. Khụng ho về đờm
4.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN HEN PHẾ QUẢN DƯỚI 5TUỔI ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA
TẠI KHOA MIỄN DỊCH – DỊ ỨNG BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG 4.1.1. Tuổi và giới
Trong 42 bệnh nhõn hen dưới 5 tuổi nhập viện, cú 42,86% trẻ trẻ nhỏ dưới 2 tuổi. Hen phế quản cú thể gặp ở mọi lứa tuổi, tuy nhiờn trước đõy hen phế quản thường chỉ được chẩn đoỏn ở trẻ trờn 2 tuổi, trẻ nhỏ rất khú chẩn đoỏn vỡ triệu chứng lõm sàng khụng điển hỡnh. Ngày nay, chương trỡnh khởi động phũng chống hen toàn cầu (GINA) đó thống nhất tiờu chuẩn chẩn đoỏn hen ở trẻ nhỏ [8], do đú hen phế quản cú thể được chẩn đoỏn ở lứa tuổi sớm hơn.
Kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi cho thấy hen phế quản gặp ở trẻ nam cao hơn trẻ nữ, tỷ lệ nam/nữ là 1,8/1. Kết quả nghiờn cứu này tương tự nghiờn cứu của Lờ Thị Minh Hương tại viện Nhi Trung ương cho thấy trẻ nam mắc HPQ cao hơn nữ với tỷ lệ nam/nữ là 1,85/1[51] . Theo nghiờn cứu của Lờ Thị Hồng Hanh, tỷ lệ nam/nữ mắc hen tại Bệnh viện Nhi Trung ương là 2/1 [52].
4.1.2 Tiền sử cỏc bệnh dị ứng của bệnh nhi
Kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi cho thấy tỷ lệ trẻ HPQ cú kốm theo cỏc bệnh dị ứng khỏc là khỏ cao, trong đú viờm mũi dị ứng là cao nhất chiếm 67,12%, mề đay là 19,18%, dị ứng thời tiết 15,75% và cỏc bệnh dị ứng khỏc (dị ứng thức ăn, viờm kết mạc dị ứng, chàm, dị ứng thuốc, dị ứng khỏc). Viờm mũi dị ứng dường như rất hay đi song hành với HPQ. Aberg nhận thấy cú tới
60-70% trẻ HPQ cú kốm theo viờm mũi dị ứng [53]. Nghiờn cứu của Lờ Thị Hồng Hanh cho thấy số trẻ HPQ cú kốm viờm mũi dị ứng là 62,7%, mề đay là 34,6% [52]. Nghiờn cứu của Vũ Lờ Thủy cho thấy tỷ lệ viờm mũi dị ứng trờn trẻ HPQ là 66,3%, mề đay là 18,1% [54]. Đặc biệt, nghiờn cứu của Vũ Thị Thủy cho thấy tỷ lệ viờm mũi dị ứng trờn bệnh nhõn HPQ lờn tới 92,6% [55].
4.1.3. Cỏc yếu tố nghi ngờ khởi phỏt cơn hen cấp
Trong nghiờn cứu này, chỳng tụi thấy rằng yếu tố nghi ngờ khởi phỏt cơn hen cấp nổi trội nhất là thay đổi thời tiết: 90,47%, nhiễm virus đường hụ hấp là 876,19%, sau đú là tiếp xuc với dị nguyờn 45,23%. Theo Đỗ Thựy Hương 91,8% trẻ xuất hiện đợt bựng phỏt cơn hen khi thay đổi thời tiết, 57,2% trẻ HPQ lờn cơn khú thở khi hoạt động nặng [56]. Theo nghiờn cứu của Vũ Lờ Thủy yếu tố cú khả năng gõy khởi phỏt cơn hen cấp là thay đổi thời tiết chiếm 93,4%, hoạt động gắng sức là 32,5%[54]. Friedlander và Busse nhận thấy rằng gần 80% cơn hen cấp khởi phỏt do nhiễm virus đường hụ hấp [57].
4.1.4. Tuổi xuất hiện đợt khũ khố lần đầu tiờn
Khũ khố tỏi phỏt là triệu chứng chủ yếu khiến gia đỡnh phải đưa bệnh nhi đến khỏm tại cỏc cơ sở y tế. Khũ khố cũng là một trong cỏc triệu chứng chớnh để chẩn đoỏn hen phế quản ở trẻ em. Kết quả nghiờn cứu chỉ ra bệnh nhi xuất hiện khũ khố lần đầu tiờn trước 2 tuổi chiếm 83,34%.
Kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi tương tự nghiờn cứu của Lờ Thị Hồng Hanh, với 97,8% bệnh nhi khũ khố lần đầu tiờn trước 2 tuổi [52]. Theo Đỗ Thựy Hương cú 41,8% trẻ bắt đầu khũ khố từ trước 1 tuổi và 72,7% trẻ bắt đầu khũ khố từ trước 3 tuổi [56].
Lam và cộng sự nghiờn cứu trờn 942 trẻ hen phế quản nhập viện cho thấy trờn 90% trẻ hen phế quản xuất hiện triệu chứng trước 6 tuổi [58].
4.1.5. Tuổi chẩn đoỏn xỏc định HPQ
Xỏc định thời điểm trẻ khởi phỏt bệnh hen thường rất khú khăn, chỳng tụi lấy thời điểm trẻ được bỏc sỹ chẩn đoỏn xỏc định hen phế quản là thời điểm khởi phỏt bệnh hen. Kết quả nghiờn cứu cho thấy hơn 40% bệnh nhi được chẩn đoỏn hen phế quản trước 2 tuổi, 59,52% bệnh nhõn được chẩn đoỏn HPQ sau 2 tuổi. Hiện nay, nhờ cỏc cập nhập của GINA, một tỷ lệ lớn hen đó được phỏt hiện, chẩn đoỏn và điều trị trước 2 tuổi. Cỏc kết quả nghiờn cứu trước đõy chỉ đề cập đến chẩn đoỏn hen trước 5 tuổi. Trong nghiờn cứu này, tất cả cỏc bệnh nhõn tham gia nghiờn cứu đều dưới 5 tuổi. Nghiờn cứu của Đỗ Thựy Hương chỉ ra 70,9% bệnh nhi được chẩn đoỏn hen phế quản trước 5 tuổi [56]. Lờ Thị Hồng Hanh nghiờn cứu tại viện Nhi Trung ương cho thấy 59% bệnh nhi khởi phỏt bệnh HPQ trước 5 tuổi [52].
4.1.6. Phõn bố bậc hen theo GINA
Cỏc trẻ HPQ trong nghiờn cứu này chủ yếu là hen bậc 1 và bậc 2, trong đú hen bậc 1 chiếm 11,9%, bậc 2 chiếm 73,81%, và bậc 3 chiếm 14,29%. Nghiờn cứu của Đào Minh Tuấn về mụ hỡnh bệnh nhõn hen phế quản nhập viện cho thấy chủ yếu là hen bậc 1 và bậc 2 chiếm 84,1%[59]. Điều này cũng phự hợp với cỏc nghiờn cứu trờn thế giới, trong đú hen trẻ em chủ yếu là thể nhẹ. Theo NAC, phõn bố mức độ hen nhẹ và trung bỡnh ở trẻ em là 95% và thể nặng, dai dẳng chỉ là 5% [60].
4.1.7. Đặc điểm cơn hen cấp
Hen phế quản là bệnh lý viờm món tớnh của đường hụ hấp với cỏc đợt bựng phỏt của hen phế quản là nguyờn nhõn chủ yếu khiến người bệnh phải đến khỏm và điều trị tại cỏc cơ sở y tế, nhất là trẻ em.
Mức độ nặng của cơn hen cấp trong nghiờn cứu của chỳng tụi chủ yếu gặp ở mức độ trung bỡnh chiếm 76,19%, mức độ nặng chiếm 16,66%. Nghiờn cứu của chỳng tụi tương tự với nghiờn cứu của Lờ Thị Lệ Thảo, với nhúm bệnh nhi vào viện chủ yếu là hen mức độ trung bỡnh chiếm 70,55%, mức độ nặng chiếm 28,77% [61].
4.2. TỶ LỆ NHIỄM VIRUS HỢP BÀO Hễ HẤP TRONG CƠN HEN CẤP4.2.1. Tỷ lệ nhiễm RSV trong cơn hen cấp 4.2.1. Tỷ lệ nhiễm RSV trong cơn hen cấp
Từ thập niờn 1970, nhiễm virus đường hụ hấp được xỏc định là một trong cỏc yếu tố khởi phỏt cơn hen cấp ở cả trẻ em và người lớn. Theo Holgate, phần lớn cỏc cơn hen cấp được khởi phỏt bởi virus đường hụ hấp, mà Rhinovirus và RSV dường như thường gặp nhất [24]. Jackson và cộng sự nhận thấy rằng virus được tỡm thấy ở 90% trẻ trong cỏc giai đoạn khũ khố. Nghiờn cứu trờn 259 trẻ cú khũ khố trong giai đoạn từ khi sinh đến 3 tuổi cho thấy mối liờn quan chặt chẽ giữa nhiễm virus đường hụ hấp và nguy cơ khởi phỏt hen, nhiễm RSV cú nguy cơ khởi phỏt hen cao gấp 2,6 lần trẻ khụng nhiễm RSV[62]. Một nghiờn cứu cộng gộp của Szabo trờn 28 bài bỏo khỏc nhau chỉ ra tỷ lệ nhiễm RSV trong HPQ ở trẻ dưới 5 tuổi dao động từ 8-63% [63]. Nhiễm RSV hay gặp vào mựa đụng xuõn và là virus thường gặp nhất gõy khũ khố ở lứa tuổi dưới 2 tuổi.
Theo nghiờn cứu của chỳng tụi, trong 42 bệnh nhi trong cơn HPQ cấp cú 14 bệnh nhi nhiễm RSV chiếm tỷ lệ 33,3%. Nghiờn cứu của Kling trờn 50
trẻ từ 4- 12 tuổi cho thấy RSV được phỏt hiện trong 12% cỏc trường hợp đang cú cơn hen cấp [64]. Theo nghiờn cứu của Nguyễn Tiến Dũng và cộng sự về nhiễm virus trong cơn hen cấp ở trẻ HPQ tại khoa Nhi bệnh viện Bạch mai, tỷ lệ nhiễm RSV là 21% [65]. Nghiờn cứu của Lờ Thị Hồng Hanh tại khoa Hụ hấp bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ nhiễm RSV trong cơn hen cấp là 37,38% [66]. Kết quả này tương tự kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi. Một số tỏc giả khỏc cú kết quả nghiờn cứu thấp hơn của chỳng tụi do nhúm tuổi lựa chọn đưa vào nhúm nghiờn cứu lớn hơn (> 5 tuổi) hoặc mựa làm nghiờn cứu khụng phải là giai đoạn hoạt động của RSV.
4.2.2. Tỷ lệ nhiễm RSV theo nhúm tuổi
RSV được cho là virus cú vai trũ chủ yếu trong khởi phỏt cơn hen cấp ở trẻ nhỏ, đặc biệt là trẻ dưới 2 tuổi [67]. Hầu hết cỏc trẻ dưới 2 tuổi đều đó từng nhiễm virus hợp bài hụ hấp. Nhiễm RSV trong cơn hen cấp cú thể gặp ở tất cả cỏc nhúm tuổi. Trong nghiờn cứu này, ở nhúm trẻ <2 tuổi, tỷ lệ nhiễm RSV là 50% so với 20,8% ở nhúm từ 2 - 5tuổi.
4.2.3 Mối liờn quan giữa nhiễm RSV với mức độ nặng cơn hen cấp
Kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi cho thấy khụng bệnh nhõn nào cơn hen cấp nhẹ nhiễm RSV. Tỷ lệ nhiễm RSV ở nhúm cú cơn hen cấp mức độ vừa là 31,25% và mức độ nặng là 57,14%. Tỷ lệ mắc cơn hen cấp mức độ nặng ở nhúm nhiễm RSV cao gấp 3 lần nhúm khụng nhiễm RSV. Kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi tương tự nghiờn cứu của Lờ Thị Hồng Hanh, trong 4 virus thường gặp gõy khởi phỏt cơn hen cấp ở trẻ em là cỳm, ỏ cỳm, Adenovirus và RSV, RSV là virus hàng đầu gõy khởi phỏt cơn hen cấp nặng, với tỷ lệ 60,7% trẻ trong cơn hen cấp nặng cú nhiễm RSV[66].
PHẾ QUẢN Cể NHIỄM VIRUS HỢP BÀO Hễ HẤP 4.3.1. Cụng thức bạch cầu
Kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi trong cơn hen cấp cho thấy 61,9% bệnh nhõn cú tăng bạch cầu trong mỏu. Trong đú tỷ lệ tăng bạch cầu đa nhõn trung tớnh là 73,81%, tăng bạch cầu ỏi toan là 23,81%. Theo nghiờn cứu của Lờ Thị Lệ Thảo năm 2011tại khoa Miễn dịch- Dị ứng bệnh viện Nhi Trung ương trờn 145 trẻ trong cơn hen cấp cho thấy cú 62,33% bệnh nhõn cú tăng bạch cầu trong mỏu. Trong đú tỷ lệ tăng bạch cầu đa nhõn trung tớnh là 71,92%, tăng bạch cầu ỏi toan chiếm 29,5% [61]. Kết quả nghiờn cứu trờn tương tự với kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi.
Cỏc nghiờn cứu chỉ ra rằng bạch cầu đa nhõn trung tớnh là tế bào chủ yếu bị kớch hoạt trong giai đoạn cảm lạnh, hậu quả là làm tăng số lượng bạch cầu trung tớnh và cỏc cytokine như IL-8 và leukotriene B4 [68]. RSV được biết đến là virus thường hoạt động vào mựa lạnh, vỡ thế hen được khởi phỏt bởi RSV thường cú biểu hiện tăng số lượng bạch cầu và bạch cầu đa nhõn trung tớnh.
4.3.2. Mối liờn quan giữa nhiễm RSV với thay đổi số lượng bạch cầutrong mỏu trong mỏu
Schwarze và cộng sự nhận thấy chuột nhiễm RSV gõy tăng mẫn cảm đường thở, tăng phản ứng viờm với sự tập chung bạch cầu đa nhõn trung tớnh và bạch cầu ỏi toan. Tớnh đỏp ứng viờm liờn quan đến hoạt động của cỏc cytokine được bài tiết bởi tế bào Th1 [69].
Nghiờn cứu mới đõy nhằm phũng nhiễm RSV ở trẻ khụng cú cơ địa dị ứng cho thấy nguy cơ khũ khố tỏi diễn giảm tới 80% , tuy nhiờn việc phũng này khụng cú hiệu quả trờn trẻ cú cơ địa dị ứng hoặc tiền sử gia đỡnh cú cơ địa dị ứng. Như vậy RSV gõy khũ khố chủ yếu trờn cỏc cỏ thể cú cơ địa dị
ứng [6].
Kết quả nghiờn cứu cho thấy bệnh nhi HPQ cú nhiễm RSV và khụng nhiễm RSV đều cú tăng số lượng bạch cầu và bạch cầu đa nhõn trung tớnh trong mỏu. Tuy nhiờn trẻ nhiễm RSV cú tỷ lệ tăng bạch cầu ỏi toan cao hơn hẳn nhúm khụng nhiễm RSV ( 75% so với 16,7%, p= 0,01). Điều này cú thể lý giải do RSV dường như rất cú ỏi lực với trẻ nhỏ cú cơ địa dị ứng [6]. Nhiễm RSV ở trẻ nhỏ thường làm tăng tỡnh trạng khũ khố tỏi diễn và hen ở cỏc cỏ thể mẫn cảm. Tăng bạch cầu ỏi toan là một bằng chứng của cỏ thể cú cơ địa dị ứng. Vỡ thế trẻ tăng bạch cầu ỏi toan thường dễ nhiễm RSV.
4.3.3. Mối liờn quan giữa nhiễm RSV với một số tế bào miễn dịch
Nhiễm RSV gặp ở 65% trẻ nhũ nhi. Nhiễm RSV trong 3 thỏng đầu đời
làm cơ thể chuyển đỏp ứng miễn dịch từ Th0 sang Th2. Nhiễm khuẩn RSV ở
trẻ cú cơ địa dị ứng gõy đỏp miễn dịch cả tiờn phỏt và thứ phỏt. Khi cơ thể đó mẫn cảm với RSV và đỏp ứng miễn dịch theo hướng Th2, hậu quả là gõy rối loạn chức năng đường thở tỏi đi tỏi lại ở những lần nhiễm RSV sau.
Thực tế, nhiễm RSV trờn cỏ thể cú cơ địa dị ứng làm tăng tớnh đỏp ứng viờm và tăng tớnh phản ứng phế quản. Sau khi nhiễm RSV, rất nhiều tế bào tham gia phản ứng viờm tại phổi như bạch cầu ưa acid, tế bào gai, đại bào, tế bào diệt tự nhiờn NK, tế bào lympho T CD8, và bạch cầu đa nhõn trung tớnh [6].
Hơn nữa, thời điểm nhiễm RSV cú vai trũ quyết định trong đỏp ứng dị ứng chống lại RSV. Nhiễm RSV ở cơ thể đó cú cơ địa dị ứng quyết định tớnh đỏp ứng viờm theo hướng Th2 trong khi nếu cơ thể khụng cú cơ địa dị ứng sẽ hoạt động theo hướng Th1. Như vậy, nếu trẻ nhỏ nhiễm khuẩn RSV sớm, trẻ được tiếp xỳc với dị nguyờn trước khi nhiễm RSV làm mất cõn bằng đỏp ứng miễn dịch của hệ thống Th1/Th2. Nhiễm RSV sau mẫn cảm mạt nhà kớch
thớch tổng hợp cỏc cytokine theo hướng Th2, gõy viờm món tớnh đường thở và tăng tớnh mẫn cảm đường thở.
Sự bài tiết IL-4 sau khi trỡnh diện khỏng nguyờn tại đường thở làm giảm sự hoạt động diệt tế bào của TCD8. Cỏch đỏp ứng của hệ miễn dịch theo hướng Th2 làm giảm khả năng diệt RSV tại đường thở. RSV kớch hoạt cơ địa dị ứng gõy đỏp ứng viờm theo hướng Th2, bài tiết ra cỏc cytokine của tế bào Th2.
Nhiễm RSV gõy ảnh hưởng đến sản xuất cytokine tại đường hụ hấp ở cỏc mức độ khỏc nhau. Nú cú thể tỏc động trực tiếp lờn cỏc tế bào biểu mụ và tế bào thực bào tại đường thở để sản xuất ra cỏc cytokine. Sự tương tỏc giữa phản ứng của cơ thể chống lại RSV và tớnh tăng phản ứng dị ứng tại đường thở gõy tỡnh trạng khếch đại theo hướng cỏc cytokine của tế bào Th2 [70].
Trong nghiờn cứu này, chỳng tụi chỉ định lượng được cỏc tế bào miễn dịch thuộc nhúm lympho T, đú là TCD3, TCD4 và TCD8. Kết quả nghiờn cứu cho thấy số lượng cỏc tế bào này đều nằm trong giới hạn bỡnh thường và khụng cú sự khỏc biệt giữa nhúm trẻ bỡnh thường và nhúm trẻ hen phế quản. Đồng thời nhúm trẻ HPQ cú nhiễm RSV cú cỏc tế bào TCD3, TCD4 và TCD8 tương tự nhúm HPQ khụng nhiễm RSV.
Nghiờn cứu của chỳng tụi khụng thấy sự thay đổi tế vào lympho T cú thể được giải thớch do ngày lấy xột nghiệm làm nghiờn cứu. Bỡnh thường, viện Nhi Trung ương chỉ định lượng cỏc tế bào miễn dịch vào ngày thứ 3 và thứ 5, vỡ thế cú thể đó qua giai đoạn cấp của bệnh. Hơn nữa, đỏp ứng viờm trong hen phế quản xảy ra mạnh mẽ tại đường thở, nhưng ở nghiờn cứu này chỳng tụi chỉ định lượng được tế bào và cytokine trong mỏu, vỡ thế cú thể khụng phản ỏnh chớnh xỏc phản ứng viờm ở trẻ HPQ.
Viờm mạn tớnh đường thở là cơ sở của bệnh học HPQ. Cỏc nghiờn cứu trờn động vật cũng như trờn người chỉ ra vai trũ quan trọng của tế bào Th2 sản sinh ra IL-4, IL-5, IL-13, cỏc cytokine duy trỡ tỡnh trạng viờm trong bệnh học dị ứng núi chung và hen dị ứng núi riờng.
IL-4 là một cytokine quan trọng trong tiến triển viờm dị ứng. Nú cú vai trũ điều tiết lympho B sản xuất IgE và biệt hoỏ Th0 thành Th2 [3] [71]. IL-4 tăng trong mỏu và trong dịch rửa phế quản ở bệnh nhõn hen dị ứng [72]. IL-4 làm tăng đỏp ứng đường thở ở bệnh nhõn hen [34].
Nồng độ IL-4 thường tăng trong mỏu, huyết thanh và dịch rửa phế quản ở bệnh nhõn HPQ [5] [34]. Theo Hoekstra sự khỏc biệt về nồng độ IL- 4 dường như phụ thuộc vào mức độ nặng của cơn hen cấp [73]. Trẻ cú cơn hen mức độ nhẹ cú nồng độ IL-4 cao hơn trẻ cú cơn hen cấp nặng [74].