2008 và GMP trong sản xuất Dƣợc phẩm
3.2.1.1. Mô tả thực trạng áp dụng hệ thống tiêu chuẩn chất lƣợng ISO 9001: 2008 và GMP trong sản xuất Dƣợc phẩm trên thế giới
Nhân viên là yếu tố đóng vai trò vô cùng quan trọng trong việc thực hành tốt sản xuất thuốc. Cả 2 tiêu chuẩn đều có yêu cầu đối với nhân viên, tuy nhiên do sự khác nhau về đối tƣợng áp dụng nên quy định nhân viên của 2 yêu cầu cũng khác nhau (Do ISO 9001: 2008 viết cho doanh nghiệp nào cũng áp dụng đƣợc, còn GMP chỉ có doanh nghiệp Dƣợc mới áp dụng đƣợc). Tiêu chuẩn ISO 9001: 2008 yêu cầu nhân viên cần phải có năng lực trên cơ sở đƣợc giáo dục, đào tạo, có kỹ năng và kinh nghiệm thích hợp. Còn GMP yêu cầu cụ thể về chuyên ngành, trình độ khoa học và kinh nghiệm thực tiền của nhân viên theo quy định của luật pháp quốc gia. Nếu theo ISO 9001: 2008 thì chúng ta không nhận định rõ ràng đƣợc bao nhiêu nhân viên là đủ, trình độ chuyên môn ra sao, và kinh nghiệm làm việc nhƣ thế nào?
Một nghiên cứu tại 15 công ty sản xuất Dƣợc phẩm ở Nepal công bố kết quả cho thấy sự ảnh hƣởng của nhân viên và Dƣợc sĩ trong quá trình áp dụng Thực hành tốt sản xuất thuốc [40], [64]
Bảng 12. Kết quả nghiên cứu các cơ sở sản xuất thuốc tại Nepal Tên công ty A B C D E F G H I J K L M N P Số nhân viên >50 >50 11-20 >50 31-41 >50 41-50 >50 >50 >50 11-20 41-50 >50 >50 41-50 Số Dƣợc sĩ 2 16 3 6 1 5 6 1 1 5 2 3 3 6 2 Số sản phẩm 98 30 41 100 36 >100 20 20 5 121 20 45 95 290 55 Số loại SP 9 5 5 9 9 13 5 8 1 14 8 12 16 15 5 Thiết bị QC 4 7 3 4 3 5 4 3 2 6 4 4 6 7 3 Nguyên liệu bị từ chối 0 4 6 4 4 4 64 6 0 5 0 2 1 4 2 Tỉ lệ thất bại 0/4 0/3 2/5 1/7 0/3 3/5 1/1 1/2 0/3 1/1 0/2 1/5 1/6 4/8 1/2
Trong công ty sản xuất thuốc, Dƣợc sĩ chịu trách nhiệm cho tất cả các hoạt động ảnh hƣởng đến việc sản xuất thuốc có chất lƣợng. Họ tham gia vào nghiên cứu, sản xuất, kiểm soát, lƣu trữ và phân phối thuốc hoặc tƣ vấn về các điều khoản, quy định của chính phủ có liên quan đến việc sản xuất và cung cấp thuốc.Số lƣợng Dƣợc sĩ thích hợp là rất cần thiết vì tất cả các chức năng này phải đƣợc quản lý đầy đủ với mục đích sản xuất các sản phẩm chất lƣợng. Nghiên cứu trên đã quan sát thấy rằng cơ sở sản xuất hơn 100 sản phẩm thuốc với vài Dƣợc sĩ cho tỷ lệ thất bại cao hơn so với những cơ sở sản xuất số lƣợng sản phẩm nhỏ hơn nhƣng có sự tham gia nhiều Dƣợc sĩ [40], [64]. ISO 9001: 2008 không quy định rõ điều này, chính vì vậy các cơ sở phải dựa vào quy định của GMP về nhân sự để xác định số nhân sự phù hợp..
Trong yêu cầu về kỹ thuật, GMP - WHO liệt kê các yêu cầu cho kiểm soát quá trình, cơ sở vật chất, thiết bị chi tiết hơn so với tiêu chuẩn ISO 9001: 2008. Yêu cầu đối với quy trình xác nhận cũng đƣợc GMP - WHO mô tả chi tiết hơn. Còn ISO 9001 lại nhấn mạnh vào đo lƣờng tính hiệu quả của hệ thống quản lý. GMP - WHO không yêu cầu việc đánh giá quản lý, chính sách chất lƣợng, chất lƣợng sử dụng. Nó cũng không cung cấp cụ thể quy trình đánh giá. Tuy nhiên, nó lại yêu cầu rằng các tòa nhà và cơ sở vật chất phải đáp ứng thông số kỹ thuật nghiêm ngặt nhƣ về kích thƣớc, dễ lau chùi và bảo dƣỡng, phòng chống ô nhiễm, hệ thống lọc, thông gió, sƣởi ấm và làm mát, kiểm soát độ tinh khiết, hệ thống chiếu sáng, hệ thống ống nƣớc, nƣớc thải và rác, thiết bị vệ sinh và giặt, vệ sinh chung. Đó là những yêu cầu cụ thể giống nhau đối với thiết bị, bao gồm cả phản ứng của các bề mặt mà không đƣợc làm thay đổi sự an toàn, đặc tính, sức mạnh, chất lƣợng, hay tinh khiết của sản phẩm. Nếu một tổ chức đã đƣợc chứng nhận ISO 9001 không bao gồm các chi tiết cụ thể nhƣ đã nói ở trên, thì nó sẽ không đƣợc chứng nhận là thực hiện tiêu chuẩn GMP
Ví dụ, Tại Mỹ, trong FDA 21 phần CFR 11 yêu cầu quá trình kiểm soát bao gồm xác nhận các thiết bị, phƣơng tiện, phƣơng pháp, làm sạch, phần mềm, và các hệ thống điện tử [97]
Ở những nƣớc đang phát triển họ quan tâm rất nhiều đến việc đầu tƣ vào các trang thiết bị sản xuất để đảm bảo tuân thủ theo các tiêu chuẩn GMP. [40]. Điều này đặc biệt khó khăn với những nƣớc có thu nhập trung bình và thấp, khi mà các công ty sản xuất Dƣợc phẩm trong nƣớc không đủ khả năng để áp dụng thực hành GMP WHO.
Trong một phỏng vấn với nhân viên kì cựu của phòng quản lý chất lƣợng một công ty TNHH Dƣợc phẩm công tại Nepal đang gặp khó khăn với việc cạnh tranh với các công ty tƣ nhân mới, đƣa ra các vấn đề mà họ gặp phải với GMP. Ông nhấn mạnh rằng họ không có cơ sở hạ tầng để hoàn thành các tiêu chí GMP - WHO. Ông nói: "Nếu chúng tôi đi theo GMP, chúng tôi cần ngân sách để nâng cao một số cơ sở hiện tại, cải tiến chúng và xây dựng thêm phòng ban mới để thực hiện những yêu cầu WHO-GMP... Chúng tôi đã thảo luận về vấn đề thuê nhân viên tƣ vấn từ bên ngoài để thực hiện các nghiên cứu tập trung vào vấn đề chứng nhận WHO-GMP”. Đến tháng 5 năm 2015 vẫn chƣa có nhà sản xuất nào tại Nepal đạt đƣợc chứng nhận chất lƣợng của GMP WHO [40]
Còn muốn thực hiện ISO 9001, cần xây dựng trƣớc tiên một hệ thống tài liệu, các kế hoạch và quy trình đƣợc soạn thảo liên quan đến từng giai đoạn tiến hành. Trong tài liệu đó mô tả cả trách nhiệm của nhân viên giúp phát huy tối đa nguồn lực sẵn có. Nghiên cứu về việc áp dụng ISO 9001 tại một khoa Dƣợc ở Barcelona, Tây Ban Nha cho thấy toàn bộ Dƣợc sĩ và kỹ thuật viên đều tham gia vào quá trình xử lý mẫu thử nghiệm lâm sàng. Việc áp dụng ISO 9001 giúp cải tiến chất lƣợng dịch vụ, nâng cao trách nhiệm của bộ phận quản lý, và làm hài lòng khách hàng [49].
Trong tiêu chuẩn ISO 9001, yêu cầu về kỹ thuật không nặng nề nhƣ trong GMP - WHO, đó là lý do tại sao các công ty sản xuất Dƣợc phẩm tại các nƣớc đang phát triển gặp khó khăn trong việc đạt chứng nhận GMP hơn là đƣợc công nhận ISO 9001: 2008.
Sự khác biệt tiếp theo là GMP đòi hỏi hình thành một đơn vị kiểm soát chất lƣợng QAU. Đơn vị này có quyền và nghĩa vụ chấp nhận hay loại bỏ sản
phẩm. Tƣơng ứng với đơn vị kiểm soát chất lƣợng của GMP thì ISO 9001 gọi đó là ngƣời đại diện quản lý nhƣng ngƣời này không có quyền chấp nhận hay loại bỏ sản phẩm giống nhƣ QAU đƣợc trao bởi GMP.
Giám đốc của một trong những công ty dƣợc lớn nhất Nepal nói rằng ban đầu sản xuất của họ bị giảm sau khi áp dụng các tiêu chuẩn GMP. Họ từng sử dụng “kiểm soát chất lƣợng” nhƣng giờ đây họ đã chuyển sang “đảm bảo chất lƣợng” nghiêm ngặt hơn. Sự thay dổi này đƣợc một gián đốc trong công ty cho biết:“Kiểm soát chất lƣợng bây giờ không còn thông dụng nữa. Chúng tôi gọi đó là đảm bảo chất lƣợng".
Hiệp hội tự do thƣơng Mại Châu Âu (EFTA) đã đƣa ra Công ƣớc Thanh Tra Dƣợc Phẩm (PIC) vào năm 1970 và bổ sung thêm Kế Hoạch Hợp Tác Thẩm Tra Dƣợc Phẩm vào năm 1995 với mục đích phát triển và thống nhất tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất thuốc, đẩy mạnh sự hợp tác giữa các bên tham gia bao gồm cả sự trao đổi về thông tin và kinh nghiệm. 44 nƣớc thuộc Hiệp hội tự do thƣơng mại Châu Âu EFTA và những nƣớc không thuộc EFTA hiện đang tham gia vào PIC/S.
Việc tuân thủ cả hai tiêu chuẩn cũng nhƣ các hƣớng dẫn ICH Q10(4) có thể giúp một tổ chức cung cấp các sản phẩm, quy trình, và dịch vụ khách hàng tốt hơn. Điều này sẽ dẫn đến một kênh phân phối dƣợc phẩm an toàn và lớn mạnh hơn dƣới cùng một dòng tài chính.
(4): ICH Q10 mô tả một mô hình toàn diện cho một hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm hiệu quả đó là dựa vào Tổ chức Tiêu chuẩn Quốc tế (ISO) khái niệm chất lƣợng, bao gồm (GMP) quy định áp dụng Good Manufacturing Practice và bổ sung ICH Q8 "Phát triển dƣợc phẩm" và ICH Q9 "Quản lý rủi ro chất lƣợng" . ICH Q10 là một mô hình cho một hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm có thể đƣợc triển khai trong các giai đoạn khác nhau của một vòng đời sản phẩm.
Tuy nhiên, sự ảnh hƣởng của quá trình thống nhất theo hƣớng dẫn ICH Q10 đến thị trƣờng Dƣợc phẩm ở các nƣớc đang phá triển là rất lớn. Đến tháng 4 năm 2015 chỉ có 3 trong số 419 sản phẩm thuốc đạt đủ chất lƣợng WHO là
đƣợc sản xuất bởi những nƣớc có thu nhập thấp và không có loại nào trong số các API đƣợc sản xuất bởi những nƣớc có thu nhập thấp [40]
Ở nhiều nƣớc có thu nhập thấp đều muốn thúc đẩy việc tự đáp ứng nguồn cung Dƣợc phẩm, giảm thiểu sự phụ thuộc vào nhập khẩu và tăng cƣờng cán cân ngoại thƣơng, tạo ra nhiều cơ hội việc làm cho ngƣời dân. Có nhiều câu hỏi đƣợc đặt ra về tính khả thi kinh tế và chất lƣợng sản phẩm, mặc dù tuân thủ theo GMP là một điều kiện để gia nhập thị trƣờng cũng nhƣ tham khảo các vấn đề liên qan đến sản xuất nhƣng rất nhiều tồn tại bao gồm quy định hiệu quả, nguồn vốn, chuyển giao công nghệ, cán cân kinh tế và các chính sách thu mua gây khó khăn trong việc áp dụng GMP. Hƣớng dẫn ICH đã bị chỉ trích vì làm tăng các tiêu chuẩn và mức phí tuân thủ mà lại thiếu tập trung vào việc liệu họ có tăng chất lƣợng các nghiên cứu về thuốc và sự an toàn của các sản phẩm đầu ra hay không. Tổ Chức Y Tế Thế Giới WHO đã cảnh báo rằng quá trình thành lập tiêu chuẩn ICH bị chi phối bởi chính phủ các nƣớc phƣơng Tây cùng nền công nghiệp Dƣợc phẩm mà chủ yếu là nghiên cứu và phát triển thuốc mới, WHO miêu tả quá trình trong hƣớng dẫn ICH Q10 là độc đoán, thiếu sự tƣ vấn và thiếu kiến thức về văn hóa xã hội của từng quốc gia. WHO cũng nhấn mạnh rằng các tiêu chuẩn này quá cao đối với sản xuất trong nƣớc (ở đây có thể hiểu là các nƣớc đang phát triển).
Sự đóng cửa của các nhà sản xuất vừa và nhỏ cũng nhƣ các nhà sản xuất vaccine công tại Ấn Độ bởi các yêu cầu Thực hành tốt sản xuất thuốc nghiêm ngặt là một ví dụ điển hình.
Hay tại Trung Quốc có GMP tƣơng đƣơng với GMP của WHO. Chúng đƣợc áp dụng từ những năm 1980 và đƣợc quy định bắt buộc vào 2004 (2). Trung Quốc đã thực hiện nhiều cải cách tƣơng đƣơng tiêu chuẩn quốc tế nhằm giúp việc quản lý và lƣu thông thuốc phù hợp với kinh tế thị trƣờng. Đƣợc kích thích bởi lợi nhuận cao và sự bãi bỏ các quy định chính phủ, lƣợng công ty Dƣợc phẩm đã tăng một cách chóng mặt tới con số khoảng 6000 trƣớc khi có các quy định GMP. Tuy nhiên, hầu hết các công ty này có quy mô nhỏ với hiệu
quả rất thấp và công nghệ sản xuất lạc hậu, cạnh tranh không lành mạnh trên thị trƣờng. Giữa sự hỗn loạn này, thị trƣờng thuốc gánh chịu tình trạng thuốc không đủ chất lƣợng và an toàn, thậm chí tăng đột biến lƣợng thuốc giả. Vì vậy, mục tiêu chính của cơ quan quản lý Dƣợc phẩm và Thực phẩm Trung Quốc là nâng cao chất lƣợng và mức độ an toàn của Dƣợc phẩm, cải tiến sản xuất và tối ƣu hóa cơ cấu nghành công nghiệp dƣợc phẩm bằng cách loại bỏ các công ty vừa và nhỏ có điều kiện sản xuất lạc hậu [70]
Việc thực hiện GMP với mong muốn thúc đẩy nền công nghiệp Dƣợc phẩm Trung Hoa. Tuy nhiên kết quả thu đƣợc khác xa so với mục tiêu của cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm nƣớc này dự tính. Những vấn đề nổi trội mà cơ quan này bị chỉ trích là có hơn 3700 công ty vừa và nhỏ chiếm đại đa số các hãng dƣợc phẩm ở Trung quốc gặp khó khăn về kinh tế nhƣ gánh năng nợ xấu và thậm chí thiếu vốn nghiêm trọng. Chi phí lớn để thực hiện GMP gây khó khăn cho tình hình tài chính của các công ty này. Trong khi đó những dự án sơ sài tiến hành theo hƣớng dẫn GMP dẫn tới năng suất sản xuất dƣ thừa một cách không cần thiết. lƣợng lớn các nhà máy có chất lƣợng với dây chuyền sản xuât GMP đăt tiền nằm đắp chiếu và đóng góp rất ít cho việc thu hồi vốn đầu tƣ vào GMP [70]
Tóm lại:
Ở các nƣớc đang phát triển, các công ty Dƣợc dù là thực hiện theo GMP – WHO hay GMP EU hay GMP - FDA hay ISO 9001 thì việc thi hành và tuân thủ theo các tiêu chuẩn vẫn rất tốn kém. Bên cạnh đó các nhà quản lý có trách nhiệm đƣa ra quy chế và chịu rất nhiều áp lực để điều chỉnh hệ thống quy định trong nƣớc theo những thay đổi của quốc tế. Chính phủ các nƣớc này cần phải có đủ khả năng để cƣỡng chế thi hành theo các điều luật. Ví dụ nhƣ hầu hết các nƣớc thuộc vùng Châu Phi Hạ Sahara đều có một nền tảng đăng kí thuốc hợp pháp, có quá trình hƣớng dẫn và đánh giá, có các điều luật quy định nhƣng việc thực hiện vẫn đang bị kìm hãm bởi nguồn nhân lực và tài nguyên kinh tế. Việc thi hành các điều luật vẫn còn khá tự do nên nhiều nhà sản xuất công trong nƣớc vẫn
chƣa đảm bảo các tiêu chuẩn của GMP WHO. Do đó việc thực hiện các tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc vẫn còn là vấn đề nan giải đối với những nƣớc có thu nhập trung bình và thấp. Mặc dù ISO 9001 đƣợc áp dụng rất rộng rãi trên thế giới, với hơn 1000 chứng chỉ đã đƣợc công nhận đến năm 2011, vậy mà Nigeria - một nƣớc đang phát triển mới chỉ có 2 chứng chỉ ISO 9001 đƣợc cấp cho 2 tổ chức công cộng [64]
Bên cạnh đó mối lo ngại về mức độ an toàn của hoạt chất nhập khẩu APIs bởi những nƣớc phát triển đã nhấn mạnh những khó khăn mà các cơ quan lãnh đạo của các nƣớc đang phát triển phải đối mặt trong việc giám sát kiểm tra trang thiết bị sản xuất của các nhà cung cấp nƣớc ngoài [40]
Do đó các nƣớc có thu nhập trung bình và kém vẫn đang thực hành áp dụng theo từng tiêu chuẩn chất lƣợng (hoặc là ISO 9001 : 2008, hoặc là GMP - WHO) phù hợp với điều kiện sẵn có. Những yêu cầu trong hƣớng dẫn ICH Q10 là quá cao đối với họ.
3.2.1.2. Mô tả thực trạng áp dụng ISO 9001: 2008 và GMP - WHO tại Việt Nam giai đoạn 2004 -2015
Năm 2004, Bộ Y tế ban hành Quyết định số 3886/2004/QĐ-BYT Triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” (tân dƣợc) theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới. Quyết định yêu cầu đến hết năm 2006, tất cả các cơ sở sản xuất thuốc tân dƣợc phải đạt GMP-ASEAN và đến hết năm 2010 tất cả các doanh nghiệp sản xuất thuốc dùng ngoài và thuốc dƣợc liệu phải đạt GMP-WHO.
Cùng năm 2004, Bộ Nông nghiệp và PTNT ban hành Quyết định số 08/2004/QĐ- BNN-TY ngày 30/03/2004 quy định triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc thú y” (GMP).
Năm 2008, Bộ Y tế ban hành Quyết định số 5/2008/QĐ-BYT Quy định các cơ sở sản xuất thuốc đông y phải áp dụng các tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất