MAI văn tân HOÀN THIỆN QUY TRÌNH bào CHẾ VI cầu LEUPROLID ACETAT KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MAI VĂN TÂN MÃ SINH VIÊN: 1601685 HỒN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHẾ VI CẦU LEUPROLID ACETAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Trần Thị Hải Yến TS Dương Thị Hồng Ánh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: TS Trần Thị Hải Yến TS Dương Thị Hồng Ánh Đã tận tâm dẫn, hết lòng giúp đỡ vào tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt thời gian nghiên cứu, thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn quý thầy cô, anh chị kĩ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Cơng nghiệp dược, Bộ mơn Hóa phân tích độc chất, Viện công nghệ Dược phẩm Quốc gia, quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện để em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn quý thầy cô Ban Giám hiệu nhà trường, phòng ban cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội, người tạo điều kiện cho em học tập tiếp thu kiến thức suốt năm qua Cuối cùng, em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, tập thể sinh viên đồng hành, giúp đỡ em suốt trình thực tập hồn thành khóa luận Hà Nội, ngày 08 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Mai Văn Tân MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan leuprolid acetat 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Ứng dụng điều trị 1.2 Tổng quan polyme PLGA 1.2.1 Cấu trúc 1.2.2 Tính chất hóa lý 1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến trình phân hủy sinh học polyme PLGA 1.3 Tổng quan vi cầu PLGA-LA 1.3.1 Vi cầu PLGA-LA 1.3.2 Phương pháp bào chế vi cầu nhũ hóa kép kết hợp bốc dung mơi 1.3.3 Các yếu tố quy trình ảnh hưởng đến đặc tính vi cầu PLGA CHƯƠNG NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị sử dụng 14 2.1.1 Nguyên vật liệu 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế vi cầu PLGA- LA 16 2.3.2 Thẩm định số tiêu định lượng LA vi cầu PLGA-LA HPLC 18 2.3.3 Đánh giá số đặc tính vi cầu PLGA-LA 20 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 25 3.1 Thẩm định phương pháp định lượng leuprolid acetat vi cầu HPLC 25 3.1.1 Độ thích hợp 25 3.1.2 Độ đặc hiệu 25 3.1.3 Độ tuyến tính 25 3.1.4 Độ 26 3.2 Ảnh hưởng thông số kỹ thuật đến đặc tính vi cầu 26 3.2.1 Thể tích pha nước nội 26 3.2.2 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần 28 3.2.3 Ảnh hưởng tốc độ nhũ hóa lần 30 3.2.4 Thể tích pha nước ngoại 31 3.2.5 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần 33 3.2.6 Thể tích pha lỗng 35 3.2.7 Thời gian sục khí N2 37 3.3 Kết đánh giá số đặc tính vi cầu PLGA-LA 39 3.3.1 Hình thức 39 3.3.2 Kích thước tiểu phân 40 3.3.3 Khả bơm qua kim tiêm gauge 25 40 3.3.4 Khả nạp dược chất 40 3.3.5 Hàm ẩm 40 3.3.6 Hình thái bề mặt vi cầu 40 3.3.7 Khả giải phóng điều kiện cấp tốc 41 3.3.8 Phổ quét nhiệt lượng vi sai (DSC) 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Tên đầy đủ Tên viết tắt DCM Dicloromethan DĐVN Dược điển Việt Nam EE% Entrapment Efficiency % - hiệu suất vi cầu hóa FDA United State Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ GTTB Giá trị trung bình KLPT Khối lượng phân tử KTTP Kích thước tiểu phân LA Leuprolid acetat LClt% Hàm lượng phần trăm dược chất vi cầu lý thuyết LCtt% Hàm lượng phần trăm dược chất vi cầu thực tế W/O Nước/Dầu W/O/W Nước/Dầu/Nước NT1 Nhũ tương sơ cấp NT2 Nhũ tương thứ cấp PLGA Poly acid lactic-co-glycolic PLGA-LA Vi cầu PLGA chứa dược chất leuprolid acetat GnRH Hormon giải phóng gonadotropin (Gonadotropin release hormon) FSH Hormon kích thích nang trứng phát triển Follicle-stimulating hormone LH Hormon làm nỗn trưởng thành Luteinizing hormone DMSO Dung mơi dimethyl sulfoxid EMA Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu kl/tt Tỉ lệ khối lượng thể tích Tg Nhiệt độ chuyển kính O Pha dầu W1 Pha nước nội W2 Pha nước ngoại %RSD Độ lệch chuẩn tương đối CA Cenlullose acetat NSX Nhà sản xuất EP Dược điển châu Âu DĐVN V Dược điển Việt Nam V TKPT Tinh khiết phân tích TKHH Tinh khiết hóa học DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Các chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài chứa leuprolid acetat .3 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.3 Thành phần lượng tá dược sử dụng bào chế vi cầu PLGA-LA 16 Bảng 3.1 Thành phần công thức kỹ thuật bào chế khảo sát thể tích pha nước nội 26 Bảng 3.2 Thành phần công thức kỹ thuật bào chế khảo sát thời gian nhũ hóa lần .28 Bảng 3.3 Thành phần công thức kỹ thuật bào chế khảo sát tốc độ nhũ hóa lần .30 Bảng 3.4 Thành phần công thức kỹ thuật bào chế khảo sát thể tích pha nước ngoại 31 Bảng 3.5 Thành phần công thức kỹ thuật bào chế khảo sát thời gian nhũ hóa lần .33 Bảng 3.6 Thành phần công thức kỹ thuật bào chế khảo sát thể tích pha lỗng .35 Bảng 3.7 Thành phần công thức kỹ thuật bào chế khảo sát thời gian sục khí nitơ 37 Bảng 3.8 Thành phần bào chế vi cầu thông số kỹ thuật 39 Bảng 3.9 Kích thước tiểu phân vi cầu PLGA-LA 40 Bảng 3.10 Khả nạp dược chất vi cầu PLGA-LA 40 Bảng 3.11 Độ ẩm mẫu vi cầu PLGA-LA .40 DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc phân tử leuprolid acetat Hình 1.2 Cấu trúc hóa học a) acid lactic; b) acid glycolic; c) PLGA Hình 1.3 Phương pháp nhũ hóa kép kết hợp bốc dung mơi .6 Hình 1.4 Sơ đồ yếu tố quy trình ảnh hưởng đến đặc tính vi cầu PLGA-LA Hình 1.5 Các bước hình thành lớp vỏ vi cầu PLGA Hình 2.1 Sơ đồ bào chế vi cầu PLGA-LA 17 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ dược chất (LA) mơi trường đệm pH 4,0 25 Hình 3.2 Ảnh hưởng thể tích pha nước nội lên kích thước hàm lượng dược chất (LCtt%) vi cầu PLGA-LA 27 Hình 3.3 Ảnh hưởng thể tích pha nước nội lên giải phóng dược chất vi cầu PLGALA 27 Hình 3.4 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần lên kích thước hàm lượng dược chất (LCtt%) vi cầu PLGA-LA 29 Hình 3.5 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA 29 Hình 3.6 Ảnh hưởng tốc độ nhũ hóa lần lên kích thước hàm lượng dược chất (LCtt%) vi cầu PLGA-LA 31 Hình 3.7 Ảnh hưởng tốc độ nhũ hóa lần lên giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA 31 Hình 3.8 Ảnh hưởng thể tích pha nước ngoại lên kích thước hàm lượng dược chất (LCtt%) vi cầu PLGA-LA 32 Hình 3.9 Ảnh hưởng thể tích pha nước ngoại lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA 33 Hình 3.10 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần lên kích thước hàm lượng dược chất (LCtt%) vi cầu PLGA-LA .34 Hình 3.11 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA .34 Hình 3.12 Ảnh hưởng thể tích pha lỗng lên kích thước tiểu phân hàm lượng dược chất (LCtt%) vi cầu PLGA-LA .36 Hình 3.13 Ảnh hưởng thể tích pha lỗng lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA 36 Hình 3.14 Ảnh hưởng thời gian sục khí nitơ lên kích thước hàm lượng dược chất (LCtt%) vi cầu PLGA-LA 38 Hình 3.15 Ảnh hưởng thời gian sục khí nitơ lên giải phóng dược chất vi cầu PLGALA 38 Hình 3.16 (A), (C) hình ảnh chụp FESEM vi cầu đối chiếu phóng to 1000 lần 10000 lần; (B), (D) hình ảnh chụp FESEM vi cầu thử PLGA-LA đơng khơ phóng to 1000 lần 10000 lần 41 Hình 3.17 Đồ thị so sánh khả giải phóng vi cầu thử PLGA-LA đông khô vi cầu đối chiếu (Lucrin Depot 3,75 mg) 42 Hình 3.18 Phổ quét nhiệt lượng vi sai vi cầu PLGA-LA phóng to 43 Hình 3.19 Phổ quét nhiệt lượng vi sai manitol (A), vi cầu PLGA-LA (B), dược chất LA (C), PLGA kDa- 17 kDa (D), PLGA (5 kDa-20 kDa) (E) 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Leuprolid acetat (LA) nonapeptid tổng hợp có cấu tạo tương tự với hormon giải phóng gonadotropin (GnRH) có tự nhiên Nó dùng qua đường tiêm để điều trị bệnh liên quan đến hormon dậy sớm phụ thuộc gonadotropin, ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn, ung thư vú, u trơn tử cung Vì thời gian bán thải LA ngắn nên dạng thuốc tiêm giải phóng cần sử dụng hàng ngày Trong đó, thời gian điều trị bệnh liên quan đến hormon thường kéo dài từ vài tháng đến vài năm Điều dẫn đến bất tiện cho bệnh nhân làm giảm hiệu trình điều trị Vì vậy, thuốc tiêm giải phóng kéo dài chứa LA nạp vi cầu polyme phân hủy sinh học (PLGA) nghiên cứu, sản xuất để giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt Tuy nhiên, việc sản xuất vi cầu không đơn giản phức tạp quy trình bào chế Các công thức tương đương thành phần bào chế với thông số kỹ thuật khác tạo vi cầu với tính chất giải phóng dược chất khác biệt Điều ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng, ảnh hưởng đến độ an toàn hiệu điều trị leuprolid acetat [21] Ở Việt Nam, số đề tài nghiên cứu vi cầu PLGA giải phóng kéo dài LA Bộ môn Bào chế - trường Đại học Dược Hà Nội, thực cho kết quả: bào chế vi cầu PLGA-LA thiết bị siêu âm giai đoạn nhũ hóa lần với hàm lượng dược chất 5,65% hiệu suất vi cầu hóa 55%; khảo sát ảnh hưởng dung môi, tá dược đến độ ổn định LA thơng số phương pháp rắn hóa vi cầu, thể tích pha lỗng, thời gian nhũ hóa,… đến khả nạp dược chất [3], [4], [5] Tuy nhiên ảnh hưởng thông số kỹ thuật quy trình bào chế đến số đặc tính vi cầu khác khả giải phóng kéo dài vi cầu chưa khảo sát, đặc biệt sử dụng phương pháp khuấy tốc độ cao toàn quy trình Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Hồn thiện quy trình bào chế vi cầu leuprolid acetat đông khô” với mục tiêu sau: Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố quy trình đến đặc tính vi cầu PLGA - LA quy mơ phịng thí nghiệm Đánh giá số đặc tính vi cầu PLGA - LA đơng khơ Kích thước tiểu phân Mẫu Thể tích nước nội (ml) M1 0,6 M2 0,75 M3 Khả nạp dược chất Hiệu suất Hàm vi cầu lượng hóa (EE (LCtt%) %) D[4,3] Dv(90) (µm) (µm) 25,62 ± 51,52 ± 2,484 ± 6,64 ± 47,21 ± 0,34 1,85 0,031 0.31 2,20 43,76 ± 87,79 ± 4,394 ± 2,16 ± 15,35 ± 3,55 4,30 0,22 0.19 1,35 47,96 ± 88,80 ± 1,728 ± 1,57 ± 5,33 ± 1,37 3,15 0,04 0.15 1,07 Span Phụ lục 3.5 Ảnh hưởng thể tích pha nước nội lên kích thước khả nạp dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Mẫu Thể tích nước nội (ml) M1 0,6 M2 0,75 M3 Giải phóng dược chất (%) giờ 24 30 15,82 ± 20,15 ± 36,42 ± 44,56 ± 48,23 ± 0,49 1,01 2,05 1,98 2,24 21,33 ± 22,37 ± 21,99 ± 29,60 ± 37,60 ± 0,45 1,43 2,13 1,54 1,85 30,49 ± 40,18 ± 47,12 ± 52,48 ± 59,29 ± 1,34 1,25 2,21 1,56 1,01 Phụ lục 3.6 Ảnh hưởng thể tích pha nước nội lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Kích thước tiểu phân Mẫu Thời gian nhũ hóa (phút) D[4,3] Dv(90) (µm) (µm) Span Khả nạp dược chất Hiệu suất Hàm vi cầu lượng hóa (EE (LCtt%) %) M4 M5 M1 M6 65,34 ± 124,81 ± 1,902 ± 3,27 ± 23,24 ± 3,36 6,49 0,044 0,24 1,71 47,96 ± 88,82 ± 1,728 ± 4,98 ± 35,41 ± 1,37 3,15 0,044 0.19 1,35 25,62 ± 51,52 ± 2,4840 ± 6,64 ± 47,21 ± 0,34 1,85 0,031 0,31 2,20 24,50 ± 56,40 ± 3,321 ± 6,40 45,50 ± 0,74 2,04 0,113 ±0,28 1,99 Phụ lục 3.7 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần lên kích thước khả nạp dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Giải phóng dược chất (%) Thời gian Mẫu nhũ hóa giờ 24 30 35,20 ± 50,23 ± 76,80 ± 74,65 ± 72,50 ± 1,78 2,56 3,79 2,13 4,27 16,97 ± 18,54 ± 20,35 ± 27,35 ± 35,57 ± 1,56 1,24 2,56 2,32 3,78 15,82 ± 20,15 ± 36,42 ± 44,56 ± 48,23 ± 0,49 1,01 2,05 1,98 2,24 16,67 ± 15,23 ± 29,42 ± 31,29 ± 29,57 ± 0,45 0,98 1,12 1,68 2,35 (phút) M4 M5 M1 M6 Phụ lục 3.8 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Tốc độ nhũ Mẫu hóa (vịng/phút) Kích thước tiểu phân D[4,3] Dv(90) (µm) (µm) Span Khả nạp dược chất Hàm Hiệu lượng suất vi (LCtt%) cầu hóa (EE %) M7 8000 M8 12000 M1 15000 - - - - - 26,58 ± 55,78 ± 2,501 ± 7,65 ± 54,39 ± 1,06 1,70 0,061 0,25 1,78 25,62 ± 51,52 ± 2,484 ± 6,64 ± 47,21 ± 0,34 1,85 0,031 0,31 2,20 Phụ lục 3.9 Ảnh hưởng tốc độ nhũ hóa lần lên kích thước khả nạp dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Tốc độ Mẫu Giải phóng dược chất (%) nhũ hóa (vịng/phú giờ 24 30 - - - - - 21,64 ± 25,45 ± 42,94 ± 61,38 ± 71,40 ± 2,34 2,25 2,89 3,17 2,96 15,82 20,15 36,42 44,56 48,23 ±1,49 ±1,01 ±2,05 ±1,98 ±2,24 t) M7 8000 M8 12000 M1 15000 Phụ lục 3.10 Ảnh hưởng tốc độ nhũ hóa lần lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Kích thước tiểu phân Khả nạp dược chất Thể tích Mẫu M8 pha nước ngoại D[4,3] Dv(90) (ml) (µm) (µm) 10 Hàm Span lượng (LCtt%) Hiệu suất vi cầu hóa (EE %) 26,58 ± 55,78 ± 2,501 ± 7,65 ± 54,39 ± 1,06 1,70 0,061 0,25 1,78 M9 M 10 15 20 27,26 ± 51,32 ± 2,626 ± 6,54 ± 46,50 ± 4,29 3,80 0,19 0,31 2,20 54,44 ± 96,92 ± 3,582 ± 5,93 ± 39,32 ± 8,81 5,64 0,553 0,17 1,21 Phụ lục 3.11.Ảnh hưởng thể tích pha nước ngoại lên kích thước khả nạp dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Giải phóng dược chất (%) Thể tích Mẫu pha nước ngoại giờ 24 30 21,64 ± 25,45 ± 42,94 ± 61,38 ± 71,40 ± 2,34 2,25 2,89 3,17 2,96 5,41 ± 12,36 ± 17,88 ± 21,77 ± 23,47 ± 1,89 2,54 3,15 2,43 3,05 4,05 ± 10,11 ± 25,14 ± 28,15 ± 32,76 ± 0,51 2,36 1,23 3,67 2,65 (ml) M8 10 M9 15 M 10 20 Phụ lục 3.12 Ảnh hưởng thể tích pha nước ngoại lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Kích thước tiểu phân Khả nạp dược chất Thời Mẫu gian nhũ hóa D[4,3] Dv(90) (giây) (µm) (µm) M11 30 M8 40 Hàm Span lượng (LCtt%) Hiệu suất vi cầu hóa (EE %) 47,96 ± 88,8 ± 1,728 ± 2,44 ± 17,35 ± 1,37 3,15 0,044 0,21 1,49 26,58 ± 55,78 ± 2,501 ± 7,65 ± 54,39 ± 1,06 1,70 0,061 0,25 1,78 M12 50 M13 60 31,80 ± 59,00 ± 1,973 ± 3,24 ± 23,04 ± 1,51 3,76 0,781 0,11 0,78 25,40 ± 44,50 ± 1,443 ± 3,63 ± 25,81 ± 1.21 2,20 0,045 0,23 1,64 Phụ lục 3.13.Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần lên lên kích thước khả nạp dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Giải phóng dược chất (%) Thời Mẫu gian nhũ hóa giờ 24 30 16,90 ± 18,15 ± 20,53 ± 27,37 ± 35,57 ± 0,56 1,34 2,22 2,17 2,67 21,64 ± 25,45 ± 42,94 ± 61,38 ± 71,40 ± 2,34 2,25 2,89 3,17 2,96 33,34 ± 40,14 ± 48,22 ± 50,39 ± 53,28 ± 3,56 2,65 3,65 2,03 3,98 39,49 ± 44,25 ± 47,12 ± 54,61 ± 59,29 ± 2,78 3,55 3,43 3,23 3,62 (giây) M11 30 M8 40 M12 50 M13 60 Phụ lục 3.14 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Kích thước tiểu phân Khả nạp dược chất Thể tích Mẫu M8 pha lỗng D[4,3] Dv(90) (ml) (µm) (µm) 20 Hàm Span lượng (LCtt%) Hiệu suất vi cầu hóa (EE %) 26,58 ± 55,78 ± 2,501 ± 7,65 ± 54,39 ± 1,06 1,70 0,061 0,25 1,78 M14 30 M15 40 65,80 ± 130,80 ± 2,131 ± 5,55 ± 39,46 ± 3,29 7,33 0,053 0,35 2,49 23,38 ± 45,60 ± 2,511 ± 7,73 ± 54,96 ± 1,03 1,83 0,062 0,19 1,35 Phụ lục 3.15 Ảnh hưởng thể tích pha lỗng lên kích thước khả nạp dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Giải phóng dược chất (%) Thể tích Mẫu pha lỗng giờ 24 30 21,64 ± 25,45 ± 42,94 ± 61,38 ± 71,40 ± 2,34 2,25 2,89 3,17 2,96 11,00± 14,82 ± 28,73 ± 35,20 ± 39,39 ± 1,76 1,23 1,56 2,43 1,87 7,31 ± 11,12 ± 12,14 ± 14,27 ± 19,25 ± 0,85 1,38 1,14 1,65 1,39 (ml) M8 20 M14 30 M15 40 Phụ lục 3.16 Ảnh hưởng thể tích pha lỗng lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Kích thước tiểu phân Khả nạp dược chất Thời Mẫu gian sục khí D[4,3] Dv(90) (phút) (µm) (µm) M16 20 M8 30 Hàm Span lượng (LCtt%) Hiệu suất vi cầu hóa (EE %) 43,91 ± 74,23 ± 2,040 ± 2,45 ± 17,42 ± 0,83 0,21 0,030 0,12 0.85 26,58 ± 55,78 ± 2,501 ± 7,65 ± 54,39 ± 1,06 1,70 0,061 0,25 1,78 M17 40 M18 50 23,42 ± 39,44 ± 1,710 ± 5,89 ± 41,88 ± 1,14 1,74 0,020 0,34 2,42 31,2 ± 70,62 ± 2,825 ± 1,44 ± 10,24 ± 1,99 5,01 0,070 0,11 0,78 Phụ lục 17.Ảnh hưởng thời gian sục khí lên kích thước khả nạp dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Giải phóng dược chất (%) Thời Mẫu gian sục khí giờ 24 30 10,71 ± 19,11 ± 28,78 ± 29,55 ± 30,98 ± 1,11 1,23 2,34 2,25 2,32 21,64 ± 25,45 ± 42,94 ± 61,38 ± 71,40 ± 2,34 2,25 2,89 3,17 2,96 33,34 ± 46,70 ± 48,20 ± 50,30 ± 53,28 ± 2,24 4,35 3,32 3,34 4,11 12,18 ± 20,50 ± 28,30 ± 34,00 ± 36,70 ± 1,21 2,22 2,43 2,16 2,65 (phút) M16 20 M8 30 M17 40 M18 50 Phụ lục 3.18 Ảnh hưởng thời gian sục khí lên khả giải phóng dược chất vi cầu PLGA-LA (GTTB ± SD, n = 3) Phụ lục 19 Hình ảnh bột đông khô vi cầu PLGA-LA Phụ lục 3.20 Hình ảnh vi cầu PLGA-LA qua kim tiêm 25 gauge sau hồn ngun Phụ lục 3.21 hình ảnh vi cầu PLGA-LA sau hoàn nguyên Phụ lục 3.22 Hình ảnh hỗn dịch vi cầu PLGA-LA sau bào chế hỗn dịch Phụ lục 3.23 Hình ảnh nhũ tương mẫu M7 bị đảo pha Phụ lục 3.24 Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân vi cầu PLGA-LA Phụ lục 3.25 Phổ quét nhiệt lượng vi sai LA Phụ lục 3.26 Phổ quét nhiệt lượng vi sai vi cầu PLGA-LA Phụ lục 3.27 Phổ quét nhiệt lượng vi sai PLGA kDa - 17 kDa Phụ lục 3.28 Phổ nhiệt quét vi sai PLGA kDa – 20 kDa Phụ lục 3.29 Phổ quét nhiệt lượng vi sai manitol Thời gian (giờ) Giải phóng dược chất vi cầu 21,64 ± 25,45 ± 42,94 ± 61,38 ± 71,40 ± PLGA-LA(%) 2,34 2,25 2,89 24 3,17 30 2,96 Giải phóng dược chất vi cầu 11,65 ± 16,91 ± 52,35 ± 86,63 ± 91,86 ± đối chiếu Lucrin depot 3,75 mg(%) 1,02 1.99 2,03 1,24 2,19 Phụ lục 3.30 Phần trăm LA giải phóng theo thời gian vi cầu thử PLGA-LA vi cầu đối chiếu lucrin depot PDS 3,75 mg (GTTB ± SD, n = 3) Phụ lục 3.31 Hình ảnh FESEM đơng khơ phóng to 1000 lần Phụ lục 3.32 Hình ảnh FESEM vi cầu PLGA-LA phóng to 10000 lần Phụ lục 3.33 Hình ảnh FESEM vi cầu đối chiếu phóng to 1000 lần Phụ lục 3.34 Hình ảnh FESEM vi cầu đối chiếu phóng to 10000 lần BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MAI VĂN TÂN HỒN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHẾ VI CẦU LEUPROLID ACETAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 ... thiện quy trình bào chế vi cầu leuprolid acetat đông khô” với mục tiêu sau: Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố quy trình đến đặc tính vi cầu PLGA - LA quy mơ phịng thí nghiệm Đánh giá số đặc tính vi. .. ml dung Rắn hóa vi cầu dịch PVA 1%, NaCl 1,5% Sục khí nitơ (N2) tốc độ 20 ml/phút thời gian 30 phút Đơng khơ vi cầu Hình 2.1 Sơ đồ bào chế vi cầu PLGA-LA Bào chế vi cầu leuprolid acetat phương... đặc tính vi cầu bao gồm hàm lượng dược chất vi cầu, hiệu suất vi cầu hóa, phân bố KTTP, tỷ lệ xốp, khả giải phóng dược chất, [28] Hình 1.4 Sơ đồ yếu tố quy trình ảnh hưởng đến đặc tính vi cầu PLGA-LA