu. Với chỉ định, chúng tôi chỉ tiến hành can thiệp trên những bệnh nhân có phân lập ra vi khuẩn Gram dương, kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn còn nhạy cảm với các kháng sinh nhóm betalactam, bệnh nhân không có tiền sử dị ứng betalactam. Các tiêu chuẩn về liều khởi đầu, cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu, hiệu chỉnh liều theo kết quả TDM tương tự như các tiêu chuẩn đánh giá của mục tiêu 1.
Các bước can thiệp
Hình 2. 2. Sơ đồ can thiệp
Một số quy ước, phương pháp sử dụng trong nghiên cứu
- Định nghĩa can thiệp: Mỗi tư vấn của dược sĩ lâm sàng với bác sĩ hoặc điều dưỡng về chỉ định, liều dùng, cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu, hiệu chỉnh liều theo TDM để phù hợp với HDSD được coi là 1 can thiệp.
- Can thiệp được chấp nhận: khi bác sĩ thay đổi thông tin kê đơn vancomycin trong bệnh án sau khi có tư vấn của dược sĩ.
Phần mềm viện phí/ vi sinh Bệnh nhân được chỉ định vancomycin Chỉ định
Liều khởi đầu Cách dùng
- Chỉ định TDM - Thời gian lấy mẫu
Kết quả TDM Không phù hợp
Can thiệp
Không phù hợp
Can thiệp Can thiệp
Không phù h
ợp
32
- Phương pháp định danh vi khuẩn: định danh vi khuẩn, làm kháng sinh đồ khoanh giấy khuếch tán và xác định MIC bằng phương pháp Etest theo quy trình thường quy của khoa Vi sinh, BVBM. Kết quả kháng sinh đồ được biện giải theo tiêu chí của Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa kì (CLSI - Clinical and Laboratory Standards Institute)
- Định lượng vancomycin: Mẫu máu được lấy vào ống xét nghiệm có chất chống đông Lithium – Heparin, định lượng nồng độ vancomycin bằng kĩ thuật miễn dịch enzyme (Homogeneous Enzym immunoassay) trên hệ máy Cobas c501 với thuốc thử Kit No.05108420 của hang Roche –Hitachi, Thụy sĩ tại khoa Hóa sinh, BVBM.
2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.2.1. Chỉ tiêu nghiên cứu giải quyết mục tiêu 1
Khảo sát thực trạng tuân thủ HDSD vancomycin và quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trước khi có can thiệp dược lâm sàng.
- Đặc điểm của mẫu khảo sát: Đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn, đặc điểm vi sinh và kháng sinh đồ (nếu có).
- Đánh giá thực trạng tuân thủ HDSD vancomycin và quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu: Tỉ lệ tuân thủ HDSD vancomycin về liều dùng – cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu và giám sát chức năng thận
2.3.2.2. Chỉ tiêu nghiên cứu giải quyết mục tiêu 2
Đánh giá tác động của can thiệp dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin trong cá thể hóa điều trị.
- Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Đặc điểm bệnh nhân, vị trí nhiễm khuẩn, kết quả vi sinh và kháng sinh đồ (nếu có).
- Mô tả các can thiệp liên quan đến sử dụng vancomycin trên từng cá thể bệnh nhân ở các khoa lâm sàng: Các lí do cần can thiệp và tỉ lệ chấp nhận can thiệp
- Hiệu quả can thiệp dược lâm sàng trong sử dụng vancomycin: Sự khác biệt về sử dụng vancomycin giữa giai đoạn trước và giai đoạn có can thiệp DLS, tỉ lệ đạt nồng độ đáy theo khuyến cáo.
33
2.3.3. Phƣơng pháp xử lí số liệu
Các dữ liệu thu được từ bệnh án và bệnh nhân nghiên cứu được quản lí và xử lí bằng phần mềm SPSS 16.0
Phân tích số liệu bằng phương pháp thống kê mô tả, các biến phân bố không chuẩn được biểu diễn theo giá trị trung vị (khoảng tứ phân vị)
Sử dụng test χ2để so sánh sự khác biệt tỉ lệ % giữa giai đoạn trước can thiệp và can thiệp về liều khởi đầu, cách dùng, chỉ định TDM và hiệu chỉnh liều phù hợp HDSD
34
Chƣơng 3. KẾT QUẢ
3.1. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG TUÂN THỦ HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN VÀ QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU VANCOMYCIN VÀ QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TRƢỚC KHI CÓ CAN THIỆP DƢỢC LÂM SÀNG
3.1.1. Đặc điểm mẫu khảo sát
3.1.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân
Có 74 bệnh nhân trong mẫu khảo sát, đặc điểm chi tiết được trình bày trong bảng 3.1.
Bảng 3. 1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu khảo sát
Nội dung Kết quả
Khoa điều trị, n (%) Hồi sức tích cực 17 (23,0) Truyền nhiễm 17 (23,0) Viện Tim mạch 15 (20,3) Huyết học 12 (16,2) Cơ xương khớp 8 (10,8) Hô hấp 4 (5,4) Nội tiết 1 (5,4)
Độ thanh thải creatinin (ml/phút), n (%)
< 20 1 (1,4)
20 - 59 19 (25,7)
60 - 90 29 (39,2)
≥ 90 12 (16,2)
Không ước tính được 13 (17,6)
Giới tính, Nam n (%) 57 (77,0)
Tuổi (năm) Trung vị (tứ phân vị) 55,0 (41,0 – 62,3)
Cân nặng (kg), (n=62)Trung vị (tứ phân vị) 55,0 (50,0 – 61,3)
Số ngày nằm viện (ngày)Trung vị (tứ phân vị) 20,0 (13,0 – 33,3)
Số ngày sử dụng vancomycin (ngày) Trung vị (tứ phân vị) 10,5 (6,0 – 17,0)
Nhận xét: Khoa Truyền nhiễm, Hồi sức tích cực là 2 khoa có số lượng bệnh nhân được chỉ định vancomycin nhiều nhất (23%). Bệnh nhân là nam giới chiếm tỉ lệ nhiều hơn nữ giới. 39,2% bệnh nhân có Clcr trong khoảng 60-90ml/phút. 17,6% số bệnh nhân không ước tính được Clcr theo công thức Cockcroft – Gault.
35
3.1.1.2. Đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn
Bệnh lý nhiễm khuẩn của mẫu khảo sát đa dạng, chi tiết được trình bày trong bảng 3.2.
Bảng 3. 2. Bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong mẫu khảo sát
Bệnh nhiễm khuẩn Kết quả n (%)
Nhiễm khuẩn da, mô mềm có biến chứng 22 (29,7)
Nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương 15 (20,3)
Nhiễm khuẩn huyết 12 (16,2)
Viêm phổi 10 (13,5)
Viêm nội tâm mạc 6 (8,1)
Nhiễm khuẩn cơ xương khớp 3 (4,1)
Nhiễm trùng sau phẫu thuật 3 (4,1)
Nhiễm khuẩn khác 3 (4,1)
Tổng 74 (100,0)
Nhận xét: Tỉ lệ bệnh nhân có nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng chiếm nhiều nhất trong mẫu nghiên cứu, 29,7%, sau đó là đến nhiễm khuẩn huyết, 16,2%.
3.1.1.3. Đặc điểm vi sinh
- Mẫu khảo sát ghi nhận có 31 chủng vi khuẩn được phân lập, chi tiết được trình bày trong bảng 3.3.
Bảng 3. 3. Các chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu khảo sát
Vi khuẩn Kết quả, n (%) Gram dƣơng 17 (54,9) MSSA 3 (17,6) MRSA 4 (23,5) Staphylococcus lugdunenis 1 (5,9) Streptococcus sp 6 (35,3) Enterococus sp 2 (11,7) Leuconostoc sp 1 (5,9) Gram âm 14 (45,1)
Nhận xét: Tỉ lệ các chủng vi khuẩn Gram dương và Gram âm phân lập được trong mẫu nghiên cứu lần lượt là 54,9% và 45,1%. Trong số các vi khuẩn Gram dương phân lập được, tụ cầu vàng và liên cầu là các chủng vi khuẩn phổ biến
36
- Số chủng vi khuẩn phân lập được trên một bệnh nhân của mẫu khảo sát chủ yếu là 1 chủng, chiếm 85,2%. Không bệnh nhân nào phân lập được nhiều hơn 2 chủng vi khuẩn trong quá trình điều trị.
3.1.2. Đánh giá tỉ lệ tuân thủ HDSD vancomycin và quy trình TDM
3.1.2.1. Liều khởi đầu – cách dùng
Đặc điểm liều khởi đầu – cách dùng vancomycin trong mẫu khảo sát
Liều khởi đầu
Đặc điểm liều khởi đầu vancomycin được trình bày chi tiết trong hình 3.1
Hình 3. 1. Liều khởi đầu vancomycin trong mẫu khảo sát
Nhận xét: 1g/12h là mức liều phổ biến nhất trong mẫu nghiên cứu, chiếm 79,9%. Đã có 3 (4,1%) bệnh nhân được dùng liều 1,5g/12h. Có 2 (2,7%) bệnh nhân được dùng liều không có trong HDSD.
Theo HDSD, Clcr được dùng làm căn cứ để lựa chọn liều khởi đầu vancomycin. Kết quả khảo sát cho thấy nhiều bệnh nhân có Clcr rất khác nhau được chỉ định cùng mức liều khởi đầu vancomycin, kể cả những bệnh nhân có Clcr nằm ngoài khoảng khuyến cáo theo HDSD. Mối liên hệ giữa liều dùng và Clcr của bệnh nhân được thể hiện ở hình 3.2.
4,1 79,9 12,2 1,4 2,7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1,5g/12h 1g/12h 1g/24h 1g/48h khác T ỉ lệ % Liều dùng
37
Hình 3. 2. Phân bố liều dùng vancomycin theo Clcr
Nhận xét: Từ hình 3.2 chúng tôi nhận thấy, cả 3 bệnh nhân được dùng liều 1,5g/12h có Clcr >90 ml/phút. Các bệnh nhân được sử dụng liều 1g/12h có Clcr dao động trong khoảng rộng: từ 20 – 180 ml/phút.
Cách dùng
Kết quả khảo sát về đường dùng, dung môi pha truyền, nồng độ sau khi pha và thời gian truyền vancomycin được trình bày trong bảng 3.4
Bảng 3. 4. Cách dùng vancomycin trong mẫu khảo sát
Cách dùng Kết quả (n=74), n (%)
Đƣờng dùng (Truyền tĩnh mạch) 74 (100)
Dung môi pha truyền
Natri clorid 0,9% 73 (98,6)
Glucose 5% 1 (1,4)
Nồng độ pha truyền
2-5 mg/mL 56 (75,7)
5-10 mg/mL 18 (24,3)
Thời gian truyền
60-90 phút 22 (29,7)
>90 phút 52 (70,3)
Nhận xét: 100% bệnh nhân được dùng vancomycin đường truyền tĩnh mạch, natri clorid 0,9% là dung môi được lựa chọn nhiều nhất để pha vancomycin. Nồng độ
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 Clcr (m l/phút) 1,5g/12h 1g/12h 1g/24h 1g/48h khác
38
vancomycin sau pha đạt từ 2-5mg/mL chiếm ưu thế so với mức nồng độ từ 5- 10mg/mL. 100% các trường hợp được truyền trong thời gian tối thiểu là 60 phút. Không có trường hợp nào có nồng độ > 10mg/mL hoặc có thời gian truyền < 60 phút.
Đánh giá tính phù hợp về liều khởi đầu – cách dùng vancomycin theo HDSD.
Liều khởi đầu
Theo HDSD, tương ứng với mỗi khoảng Clcr (ml/phút) có mức liều và khoảng cách đưa liều phù hợp. Chi tiết tính phù hợp về liều khởi đầu của mẫu khảo sát được trình bày trong bảng 3.5
Bảng 3. 5. Đánh giá tính phù hợp về liều khởi đầu theo HDSD của mẫu khảo sát
Độ thanh thải creatinin Clcr (ml/phút) Liều dùng theo HDSD Số lƣợt kê đơn phù hợp HDSD (%) (n=74) < 20 1g/48h 0 (0,0) 20 - 59 1g/24h 8 (10,8) 60 - 90 1g/12h 27 (36,5) >90 1,5g/12h 3 (4,1)
Không ước tính được - -
Tổng, n (%) 38 (51,4)
Nhận xét: Tỉ lệ dùng liều phù hợp HDSD chung là 51,4%. Các trường hợp dùng liều không phù hợp theo HDSD tập trung nhiều ở nhóm bệnh nhân có Clcr > 90 ml/phút hoặc Clcr < 60ml/phút. Các bệnh nhân có Clcr ở 2 nhóm này được sử dụng liều 1g/12h mà không được tăng hoặc giảm liều theo HDSD.
Cách dùng
Bảng 3. 6. Đánh giá tính phù hợp về cách dùng theo HDSD của mẫu khảo sát
Cách dùng Phù hợp HDSD (%)
Đường dùng 100,0
Dung môi pha truyền 100,0
Nồng độ pha truyền 100,0
39
Nhận xét: Xét trên tiêu chuẩn một bệnh nhân có cách dùng vancomycin đúng khi dùng đúng tất cả các tiêu chí đúng về đường dùng, dung môi, nồng độ pha truyền và