* Tỏc dụng phụ toàn thõn:
Tỏc dụng phụ toàn thõn được khuyến cỏo hay gặp là nguy cơ thuyờn tắc huyết khối mạch mỏu nóo và tim. Hầu hết cỏc bỏo cỏo cú tỏc dụng phụ toàn thõn là khi dựng thuốc dường tĩnh mạch với liều cao hơn liều tiờm nội nhón 400 lần. Tuy nhiờn vẫn cú thể gặp tỏc dụng phụ toàn thõn khi tiờm nội nhón vỡ thuốc cú thể vào hệ thống tuần hoàn và gõy ra tỏc dụng phụ toàn thõn. Hơn nữa việc điều trị bằng VEGF cú thể kộo dài hàng năm nờn cú thể gõy ra một số tỏc dụng phụ sau:
Tăng huyết ỏp: Hay gặp khi dựng bevacizumab toàn thõn trong thử nghiệm lõm sàng điều trị ung thư trực tràng di căn [46]. Thường là tăng huyết ỏp do co mạch, protein niệu do sưng cỏc tế bào nội mụ ống thận và vỡ cỏc vũng mao mạch.
Giảm lành vết thương: Vết thương lõu lành cú thể dẫn đến nguy cơ chảy mỏu khi dựng VEGF đường toàn thõn [46].
Tổn thương sự phỏt triển mạch nối thụng: Cú thể liờn quan đến hiện tượng nhồi mỏu cơ tim được bỏo cỏo trong cỏc thử nghiệm bằng ức chế VEGF. VEGF và thụ thể của nú được tỡm thấy cú nộng độ cao trong vừng mạc đỏi thỏo đường và nú đặc biệt cần thiết cho bệnh vừng mạc đỏi thỏo đường phỏt triển. Cũn trong cơ tim của bệnh nhõn đỏi thỏo đường thỡ VEGF và thụ thể của nú cú nồng độ thấp. Cỏc phỏt hiện gợi ý rằng: Bệnh nhõn đỏi thỏo đường cú nguy cơ nhồi mỏu cơ tim cao hơn nếu dựng cỏc thuốc ức chế VEGF.
Thực tế hầu hết cỏc nghiờn cứu của nhiều tỏc giả như: Arevalo và cộng sự [35], Avery RL và cộng sự [36], cho thấy khụng cú trường hợp nào cú tỏc dụng phụ toàn thõn khi được điều trị bằng bevacizumab đường nội nhón với liều 1,25mg/0,05ml/một lần tiờm trong thời gian theo dừi dài nhất là 12 thỏng và số mũi tiờm nhiều nhất là 08 mũi. Tuy nhiờn cỏ biệt cú trường hợp trong nhúm nghiờn cứu [37] của cỏc tỏc giả: Ingrid U, Scott MD như sau: Nhúm đó nghiờn cứu 121 mắt phự hoàng điểm đỏi thỏo đường, cỏc bệnh nhõn được tiờm nội nhón 1,25mg bevacizumab và dược theo dừi trong 6 tuần. Bỏo cỏo cho thấy cú một bệnh nhõn bị nhồi mỏu cơ tim sau khi tiờm bevacizumab lần hai 73 ngày. Bệnh nhõn này cú tiền sử bị hẹp động mạch vành mà khụng được phẫu thuật và ngay trước khi điều trị bằng tiờm bevacizumab thỡ khụng rừ là cú đợt tỏi phỏt bệnh mạch vành hay khụng?
* Tai biến và tỏc dụng phụ tại mắt
Tai biến trong khi tiờm: tắc gẫy kim, trào ngược thuốc, chạm vào thể thủy tinh, xuất huyết dưới kết mạc.
Tai biến sau tiờm: đục thủy tinh thể, tăng nhón ỏp, xuất huyết dịch kớnh, viờm màng bồ dào, viờm mủ nội nhón, bong vừng mạc.
Trong tất cả cỏc trường hợp cỏc bỏo cỏo cho thấy tỷ lệ gặp là <1,5%/bệnh nhõn/năm. Cỏc tai biến thường gặp hơn là: viờm nội nhón, chấn thương thủy tinh thể, bong vừng mạc [20].
Những tỏc dụng phụ do tiờm nội nhón đem đến do ức chế VEGF: Nghiờn cứu [49] cho thấy cỏc tế bào hạch vừng mạc giảm phụ thuộc liều tiờm một khỏng thể chẹn tất cả cỏc đồng dạng VEGF ở chuột. Nhúm tỏc giả khỏc cho thấy khụng hề cú tỏc dụng phụ gõy độc nào trờn tế bào hạch vừng mạc khi tiờm bevacizumab toàn thõn. Ngoài ra bevacizumab dường như trung tớnh với một số loại tế bào vừng mạc nuụi cấy [50]. Hơn nữa bevacizumab tiờm nội nhón làm giảm đỏng kể sự thủng lỗ tế bào nội mụ mao mạch hắc mạc ở loài linh trưởng.
Tại Việt Nam, mặc dự bevacizumab đó bắt đầu được sử dụng tại bệnh viện Mắt Trung ương từ năm 2007 với tờn biệt dược là Avastin để điều trị phự hoàng điểm đỏi thỏo đường. Việc đỏnh giỏ hiệu quả của phương phỏp điều trị này cộng với việc theo dừi cỏc thuốc này để xỏc định tớnh an toàn lõu dài là rất cần thiết. Vỡ vậy chỳng tụi tiến hành nghiờn cứu này hi vọng sẽ đưa ra được những đỏnh giỏ bước đầu về hiệu quả sử dụng, tớnh an toàn của bevacizumab tiờm nội nhón điều trị phự hoàng điểm đỏi thỏo đường.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU
2.1. Đối tượng nghiờn cứu:
Nghiờn cứu được tiến hành trờn nhúm bệnh nhõn được chẩn đoỏn phự hoàng điểm do bệnh lý vừng mạc đỏi thỏo đường tại Khoa Đỏy mắt Bệnh viện Mắt Trung ương từ thỏng 10/2013 – thỏng 8/2014.
2.1.1. Tiờu chuẩn lựa chọn:
- Bệnh nhõn được chẩn đoỏn phự hoàng điểm đỏi thỏo đường: + Lõm sàng:
Hội chứng hoàng điểm: nhỡn mờ, biến dạng, thay đổi màu sắc.
Đỏy mắt cú tổn thương vựng hoàng điểm: phự, mất ỏnh trung tõm, xuất tiết. + Cận lõm sàng:
Chụp mạch huỳnh quang: Cho phộp phỏt hiện vựng hoàng điểm phự, phự dạng nang…
Chụp OCT vựng hoàng điểm: độ dày vựng hoàng điểm tăng >6% (>275àm)
- Bệnh nhõn tuõn thủ tốt quỏ trỡnh khỏm và điều trị.
2.1.2. Tiờu chuẩn loại trừ :
-Tại mắt: mắt độc nhất, bệnh nhõn cú kốm cỏc tổn thương khỏc của mắt gõy cản trở tới thăm khỏm và điều trị, bệnh nhõn hiện đang mắc cỏc bệnh lý tại mắt như: bong vừng mạc, teo thị thần kinh, cận thị cao, chấn thương, cỏc viờm nhiễm đang tiến triển nặng.
- Bệnh nhõn cú bệnh lý toàn thõn quỏ nặng như: bệnh tim mạch, bệnh hệ thống, bệnh lao,...đang tiến triển.
2.2. Phương phỏp nghiờn cứu: 2.2.1. Thiết kế nghiờn cứu:
Nghiờn cứu mụ tả, can thiệp lõm sàng, khụng cú nhúm đối chứng.
2.2.2. Cỡ mẫu:
Cỡ mẫu được tớnh theo cụng thức: n = 2(1 /2) 2 ) . p ( ) p 1 .( p Z ε − α −
Z1-α/2 (hệ số độ tin cậy) = 1,96 khi α = 0,05.
p: tỷ lệ cải thiện thị lực, p= 0,733 (lấy từ nghiờn cứu trước) [51] ε: độ chớnh xỏc tương đối, ε = 0,2.
Khoảng tin cậy CI = 95%.
Thay cỏc hệ số, cỡ mẫu n = 35.
2.2.3. Phương tiện nghiờn cứu :
- Bảng thị lực Snellen cú quy đổi sang logMAR→ - Nhón ỏp kế Maclakov.
- Thấu kớnh Volk.
- Kớnh Goldmann 3 mặt gương. - Sinh hiển vi cú gắn mỏy chụp ảnh.
- Mỏy chụp đỏy mắt và làm mạch ký huỳnh quang đỏy mắt. - Mỏy OCT phần sau.
- Bộ thử kớnh.
- Phiếu theo dừi, thu thập thụng tin bệnh nhõn. - Phần mềm thu thập và sử lý số liệu. SNELLEN logMAR 20/10 20/12 - 0.2 20/16 - 0.1 20/20 0 20/25 0.1 20/32 0.2 20/40 0.3 20/50 0.4 20/63 0.5 20/80 0.6 20/100 0.7 20/120 0.8 20/160 0.9 20/200 1.0 20/250 1.1 20/320 1.2 20/400 1.3
2.2.4. Tiến hành nghiờn cứu:
* Hỏi bệnh: Lấy cỏc thụng tin hành chớnh; Xỏc định cỏc triệu chứng
chủ quan của bệnh nhõn: nhỡn mờ, sương mự trước mắt, ỏm điểm…Thời gian xuất hiện triệu chứng và mức độ diễn biến của bệnh, cỏc phương phỏp điều trị trước đú, tiền sử bản thõn.
* Khỏm lõm sàng:
- Thử thị lực : Bệnh nhõn được đo thị lực bằng bảng thị lực Snellen và được chỉnh kớnh bởi 1 kĩ thuật viờn được đào tạo.
- Đo nhón ỏp : Bệnh nhõn được đo nhón ỏp bằng nhón ỏp kế Maclakov. - Ghi nhận tỡnh trạng bỏn phần trước khi khỏm bằng sinh hiển vi đốn khe, phỏt hiện và loại trừ cỏc tỡnh trạng viờm nhiễm và bệnh lý bỏn phần trước nhón cầu; đỏnh giỏ tỡnh trạng thể thuỷ tinh và cỏc mụi trường trong suốt.
- Khỏm soi đỏy mắt đỏnh giỏ cỏc tổn thương vừng mạc do đỏi thỏo đường: tỡnh trạng vi phỡnh mạch, xuất tiết vừng mạc, xuất huyết vừng mạc, tõn mạch trước vừng mạc và trước đĩa thị, phự hoàng điểm, phự đĩa thị…
* Khỏm nghiệm cận lõm sàng:
- Chụp mạch huỳnh quang đỏy mắt:
Kĩ thuật chụp: Sau khi giải thớch cho bệnh nhõn về mục đớch của chụp mạch huỳnh quang, những tỏc dụng phụ cú thể gặp, bệnh nhõn đồng ý hợp tỏc. Tiến hành chụp: Chụp ảnh trước huỳnh quang, tiờm 5ml Fluorescein 20% vào tĩnh mạch cỏnh tay, chụp ngay sau 5 giõy và chụp với tốc độ 2 giõy 1 ảnh.
Đỏnh giỏ kết quả: Hỡnh ảnh những nang phự điển hỡnh là những hốc bộ ngậm đầy Fluoresceine với bờ nột và chỉ xuất hiện ở thỡ muộn của mạch ký huỳnh quang. Sự tớch tụ dịch phự trong lớp rối ngoài sẽ dẫn đến sự hỡnh thành cỏc nang xếp thành hỡnh cỏnh hoa quang hoàng điểm. Điều này cho phộp cú thể phõn biệt đối với những dũ đơn giản, được đặc trưng bởi tăng Fluoresceine với
bờ mờ, tăng dần từ bề mặt trong lỳc khỏm nghiệm. Vựng vừng mạc thiếu tưới mỏu là vựng khụng ngấm huỳnh quang.
- Chụp cắt lớp vừng mạc (OCT- Optical Coherence Tomography) vựng hoàng điểm
Kỹ thuật chụp: Sau khi giải thớch mục đớch chụp OCT vựng hoàng điểm, bệnh nhõn đồng ý chụp. Tiến hành chụp OCT vựng hoàng điểm, di chuyển chuột chậm nhằm quột từng lỏt mỏng qua toàn bộ vựng phự của hoàng điểm. Chiều dày vừng mạc được đo dựa trờn sự khỏc biệt mức độ phản xạ ỏnh sỏng giữa 2 ranh giới trong và ngoài của vừng mạc so với cỏc mụ xung quanh. Lưu lại hỡnh ảnh những lỏt cắt trung tõm hoàng điểm và vựng phự nhiều nhất.
Đỏnh giỏ kết quả: Chiều dày trung bỡnh vựng vừng mạc bỡnh thường là 200 - 250àm, trờn 275àm là tăng [19].
* Khỏm toàn thõn: Kiểm tra huyết ỏp, đường mỏu, tim phổi, xột nghiệm
mỏu, XQ …tựy trường hợp.
* Chẩn đoỏn:
- Bệnh nhõn được chẩn đoỏn phự hoàng điểm đỏi thỏo đường: + Bệnh nhõn cú tiền sử ĐTĐ đó cú bệnh lý VMĐTĐ.
+ Lõm sàng: hội chứng hoàng điểm: nhỡn mờ, biến dạng, thay đổi màu sắc. Đỏy mắt cú tổn thương vựng hoàng điểm: phự, mất ỏnh trung tõm, xuất tiết.
+ Cận lõm sàng:chụp mạch huỳnh quang, chụp OCT vựng hoàng điểm: độ dày vựng hoàng điểm tăng >6% (>275àm)
- Hỡnh thỏi phự: + Phự hoàng điểm dạng nang toàn phần + Phự hoàng điểm dạng nang một phần + Phự hoàng điểm khụng nang
+ Phự hoàng điểm khu trỳ + Phự hoàng điểm lan tỏa
- Chỉ định điều trị: phự hoàng điểm đỏi thỏo đường. - Chuẩn bị bệnh nhõn:
+Giải thớch rừ cho người bệnh và người nhà bệnh nhõn hiểu để hợp tỏc điều trị.
+Gõy tờ bề mặt nhón cầu bằng Dicain 1% x 3 lần.
- Liều lượng và cỏch thức tiờm: Cỏc bệnh nhõn được điều trị bằng tiờm nội nhón Bevacizumab 3 liều liờn tiếp lần lượt vào : ngày đầu tiờn, thỏng thứ nhất, thỏng thứ 2 và sau đú sẽ được hẹn tỏi khỏm tiếp vào thỏng thứ 3.
- Tất cả cỏc bệnh nhõn đều được tiờm nội nhón Bevacizumab (do Roche - Genentech sản xuất) với liều 1,25mg/ 0,05ml trong điều kiện vụ trựng tại phũng tiờm.
Kỹ thuật tiờm:
+ Sau khi nhỏ thuốc tờ bề mặt, nhón cầu và mi sẽ được sỏt trựng bằng Betadin 5%.
+ Bệnh nhõn được đặt vành mi và tiờm ở phần tư thỏi dương dưới, trờn vựng pars plana cỏch rỡa 3,5mm bằng kim 30 gauge.
- Sau khi tiờm bệnh nhõn được khỏm đỏy mắt để loại trừ cỏc biến chứng và kiểm tra mức độ lưu thụng mỏu của động mạch trung tõm vừng mạc.
- Bệnh nhõn được tra thuốc khỏng sinh nhúm Quinolon 4 lần/ ngày ì 7 ngày sau khi tiờm.
Hỡnh 2.1. Hỡnh minh họa tiờm nội nhón Bevacizumab
Theo dừi bệnh nhõn:
- Bệnh nhõn được theo dừi ngay sau tiờm. - Khỏm lại sau 1 thỏng, 2 thỏng, 3 thỏng.
Mỗi lần khỏm cú thử thị lực (cú chỉnh kớnh với bảng thị lực Snellen), đo nhón ỏp, chụp OCT, chụp mạch huỳnh quang (nếu cần).
2.3. Cỏc tiờu chớ đỏnh giỏ: 2.3.1. Đặc điểm bệnh nhõn:
- Tuổi: Tớnh tuổi trung bỡnh của nhúm bệnh nhõn. Phõn chia cỏc nhúm tuổi : Nhúm 1: <19 tuổi Nhúm 2: từ 19-40 tuổi Nhúm 3: từ 41-60 tuổi Nhúm 4: >60 tuổi - Giới: Tỉ lệ nam/nữ - Thời gian mắc bệnh ĐTĐ: Nhúm 1 : <5 năm Nhúm 2 : từ 5-10 năm Nhúm 3 : >10 năm
- Tỡnh trạng đường huyết lỳc đúi: chia 3 mức độ
Mức 1 : Đường huyết được kiểm soỏt tốt < 7 mmol/l
Mức 2 : Đường huyết được kiểm soỏt trung bỡnh 7 - 10 mmol/l Mức 3 : Đường huyết được kiểm soỏt kộm > 10 mmol/l
2.3.2. Đặc điểm phự hoàng điểm trong bệnh vừng mạc đỏi thỏo đường: đường:
- Thể phự hoàng điểm:
+ Phự hoàng điểm tỏa lan: hỡnh ảnh một khoang giảm phản xạ ỏnh sỏng quanh vựng hoàng điểm, tăng chiều dày của mụ vừng mạc.
+ Phự hoàng điểm dạng nang: hỡnh ảnh cỏc hốc giảm phản xạ ỏnh sỏng tương đối đồng nhất tập trung xung quanh vựng hoàng điểm, tăng chiều dày mụ vừng mạc.
- Mức độ phự hoàng điểm: dựa vào kết quả chụp OCT, đỏnh giỏ chiều dày vừng mạc trung tõm vừng mạc trước điều trị. Tớnh chiều dày vừng mạc trung tõm trung bỡnh của nhúm bệnh nhõn lỳc vào viện.
- Mức độ tổn thương về chức năng: Dựa vào chỉ số thị lực trước điều trị của mắt bệnh. Tớnh thị lực trung bỡnh của nhúm bệnh nhõn lỳc vào viện (quy đổi sang logMAR)
Thị lực tốt : < 0,3 logMAR (> 20/40)
Thị lực TB : 0,3 - 0,6 logMAR (20/80 - 20/40) Thị lực kộm : 0,6 - 1,0 logMAR (20/200 - 20/80) Thị lực rất kộm : > 1,0 logMAR (<20/200)
- Nhón ỏp: Đo nhón ỏp lỳc vào viện, ghi nhận chia theo cỏc mức NA thấp < 14mmHg
NA bỡnh thường 14 - 25 mmHg NA cao > 25mmHg
2.3.3. Hiệu quả sử dụng Bevacizumab điều trị phự hoàng điểm ĐTĐ:
- Thị lực: Tại mỗi thời điểm tỏi khỏm, tớnh thị lực trung bỡnh của nhúm bệnh nhõn nghiờn cứu. So sỏnh giỏ trị thị lực trung bỡnh của mỗi thời điểm với thời điểm trước điều trị và sau 3 thỏng.
Thị lực trước điều trị Thị lực sau 1 thỏng Thị lực sau 2 thỏng Thị lực sau 3 thỏng
Đỏnh giỏ hiệu quả cải thiện thị lực sau 3 thỏng:
Cải thiện tốt: LogMAR giảm > 0,3 hay thị lực tăng trờn 3 hàng. Ổn định : LogMAR giảm 0 - 0,3 hay thị lực tăng từ 1 chữ đến 3 hàng. Giảm: LogMAR tăng hay thị lực giảm từ 1 chữ trở lờn.
* Giải phẫu:
- Chiều dày vừng mạc trung tõm: Đỏnh giỏ sự thay đổi chiều dày vừng mạc trung tõm trung bỡnh từ trước khi điều trị, sau 1 thỏng, 2 thỏng, 3 thỏng dựa trờn kết quả của OCT. Qua đú, cho biết mức độ, diễn biến của phự hoàng điểm. Đỏnh giỏ hiệu quả cải thiện chiều dày vừng mạc trung tõm:
Tốt : < 250 àm hoặc giảm 50 àm so với trước điều trị. Trung bỡnh : 250 – 400 àm
Xấu : > 400àm.
* Liờn quan giữa thị lực và chiều dày vừng mạc trung tõm * Tỏc dụng phụ và tai biến
- Tai biến trong khi tiờm: tắc / gẫy kim, trào ngược thuốc, chạm thể thủy tinh, xuất huyết dưới kết mạc…
- Biến chứng sau tiờm: đục thể thủy tinh, tăng nhón ỏp, xuất huyết dịch kớnh, viờm màng bồ đào, viờm mủ nội nhón, bong vừng mạc..
- Tỏc dụng phụ toàn thõn: Tăng huyết ỏp, rối loạn đụng mỏu,...
2.4. Xử lý số liệu:
Số liệu được mó húa và nhập bằng phần mềm Epi-Data và làm sạch, phõn tớch bằng phần mềm SPSS 16.0. Sử dụng cỏc thuật toỏn thống kờ : Kiểm định T- test, sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ với p < 0,05. Kiểm định mối tương quan (r ; p).
2.5. Đạo đức nghiờn cứu:
Nghiờn cứu tuõn thủ cỏc qui tắc đạo đức trong nghiờn cứu Y sinh học của Bộ Y tế và được Hội đồng đạo đức Bệnh viện Mắt TW thụng qua.
Tất cỏc cỏc bệnh nhõn đều được giải thớch rừ: mục đớch nghiờn cứu, tỏc dụng của thuốc, cỏc nguy cơ tai biến cú thể cú của phương phỏp điều trị, quyền lợi và trỏch nhiệm của mỡnh khi tham gia nghiờn cứu bằng lời núi và văn bản và tự nguyện tham gia nghiờn cứu với cam kết bằng văn bản đó được Hội đồng đạo đức Bệnh viện thụng qua. Người bệnh cú quyền rỳt ra khỏi nghiờn cứu mà khụng cần sự cho phộp của nhúm nghiờn cứu. Toàn bộ cỏc thụng tin dữ liệu về tỡnh trạng bệnh của người bệnh được tuyệt đối giữ