Kháng sinh phối hợp được dùng phổ biến trong VPBV do VK Gram âm với lý do là để đạt sức mạnh tổng hợp chống lại Pseudomonas aeruginosa.
Tuy nhiên, không có quan điểm nhất quán về giá trị của phác đồ phối hợp [50].
Phác đồ phối hợp cũng được khuyến cáo như một phương pháp ngăn chặn sự xuất hiện sự đề kháng trong khi điều trị- một hiện tượng phổ biến khi điều trị Pseudomonas aeruginosa bằng đơn trị liệu, hoặc điều trị VK đường ruột bằng cephalosporin thế hệ 3. Tuy vậy, việc tránh kháng kháng sinh bằng phác đồ phối hợp đã không được công nhận. Một phân tích meta cho thấy phác đồ phối hợp điều trị Pseudomonas aeruginosa không đem lại nhiều lợi ích so với đơn trị liệu mà còn tăng nguy cơ gây độc thận.
Mặc dù vậy, một lý do để sử dụng phác đồ phối hợp là cung cấp phác đồ ban đầu phổ rộng trong đó có ít nhất một thuốc có thể chống lại được tác
nhân đa kháng thuốc thường gặp. Phác đồ phối hợp nên bao gồm các kháng sinh từ các nhóm khác nhau để tránh đối kháng cơ chế điều trị. Đối với VK Gram âm có thể kết hợp hai kháng sinh từ các nhóm β-lactam, aminoglycosid, quinolon. Mặc dù quinolon có thể xâm nhập vào phổi tốt hơn và ít độc thận hơn aminoglycosid, nhưng sự kết hợp với aminoglycosid cho thấy sự cải thiện khả năng sống hơn so với phác đồ kết hợp quinolon. Ngưng điều trị aminoglycosid sau 5 ngày nếu bệnh nhân được cải thiện lâm sàng.
Đơn trị liệu nên được sử dụng khi có thể bởi vì điều trị phối hợp thường là tốn kém và để bệnh nhân tiếp xúc với kháng sinh một cách không cần thiết, do đó làm tăng nguy cơ mầm bệnh đa kháng thuốc và đưa đến kết quả bất lợi. Bệnh nhân bị VAP không có yếu tố nguy cơ nhiễm VK đa kháng thuốc có khả năng đáp ứng với đơn trị liệu với các thuốc kháng sinh được liệt kê trong bảng 3.2 phụ lục 3. Đơn trị liệu cũng được dùng khi VAP do VK Gram dương kể cả MRSA. Đơn trị liệu với ciprofloxacin đã thành công ở những bệnh nhân VPBV nhẹ (CPIS ≤ 6), nhưng ít hiệu quả hơn trong VPBV nặng. Những kháng sinh dùng đơn trị liệu đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị VPBV trung bình, không do VK đa kháng thuốc là: ciprofloxacin, levofloxacin, imipenem, meropenem, cefepim, và piperacillin/tazobactam. Liều của KS trong phác đồ đơn độc cần được tối ưu hóa. Với VAP nặng thường phối hợp kháng sinh trong PĐBĐ như trong bảng 3.3 phụ lục 3 nhưng cũng có thể dùng phác đồ đơn độc nếu không có nguy cơ nhiễm VK đa kháng thuốc.