- Đặc điểm lựa chọn và sử dụng thuốc điều trị thiếu máu cơ tim
+ Đặc điểm lựa chọn và sử dụng nitroglycerin
Nitroglycerin là thuốc giãn mạch làm giảm nhu cầu oxy cơ tim do gây giãn mạch làm giảm tiền gánh, tăng vận chuyển oxy của cơ tim do làm giãn động mạch vành và cải thiện dòng chảy qua vùng thiếu máu. Nitroglycerin nên được dùng ngay qua đường dưới ngậm lưỡi hoặc xịt (0.3 – 0,6mg) mỗi 5 phút cho tổng ba liều. Nếu cơn đau vẫn còn, nên dùng nitroglycerin tiêm truyền tĩnh mạch cho đến khi hết triệu chứng [15]. Trong mẫu nghiên cứu, tất cả các bệnh nhân đều được kê nitroglycerin viên nén hoặc viên nang có tác dụng kéo dài - dạng bào chế dùng để dự phòng. Việc sử dụng dạng bào chế này khiến bệnh nhân chậm cắt cơn đau, tuy nhiên trong danh mục thuốc của bệnh viện đây là dạng bào chế duy nhất của nitroglycerin.
+ Đặc điểm lựa chọn và sử dụng chẹn β
Trong mẫu nghiên cứu, bệnh nhân chủ yếu được kê metoprolol (chẹn β1 chọn lọc), chỉ có 2 bệnh nhân được kê propranolol (chẹn β không chọn lọc). Việc lựa chọn chẹn β là vấn đề vẫn đang còn tranh cãi. Tổng quan hệ thống về việc lựa chọn chẹn β chọn lọc hay không chọn lọc trên bệnh nhân hội chứng vành cấp cho thấy thuốc chẹn β không chọn lọc có thể có hiệu quả hơn chẹn β1 đơn độc trong việc ngăn ngừa biến cố tử vong và biến cố tim mạch: chẹn β1 không làm giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ tử vong so với placebo (RR = 0,82, 95% CI = 0,67 – 1,01) và tỷ lệ xuất hiện các biến cố tim mạch (RR = 0,68, 95% CI = 0,42 – 1,11) trong khi chẹn β không chọn lọc làm giảm tỷ lệ tử vong (RR = 0,73, 95% CI = 0,64 – 082) và tỷ lệ xuất hiện các biến cố tim mạch (RR = 0,71, 95% CI = 0,59 – 0,84)[33]. Tuy nhiên, kết luận này dựa trên các nghiên cứu so sánh chẹn β1 và chẹn β không chọn lọc với placebo, chỉ có một nghiên cứu trực tiếp so sánh carvedilol (chẹn β không chọn lọc)
nhau về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Bên cạnh đó, tổng quan hệ thống và phân tích hồi quy meta về sử dụng chẹn β sau nhồi máu cơ tim của Nich Freemantle và cộng sự cho kết quả ảnh hưởng của tính chọn lọc trên tim không có xu hướng giảm lợi ích [76].
Đối với hội chứng vành cấp không có ST chênh, lợi ích cơ bản của chẹn β là do tác dụng ức chế chẹn β1 đẫn đến giảm hoạt động của cơ tim và nhu cầu oxy cơ tim. Làm giảm nhịp tim cũng có tác động tích cực, không chỉ làm giảm nhu cầu oxy cơ tim mà còn tăng thời gian tâm trương và thời gian áp lực tâm trương, yếu tố quyết định đến dòng chảy trong mạch vành [17]. Thuốc chẹn β1 làm giảm nhịp tim và hoạt động co bóp đáp ứng trong đau ngực, gắng sức, kích thích và cũng làm giảm huyết áp tâm thu. Tất cả những tác dụng này sẽ làm giảm nhu cầu oxy cơ tim [20]. Do đó, việc ưu tiên lựa chọn metoprolol hơn proprannolol trong mẫu nghiên cứu có thể phù hợp. Bên cạnh đó, kết quả từ nghiên cứu so sánh hiệu quả của ba chẹn β (atenolol, metoprolol và propranolol) về tỷ lệ sống sau nhồi máu cơ tim cấp cho thấy không có sự khác biệt khi điều trị bằng metoprolol và atenolol, những bệnh nhân điều trị bằng propranolol có tỷ lệ tử vong cao hơn so với những bệnh nhân được điều trị bằng hai chẹn β còn lại [44]. Ngoài ra, tỷ lệ tác dụng bất lợi trên thần kinh trung ương liên quan đến propranolol cao hơn so với metoprolol [53].
+ Đặc điểm lựa chọn và sử dụng chẹn kênh Ca2
Các bằng chứng dựa trên lợi ích lớn nhất trong nhóm chẹn kênh Ca2+ là verapamil và diltiazem [43],[92]. Lợi ích đối với bệnh nhân hội chứng vành cấp không có ST chênh được cho là do giảm nhu cầu oxy cơ tim và cải thiện dòng máu nuôi cơ tim [20]. Chẹn kênh Ca2+ có thể được dùng để kiểm soát triệu chứng thiếu máu ở những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp nitrat và chẹn β [3],[16]. Tuy nhiên trong mẫu nghiên cứu, không có bệnh nhân nào bệnh nhân tái phát đau thắt ngực và chống chỉ định chẹn β được kê diltiazem hay verapamil. 95% bệnh nhân sử dụng chẹn kênh Ca2+ được lựa chọn amlodipin 5mg. Amlodipin được sử dụng trong mẫu nghiên cứu để điều trị tăng huyết áp. Việc lựa chọn amlodipin trên những bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định kèm tăng huyết áp của bác sĩ phù hợp với kết quả của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm PREVENT, tuy không chứng minh được hiệu quả trên tiến tiến xơ vữa mạch vành
cũng như nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch chính nhưng có liên quan đến tỷ lệ thấp hơn đối với nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định và tái thông mạch [25].
- Đặc điểm lựa chọn và sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu
84,92% bệnh nhân được kê aspirin và 71,43% được kê clopidogrel. Kết quả thu được từ nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn kết quả của một số nghiên cứu trước đó. Nghiên cứu của Phạm Nguyễn Vinh và cộng sự (2011), ASA 94%, clopidogrel 97%: nghiên cứu của Đỗ Hải Hà (2010), ASA 99,5%, clopidogrel 94,5% [6] và nghiên cứu của Nguyễn Hồng Loan (2013), ASA 89,09%, clopidogrel 99,09% [8].
Các thử nghiệm trên bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định/nhồi máu cơ tim không có ST chênh đều thống nhất lợi ích của việc dùng aspirin so với placebo. Tỷ lệ tử vong hoặc nhồi máu cơ tim cấp của nhóm sử dụng aspirin thấp hơn 51% so với nhóm placebo [61]. Clopidogrel sử dụng đơn độc cũng có hiệu quả tương tự aspirin, vì vậy, clopidogrel được chỉ định cho những bệnh nhân không dung nạp aspirin [28]. Tỷ lệ bệnh nhân được kê aspirin phối hợp clopidogrel khá thấp chỉ chiếm 49,65%. Kết quả từ thử nghiệm CURE đánh giá hiệu quả của clopidogrel trên bệnh nhân hội chứng vành cấp không có ST chênh, so sánh việc phối hợp clopidogrel (300mg sau đó 75 mg hàng ngày) và aspirin với sử dụng aspirin đơn độc cho thấy việc phối hợp này làm giảm tỷ lệ xuất hiện biến cố gộp: tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ (RR = 0,80, 95% CI = 0,72 – 0,90, p<0,001). Clopidogrel cũng làm giảm tỷ lệ thiếu máu nghiêm trọng [91]. Việc sử dụng đơn độc aspirin hoặc đơn độc clopidogrel làm tăng nguy cơ xuất hiện các biến cố tử vong, NMCT, đột quỵ và thiếu máu cơ tim. Nguyên nhân không phối hợp phác đồ kép chống kết tập tiểu cầu là do bác sĩ điều trị e ngại việc phối hợp gây tăng biến chứng chảy máu, đặc biệt là nhóm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có độ tuổi khá cao đồng thời tăng chi phí điều trị.
- Đặc điểm lựa chọn và sử dụng thuốc ức chế hệ RAA
Imidapril và perindopril là hai thuốc thuộc nhóm ƯCMC được sử dụng trong mẫu nghiên cứu, trong đó imidapril được ưu tiên lựa chọn hơn trong điều trị do ít tác dụng không mong muốn gây ho hơn các thuốc khác trong nhóm [35], [50]. Tuy
khuyến khích sử dụng imidapril hơn các ức chế men chuyển khác như perindopril [24],[38],[40] hay captopril [48],[81]. Theo khuyến cáo 2014 của Hội tim mạch học Mỹ về điều trị HCVC không có ST chênh, có thể ưu tiên lựa chọn các ƯCMC có tác dụng ngắn như captopril hay enalapril trên những bệnh nhân có nguy cơ gia tăng biến cố bất lợi. Vì vậy, nên cân nhắc sử dụng captopril hoặc perindopril ưu tiên hơn imidapril.
Trong mẫu nghiên cứu, spironolacton được kê cho bệnh nhân suy tim và tăng huyết áp. Việc sử dụng spironolacton có thể phù hợp do hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong trong 30 ngày và giảm tỷ lệ tái nhập viện trên những bệnh nhân suy tim [64].
4.1.3.3. Đặc điểm lựa chọn, sử dụng các nhóm thuốc khác
Trong mẫu nghiên cứu, ngoài các nhóm thuốc chính điều trị hội chứng vành cấp không có ST chênh, bệnh nhân được sử dụng các nhóm thuốc khác để điều trị triệu chứng, hạn chế tác dụng không mong muốn hoặc điều trị các bệnh lý mắc kèm.
- Đặc điểm lựa chọn, sử dụng thuốc hỗ trợ điều trị đau thắt ngực ổn định
Hầu hết các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được kê trimetazidin (chiếm 90,71%). Các biệt dược chứa trimetazidin được dùng trong mẫu nghiên cứu là Vacolaren 20 mg, Vastarel 20 mg và Vastarel MR 35 mg. Chỉ định được phê duyệt hiện nay của trimetazidin là chỉ định cho người lớn như liệu pháp thứ hai để điều trị triệu chứng cho những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mà không kiểm soát hoặc không dung nạp với phác đồ đầu tay điều trị chống đau thắt ngực [94]. Do lo ngại về sự gia tăng các báo cáo liên quan đến xuất hiện các rối loạn vận động như triệu chứng của Parkinson, hội chứng bồn chồn chân, run và mất ổn định dáng đi liên quan đến trimetazidin được cơ quan quản lý thuốc châu Âu EMA ra thông cáo ngày 22 tháng 6 năm 2012 [37], Cục quản lý Dược ra công văn số 17176 [2] về khuyến cáo giới hạn chỉ định và thông tin cảnh báo ADR của thuốc chứa trimetazidin. Theo đó, giới hạn chỉ định của trimetazidin là trimetazidin được chỉ định cho người lớn như là liệu pháp bổ sung/hỗ trợ vào biện pháp trị liệu hiện có để điều trị triệu chứng ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định không được kiểm soát đầy đủ hoặc không dung nạp với các liệu pháp điều trị đau thắt ngực khác do lợi ích của việc sử dụng thuốc chứa hoạt chất trimetazidine để điều trị cho bệnh nhân đau thắt ngực ổn định được
đánh giá vẫn vượt trội so với nguy cơ. Do đó việc sử dụng trimetazidin trong mẫu nghiên cứu (không được đề cập trong khuyến cáo của Hội tim mạch Việt Nam 2008) có thể gia tăng nguy cơ xuất hiện phản ứng bất lợi trong khi lợi ích chưa được đề cập trong y văn.
- Đặc điểm lựa chọn và sử dụng PPI
Trong mẫu nghiên cứu, có 17,86% bệnh nhân được sử dụng ức chế bơm proton (PPI) để hạn chế tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hoá khi sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu và điều trị loét dạ dày – tá tràng. Clopidogrel là dạng tiền thuốc cần chuyển hoá thành dạng có hoạt tính thông qua cytochrom P450. Các PPI có thể làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu và hiệu quả lâm sàng của clopidogrel thông qua ức chế CYP2C19 và CYP3A4 [72]. Kết quả từ một phân tích meta cho thấy việc sử dụng các PPI đồng thời với clopidogrel có thể làm tăng 29% nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch lớn (RR = 1,29, 95% CI = 1,15 – 1,45) và làm tăng 31% nguy cơ nhồi máu cơ tim (RR = 1,31, 95% CI = 1,12 – 1,53). Tuy nhiên, việc sử dụng này không ảnh hưởng đến nguy cơ tử vong (RR = 1,04, 95% CI = 0,93 – 1,16) trong khi làm giảm 50% nguy cơ xuất hiện chảy máu đường tiêu hoá (RR = 0,5, 95% CI = 0,37 – 0,69) [90]. Các bằng chứng cho thấy có tương tác giữa clopidogrel và các PPI, tuy nhiên lợi ích trong việc giảm nguy cơ chảy máu vượt trội nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch trên những bệnh nhân được chỉ định đồng thời PPI và clopidogrel [68]. Rabeprazol ít ức chế CYP2C19 hơn các PPI khác [95], ít gây tương tác với clopidogrel như omeprazol [31]. Theo hướng dẫn điều trị HCVC không có ST chênh của hội Tim mạch châu Âu ESC 2011, PPI được khuyến cáo phối hợp với phác đồ kép tiểu cầu trên những bệnh nhân có tiền sử xuất huyết tiêu hoá hoặc loét dạ dày tuy nhiên không nên lựa chọn omeprazol [16]. Do đó, với 2 thuốc được sử dụng trong mẫu nghiên cứu nhằm hạn chế tác dụng chảy máu đường tiêu hoá của nhóm chống kết tập tiểu cầu nên ưu tiên lựa chọn rabeprazol hơn omeprazol.
4.1.3.4. Tương tác thuốc
- Tương tác aspirin – clopidogrel
quả. Nhà sản xuất clopidogrel khuyến cáo ở những bệnh nhân sử dụng clopidogrel liều aspirin không nên vượt quá 100 mg/ngày. Trong mẫu nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân được kê phác đồ kép thuốc chống kết tập tiểu cầu sử dụng liều duy trì 81 mg/ngày, chỉ có 19 bệnh nhân sử dụng liều 162 mg/ngày. Do đó, đối với những bệnh nhân này, mức liều aspirin duy trì nên dùng là 81 mg/ngày [55].
- Tương tác aspirin – metoprolol
Theo phần mềm Micromedex, tác dụng hạ huyết áp của chẹn β có thể bị giảm khi sử dụng các dẫn chất salicylate theo cơ chế salicylat có thể ức chế sinh tổng hợp prostaglandin dẫn đến tăng huyết áp. Cách xử trí được khuyến cáo là điều chỉnh liều chẹn β.
- Tương tác atorvastatin – clopidogrel
Về cơ chế clopidogrel là tiền thuốc cần chuyển hoá thành dạng có hoạt tính thông qua hệ enzyme cytochrom P450, chủ yếu qua CYP2C19 và có thể cũng chuyển hoá qua CYP3A4. Một số statin chuyển hoá chủ yếu qua CYP3A4 nên việc sử dụng đồng thời statin với clopidogrel gợi ý rằng statin có thể ức chế hoạt tính của clopidogrel [59] và kết quả in vivo cho thấy điều này đối với atorvastatin. Tuy nhiên, không có nghiên cứu có đối chứng nào chứng minh atorvastatin (statin duy nhất được sử dụng trong mẫu nghiên cứu) có liên quan đến hiệu quả dược động học hay hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel [56]