NGÔ văn TIỆP NGHIÊN cứu ỨNG DỤNG kỹ THUẬT PHUN ĐÔNG tụ để bào CHẾ VI hạt CEFUROXIM AXETIL KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ VĂN TIỆP NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT 1PHUN ĐÔNG TỤ ĐỂ BÀO CHẾ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ NỘI NGÔ VĂN TIỆP Mã sinh viên: 1701588 NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ ĐỂ BÀO CHẾ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ kính trọng, ngưỡng mộ gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, người cô quan tâm, giúp đỡ, em bước khó khăn, ln động viên tận tình dạy cho em khơng q trình học tập, nghiên cứu mà học sống để em vững tin, lạc quan với thân Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS Phạm Văn Hùng, người thầy dạy cho em học quý giá nghiên cứu khoa học Thầy ln kiên nhẫn, bao dung em có chậm hiểu, ngây thơ, ln hết lịng hướng dẫn, bảo, dành cho em điều tốt đẹp nhất, bên cạnh lúc khó khăn để em có hướng đắn, có niềm tin suốt thời gian thực khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn thầy, cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp dược, Bộ môn Bào chế, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo nhiều điều kiện thuận lợi để em hoàn thành khóa luận Cảm ơn bạn Ngơ Thị Huyền, bạn Dương Đức Trung, bạn Hoàng Thị Ánh Nhật, bạn Hà Huy Thái, em Hoàng Thị Lam em sinh viên nghiên cứu khoa học môn Công nghiệp dược ln đồng hành, giúp đỡ động viên tinh thần em nhiều suốt khoảng thời gian khó khăn vừa qua Em xin cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội, suốt năm học đại học ln truyền đạt tri thức, ln cho em cảm thấy gắn bó, ấm áp để lại cho em nhiều kí ức tươi đẹp Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS Vũ Thị Thảo, người cô hướng em trở lại đường học tập đam mê, nhiệt huyết, hết lịng sinh viên Cảm ơn bạn Ngô Thị Huyền Trang sẵn sàng giúp đỡ, lắng nghe lúc em khó khăn Cảm ơn bạn Trần Văn Huy, bạn Bùi Phương Thảo, bạn Nguyễn Minh Hiếu, bạn Nguyễn Thị Anh Quỳnh quan tâm, đồng hành em suốt quãng thời gian đại học Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình mến yêu người thân, người hậu phương vững chắc, yêu thương, tin tưởng, ủng hộ em bước đường Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Ngô Văn Tiệp MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CEFUROXIM AXETIL 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý, hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Một số chế phẩm thị trường 1.2 TỔNG QUAN VỀ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM DÙNG ĐƯỜNG UỐNG 1.2.1 Các phương pháp che vị cho dược chất 1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn phương pháp che vị cho dược chất 1.2.3 Các phương pháp đánh giá khả che vị 1.3 TỔNG QUAN VỀ KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Nguyên lý 1.3.3 Các yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến chất lượng vi hạt 1.3.4 Các yếu tố thuộc kỹ thuật ảnh hưởng đến chất lượng vi hạt 11 1.3.5 Ưu, nhược điểm phương pháp phun đông tụ 12 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ ĐỂ BÀO CHẾ VI HẠT CHE VỊ 13 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị 15 2.1.3 Chế phẩm đối chiếu 15 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 16 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Phương pháp đánh giá 19 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu trình bày kết 24 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 25 3.1.1 Kết xây dựng thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng cefuroxim axetil mẫu nghiên cứu 25 3.1.2 Kết đánh giá số đặc tính chế phẩm đối chiếu 26 3.1.3 Kết đánh giá số đặc tính dược chất cefuroxim axetil 1chất mang acid stearic 28 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC THƠNG SỐ QUY TRÌNH ĐẾN MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CỦA VI HẠT ACID STEARIC KHÔNG CHỨA DƯỢC CHẤT 31 3.3 KẾT QUẢ ỨNG DỤNG KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ ĐỂ BÀO CHẾ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL 34 3.3.1 Kết nghiên cứu ảnh hưởng quy trình cơng thức bào chế đến tốc độ giải phóng kích thước vi hạt cefuroxim axetil 34 3.3.2 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng vi hạt 42 3.4 BƯỚC ĐẦU BÀO CHẾ BỘT PHA HỖN DỊCH UỐNG TỪ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CỦA BỘT THU ĐƯỢC 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt AMCE Nội dung : Aminoalkyl methacrylat copolymer E CAM CFA : Clarithromycin : Cefuroxim axetil CT CTCL : Công thức : Chỉ tiêu chất lượng CPĐC DĐVN : Chế phẩm đối chiếu : Dược điển Việt Nam ĐHT GM HPMC KTTP MTPT MeOH PEG PVP K30 : Độ hịa tan : Glyceryl monostearat : Hydroxypropyl methylcellulose : Kích thước tiểu phân : Môi trường phân tán : Methanol : Polyethylen glycol : Povidon K30 RSD SD SEM : Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) : Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét) NaLS TB TLC SA USP : Natri lauryl sulfat : Trung bình : Thin Layer Chromatography (Sắc ký lớp mỏng) : Acid stearic : United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa cefuroxim axetil thị trường Bảng 1.2 Ví dụ chất làm chất tạo hương thường sử dụng Bảng 1.3 Một số chất mang thân dầu sử dụng kỹ thuật phun đông tụ Bảng 1.4 Một số chất mang thân nước sử dụng kỹ thuật phun đông tụ 10 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.3 Các biến đầu vào lựa chọn để khảo sát 17 Bảng 2.4 Thành phần công thức bào chế vi hạt phương pháp phun đông tụ 18 Bảng 2.5 Công thức bào chế bột tham khảo 19 Bảng 2.6 Tương quan số Carr độ trơn chảy [1] 24 Bảng 3.1 Tóm tắt kết thẩm định tính đặc hiệu 25 Bảng 3.2 Tóm tắt kết thẩm định tính tuyến tính 25 Bảng 3.3 Tóm tắt kết thẩm định độ 25 Bảng 3.4 Tóm tắt kết thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian 26 Bảng 3.5 Độ hòa tan CFA từ chế phẩm Zinnat suspension (TB ± SD, n=3) (%) 27 Bảng 3.6 Kết phân tích liệu hịa tan chế phẩm Zinnat Suspension 28 Bảng 3.7 Kết độ đắng cefuroxim axetil 29 Bảng 3.8 Độ hòa tan acid stearic sau 36 (TB ± SD, n=3) (%) 30 Bảng 3.9 Thiết kế thí nghiệm kết biến đầu 31 Bảng 3.10 Kết đánh giá mạng neuron nhân tạo 32 Bảng 3.11 Tầm quan trọng biến đầu vào ảnh hưởng đến biến đầu kích thước tiểu phân hiệu suất 32 Bảng 3.12 Thành phần thơng số quy trình mẫu CT1, CT2, CT3 34 Bảng 3.13 Thành phần mẫu vi hạt CT4, CT5 36 Bảng 3.14 Thơng số q trình mẫu CT6, CT7 37 Bảng 3.15 Thành phần mẫu CT8 38 Bảng 3.16 Thành phần mẫu CT9, CT10 38 Bảng 3.17 Thành phần mẫu CT11, CT12 39 Bảng 3.18 Thành phần mẫu CT13, CT14 40 Bảng 3.19 Thành phần mẫu CT15, CT16, CT17 41 Bảng 3.20 Kết đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cho mẫu vi hạt CT16 42 Bảng 3.21 Thành phần bột pha hỗn dịch uống CT16’ 43 Bảng 3.22 Kết đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng mẫu bột CT16’ 44 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo cefuroxim axetil Hình 1.2 Giải phẫu thụ thể cảm nhận vị giác Hình 1.3 Một số phương pháp che vị Hình 1.4 Sơ đồ phương pháp phun đông tụ Hình 1.5 Ảnh hưởng nhiệt độ đến độ nhớt alcol cetylic acid stearic 10 Hình 2.1 Sơ đồ cấu trúc thiết bị phun đông tụ 17 Hình 3.1 Hình ảnh chế phẩm đối chiếu 26 Hình 3.2 Đồ thị giải phóng dược chất từ chế phẩm đối chiếu Zinnat Suspension 27 Hình 3.3 Hình dạng tiểu phân nguyên liệu cefuroxim axetil 29 Hình 3.4 Biểu đồ phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu cefuroxim axetil 29 Hình 3.5 Đồ thị độ hịa tan ngun liệu cefuroxim axetil mơi trường 29 Hình 3.6 Hình ảnh thể góc tiếp xúc chất mang acid stearic với môi trường 30 Hình 3.7 Sơ đồ mạng neuron nhân tạo với biến đầu hiệu suất, kích thước tiểu phân 32 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn biến thiên biến đầu vào theo biến đầu hiệu suất 33 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn biến thiên biến đầu vào theo biến đầu kích thước tiểu phân 33 Hình 3.10 Đồ thị độ hịa tan mẫu CT1, CT2, CT3 35 Hình 3.11 Đồ thị độ hịa tan mẫu CT4, CT5 36 Hình 3.12 Đồ thị độ hịa tan mẫu CT4, CT6, CT7 37 Hình 3.13 Đồ thị độ hịa tan mẫu CT1, CT9, CT10 39 Hình 3.14 Đồ thị độ hịa tan mẫu CT11, CT12 40 Hình 3.15 Đồ thị độ hịa tan mẫu CT13, CT14 41 Hình 3.16 Đồ thị độ hịa tan mẫu CT15, CT16, CT17 41 Hình 3.17 Đồ thị độ hòa tan mẫu bột CT16’ 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Cefuroxim kháng sinh nhóm cephalosporin bán tổng hợp hệ Dạng thuốc tiêm dạng muối natri, dạng thuốc uống ester acetyloxyethyl cefuroxim Cefuroxim axetil (CFA) tiền chất, thân chưa có tác dụng kháng khuẩn, vào thể bị thủy phân tác động enzym esterase thành cefuroxim Cefuroxim có tác dụng diệt vi khuẩn giai đoạn phát triển phân chia cách ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn [5], [13], [35] Hiện nay, thị trường, CFA lưu hành dạng viên nén bao phim, bột/cốm pha hỗn dịch uống, bột pha tiêm Theo thống kê, có khoảng 50 % dân số giới gặp khó khăn vấn đề nuốt thuốc viên, đặc biệt đối tượng trẻ em người cao tuổi Một cách hiệu để khắc phục vấn đề sử dụng chế phẩm bào chế đường uống dùng dạng lỏng, bột/cốm pha hỗn dịch uống Tuy nhiên, CFA có vị đắng dễ dàng che lấp cách thêm chất làm ngọt, tạo hương, cần kết hợp thêm số phương pháp khác tạo phức CFA với betacyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn với chất mang lipid… để đạt hiệu che vị tốt [13] Chế phẩm gốc dạng cốm pha hỗn dịch chứa CFA - Zinnat suspension bào chế kỹ thuật phun đông tụ giải pháp để cải thiện khả che vị [31] Kỹ thuật phun đông tụ có nguyên lý đơn giản, dùng để bào chế vi hạt mà khơng sử dụng dung mơi, kỹ thuật cho công nghệ xanh, thân thiện với môi trường Kỹ thuật sử dụng với nhiều mục đích như: thay đổi q trình giải phóng, che vị, tăng sinh khả dụng, bảo vệ dược chất, tăng độ ổn định… Vi hạt thu sau bào chế kỹ thuật phun đơng tụ thường có hình cầu, đặc có độ trơn chảy tốt tạo điều kiện thuận lợi cho sản xuất viên nang, viên nén Hơn q trình bào chế thất sản phẩm, điều đặc biệt quan trọng dược chất có giá thành cao Kỹ thuật phun đơng tụ ứng dụng nhiều giới, nhiên chưa ứng dụng vào sản xuất Việt Nam có nhiều tiềm để phát triển Việc thiết kế thiết bị phun đơng tụ để tìm hiểu thuận lợi, khó khăn phương pháp cần thiết Xuất phát từ vấn đề thực tế đó, đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế vi hạt cefuroxim axetil” thực với mục tiêu: Bào chế vi hạt chứa dược chất cefuroxim axetil kỹ thuật phun đông tụ đề xuất số tiêu chất lượng cho vi hạt Bước đầu ứng dụng vi hạt để bào chế bột pha hỗn dịch cefuroxim axetil đề xuất số tiêu chất lượng cho bột pha hỗn dịch thu PHỤ LỤC CÁCH CHUẨN BỊ MỘT SỐ MẪU TRONG MỤC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ 1.1 CÁCH CHUẨN BỊ MẪU TRONG XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG CEFUROXIM AXETIL TRONG CÁC MẪU NGHIÊN CỨU 1.1.1 Các dung dịch dùng để thẩm định tính đặc hiệu Dung dịch dược chất gốc: cân lượng xác khoảng 150,0 mg CFA chuyển vào bình định mức 25 mL Thêm khoảng 20 mL MeOH, siêu âm 30 phút đến CFA tan hoàn toàn Thêm MeOH đến vừa đủ thể tích, lắc Dung dịch dược chất (C): hút xác mL dung dịch dược chất gốc vào bình định mức 25 mL, bổ sung đệm pH đến vạch, lắc thu dung dịch A Hút xác mL dung dịch A vào bình định mức 50 mL, bổ sung dung dịch đệm tương ứng đến vạch, lắc (nồng độ CFA xác khoảng 12 μg/mL) Dung dịch tá dược gốc: Cân tá dược cơng thức lượng xác khoảng 900,0 mg chuyển vào bình định mức 25 mL Thêm khoảng 20 mL MeOH, siêu âm 30 phút Bổ sung MeOH đến vừa đủ thể tích, lắc Dung dịch tá dược (P): hút xác mL dung dịch tá dược gốc vào bình định mức 25 mL, bổ sung đệm đến vạch, lắc thu dung dịch B Hút xác mL dung dịch B vào bình định mức 50 mL, bổ sung dung dịch đệm tương ứng đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm Dung dịch thử (T): hút xác mL dung dịch dược chất gốc mL dung dịch tá dược gốc vào bình định mức 25 mL, bổ sung đệm đến vạch, lắc thu dung dịch D Hút xác mL dung dịch D vào bình định mức 50 mL, bổ sung dung dịch đệm đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm, bỏ khoảng 20 mL dịch lọc đầu Mẫu trắng (O): dung dịch đệm pH 7,0, acid pH 1,2, đệm pH 4,5 1.1.2 Các dung dịch dùng để thẩm định độ Mẫu thử T1, T2, T3: cân lượng CFA xác khoảng 120 mg; 150 mg; 180 mg cân tá dược công thức, tá dược xác khoảng 900 mg chuyển vào bình định mức 25 mL Thêm khoảng 20 mL MeOH, siêu âm 30 phút để thành phần hịa tan hồn toàn phân tán Thêm MeOH đến vừa đủ thể tích, lắc thu dung dịch A Hút xác mL dung dịch A cho vào bình định mức 25 mL, thêm đệm đến vạch, lắc thu dung dịch B Hút xác mL dung dịch B vào bình định mức 50 mL, thêm dung dịch đệm đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm, bỏ 10 mL dịch lọc đầu 1.2 CÁCH CHUẨN BỊ CÁC DUNG DỊCH ĐỆM LÀM MÔI TRƯỜNG PHÂN TÁN, THỬ ĐỘ HÒA TAN PL.1 Dung dịch đệm HCl pH 1,2: hòa tan 6,5 mL acid hydrocloric đặc nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL [2] Dung dịch đệm citrat 0,1 M pH 4,5: hòa tan 9,87 gam acid citric khan 15,59 gam natri citrat dihydrat nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL [2] Dung dịch đệm phosphat pH 7,0: hòa tan 3,7 g natri dihydrophosphat 5,7 g dinatri hydrophosphat 1000 mL nước tinh khiết điều chỉnh pH dung dịch natri hydroxyd 10 M [2] PHỤ LỤC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ ĐỘ HÒA TAN TÁ DƯỢC VÀ ĐÁNH GIÁ SỰ TƯƠNG ĐỒNG GIỮA HAI ĐỒ THỊ HỊA TAN Độ hịa tan tá dược xác định phương pháp cân Cân xác khoảng 0,25 gam SA, cho vào 900 mL môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 7,0 điều nhiệt 37 ± 0,5 °C, tốc độ khuấy 50 vòng/phút Khuấy liên tục 36 Sau 36h lọc SA giấy lọc, rửa nhiều lần nước cất Sấy giấy lọc chứa SA 40 °C 24h Xác định lượng tá dược hòa tan phương pháp cân Hình PL2.1 Hình ảnh cốc thử độ hịa tan acid stearic mơi trường pH Nhận xét: pH 7,0, SA phân tán so với pH 1,2 pH 4,5 Trong pH 1,2 pH 4,5, chất mang SA lên phân tán lịng cốc thử ĐHT Bảng PL2.1 Độ hòa tan acid stearic sau 36 (TB ± SD, n=3) (%) Môi trường thử độ hòa Độ hòa tan (%) Nồng độ (mg/mL) tan pH 1,2 27,8 ± 3,2 0,077 ± 0,008 pH 4,5 0,080 ± 0,008 28,8 ± 2,9 pH 7,0 50,7 ± 4,3 0,140 ± 0,011 Đánh giá tương quan in vitro theo phương pháp độc lập với mơ hình (Model independent method) theo hướng dẫn FDA Mỹ sử dụng số f2 (similarity factor) Chỉ số f2 thể tương đồng đồ thị giải phóng dược chất tính theo cơng thức sau: f2 = 50 log{[1+𝑛 ∑𝑛𝑖=1(𝑅𝑖 − 𝑇𝑖)2 ]-0,5.100} Trong đó: n: Số điểm lấy mẫu thử (n ≥ nên có điểm giải phóng ≥ 85% Ri, Ti: % dược chất giải phóng thời điểm i mẫu đối chiếu, mẫu thử giá trị PL.2 trung bình 12 lần thực nghiệm thực xác điều kiện thử hòa tan (yêu cầu RSD điểm đầu tiêu ≤ 20% điểm khác ≤ 10%) Giá trị f2 = 50 – 100 gợi ý cho thấy biểu đồ hòa tan tương tự Trong trường hợp 85% hai thuốc hòa tan vòng 15 phút, biểu đồ hịa tan chấp nhận tương tự mà không cần phải đánh giá thêm Đối với số cơng thức có ĐHT thấp thời điểm tính f2 mơi trường khơng phải dược điển, f2 tính theo cách thơng thường khơng nhận thấy rõ khác biệt Chính giá trị f2 tính tốn lại thơng quan hệ số hiệu chỉnh cách đưa giá trị lớn thời điểm tính f2 100%, tính hệ số hiệu chỉnh tính tốn lại kết thử ĐHT Theo cách tính tốn này, khoảng chênh lệch nhân với Tỷ lệ dược chất giải phóng(%) Tỷ lệ dược chất giải phóng(%) hệ số, làm rõ khác biệt đồ thị ĐHT Thời gian (phút) Thời gian (phút) f2=69 f2= 35 Hình PL2.2 Ví dụ đồ thị độ hịa tan trước sau khi hiệu chỉnh Bảng PL2.2 Kết hiệu chỉnh số liệu độ hòa tan pH 1,2 Thời gian CPĐC_pH Mẫu bột CPĐC_sau Mẫu bột CT16’_sau 1,2 CT16’_pH 1,2 hiệu chỉnh hiệu chỉnh 22,4 19,1 65,3 55,8 10 26,6 24,8 77,4 72,4 15 30,3 30,9 88,2 90,1 20 32,9 34,3 96,0 100,0 2,9 Hệ số hiệu chỉnh 84,4 63,7 f2 Nhận xét: giá trị f2 thu mẫu bột CT16’ sau hiệu chỉnh giảm so với ban đầu, nhiên f2 lớn 50 PL.3 PHỤ LỤC KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP THỤ TỬ NGOẠI ĐỂ ĐỊNH LƯỢNG CEFUROXIM AXETIL TRONG CÁC MẪU NGHIÊN CỨU Bảng PL3.1 Kết thẩm định tính đặc hiệu Mẫu pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0 Dung dịch (P) đo lần 0,001 0,001 0,000 Dung dịch (P) đo lần 0,001 0,001 0,000 Dung dịch (P) đo lần 0,001 0,001 0,000 0,001 ± 0,000 0,001 ± 0,000 0,000 ± 0,000 Trung bình Dung dịch (T) đo lần 0,442 0,439 0,444 Dung dịch (T) đo lần 0,442 0,439 0,444 Dung dịch (T) đo lần 0,442 0,439 0,444 0,442 ± 0,000 0,439 ± 0,000 0,444 ± 0,000 Trung bình 0,23 0,23 0,00 % mẫu P/mẫu T Bảng PL3.2 Độ hấp thụ quang cefuroxim axetil môi trường khác 281 nm 0,8 0,4 0,2 0 ĐỘ HẤP THỤ 0,2 10 15 NỒNG ĐỘ (μg/mL) 20 y = 0,0367x + 0,0044 r² = 0,9986 0,6 0,4 Môi trường pH 1,2 y = 0,0368x - 0,0004 r² = 0,9987 0,6 y = 0,0355x + 0,0064 r² = 0,9981 0,6 0,8 0,8 ĐỘ HẤP THỤ Độ hấp thụ dung dịch chuẩn môi trường pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0 0,042 0,042 0,048 0,127 0,131 0,135 0,206 0,219 0,222 0,329 0,343 0,348 0,442 0,441 0,444 0,533 0,538 0,542 0,645 0,669 0,673 ĐỘ HẤP THỤ Nồng độ dung dịch chuẩn (μg/mL) 1,2 3,6 12 15 18 0,4 0,2 0 Môi trường pH 4,5 10 15 NỒNG ĐỘ (μg/mL) 20 10 15 20 NỒNG ĐỘ (μg/mL) Mơi trường pH 7,0 Hình PL3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ cefuroxim axetil độ hấp thụ đo bước sóng 281 nm mơi trường pH PL.4 Khối lượng dược chất (mg) Bảng PL3.3 Kết thẩm định độ Lần thực Tỷ lệ dược chất tìm lại (%) pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0 100,1 100,2 100,0 100,3 100,1 99,9 120 100,1 100,4 99,7 99,9 99,9 99,6 100,3 100,4 99,8 150 100,3 100,0 100,0 100,2 100,3 99,8 100,4 99,8 99,6 180 99,7 100,3 99,9 100,1 100,2 99,8 TB 0,2 0,2 0,2 SD 0,22 0,22 0,15 RSD Bảng PL3.4 Kết thẩm định độ lặp lại độ chụm trung gian 3 STT Lần định lượng 6 TB SD RSD (%) Tỷ lệ dược chất tìm lại (%) pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0 Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày 99,9 100,1 99,9 100,2 99,6 99,7 100,3 99,6 100,4 100,0 99,8 99,9 100,3 99,6 100,0 100,3 100,0 99,6 100,1 100,0 100,1 99,8 99,5 99,7 99,8 100,1 99,7 99,7 99,8 99,5 100,4 99,9 99,8 100,4 99,9 99,7 100,1 99,9 100,0 100,1 99,8 99,7 0,2 0,2 0,2 0,3 0,2 0,1 0,22 0,21 0,23 0,26 0,17 0,12 PHỤ LỤC KẾT QUẢ THỬ ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC MẪU VI HẠT Bảng PL4.1 Độ hòa tan dược chất từ mẫu CT1, CT2, CT3 (TB ± SD, n=3) (%) Thời điểm 10 15 20 30 CT1 15,6 ± 0,2 18,4 ± 0,4 22,1 ± 0,4 25,6 ± 0,2 34,3 ± 0,7 pH 7,0 CT2 CT3* 14,6 15,1 ± 0,4 ± 0,2 17,3 18,2 ± 0,7 ± 0,1 20,4 21,2 ± 1,4 ± 1,0 23,7 24,6 ± 0,1 ± 0,1 31,3 32,3 ± 0,5 ± 0,8 CPĐC 62,3 ± 1,5 75,1 ± 0,7 79,1 ± 0,6 81,1 ± 0,3 84,6 ± 0,3 PL.5 CT1 5,4 ± 0,0 5,4 ± 0,0 5,5 ± 0,1 6,2 ± 0,0 7,1 ± 0,2 pH 1,2 CT2 CT3* 5,5 5,3 ± 0,2 ± 0,0 5,7 5,6 ± 0,1 ± 0,1 5,9 5,8 ± 0,0 ± 0,0 6,5 6,1 ± 0,0 ± 0,1 7,2 7,1 ± 0,1 ± 0,1 CPĐC 22,4 ± 0,4 26,6 ± 0,1 30,3 ± 0,5 32,9 ± 0,2 35,2 ± 0,1 37,9 37,0 37,6 88,7 8,3 8,5 8,2 38,7 ± 0,3 ± 0,9 ± 0,9 ± 0,7 ± 0,1 ± 0,1 ± 0,2 ± 0,2 41,8 40,0 40,8 92,4 8,7 9,0 9,0 41,4 60 ± 1,1 ± 0,4 ± 0,4 ± 0,8 ± 0,1 ± 0,0 ± 0,0 ± 0,6 Bảng PL4.2 Độ hòa tan dược chất từ mẫu CT4, CT5 (TB ± SD, n=3) (%) 45 pH 7,0 pH 1,2 Thời gian CT4 CT5 CPĐC CT4 CT5 CPĐC 57,9 ± 0,9 61,1 ± 1,2 62,3 ± 1,5 6,2 ± 0,3 7,3 ± 0,2 22,4 ± 0,4 75,5 ± 0,6 74,5 ± 1,3 75,1 ± 0,7 8,0 ± 0,1 8,0 ± 0,2 26,6 ± 0,1 10 82,4 ± 0,8 83,5 ± 0,8 79,1 ± 0,6 8,3 ± 0,2 9,1 ± 0,5 30,3 ± 0,5 15 85,4 ± 0,6 88,5 ± 0,3 81,1 ± 0,3 8,4 ± 0,0 9,6 ± 0,1 32,9 ± 0,2 20 90,0 ± 0,3 92,2 ± 0,8 84,6 ± 0,3 10,6 ± 0,2 11,5 ± 0,3 35,2 ± 0,1 30 91,6 ± 0,1 98,2 ± 0,4 88,7 ± 0,7 11,7 ± 0,3 13,4 ± 0,1 38,7 ± 0,2 45 93,1 ± 0,1 97,2 ± 0,4 92,4 ± 0,8 12,5 ± 0,1 14,5 ± 0,4 41,4 ± 0,6 60 Bảng PL4.3 Độ hòa tan dược chất mẫu CT6, CT7 (TB ± SD, n=3) (%) Thời gian 10 15 20 30 45 CT6 27,0 ± 1,4 38,3 ± 0,2 44,0 ± 1,8 50,1 ± 1,1 57,7 ± 1,4 66,7 ± 0,5 pH 7,0 CT7 45,6 ± 1,3 58,8 ± 0,8 62,1 ± 0,7 67,8 ± 1,0 72,9 ± 0,4 78,2 ± 2,2 CT7 45,6 ± 1,3 58,8 ± 0,8 62,1 ± 0,7 67,8 ± 1,0 72,9 ± 0,4 78,2 ± 2,2 88,5 ± 1,1 pH 7,0 CT8 58,8 ± 2,1 68,3 ± 2,5 72,9 ± 0,8 84,3 ± 1,3 87,4 ± 0,3 90,2 ± 0,2 92,0 ± 0,4 pH 1,2 CT7 5,7 ± 0,5 6,7 ± 0,2 7,3 ± 0,2 8,1 ± 0,3 8,6 ± 0,1 CT6 CPĐC 5,8 ± 0,1 22,4 ± 0,4 6,8 ± 0,3 26,6 ± 0,1 7,8 ± 0,1 30,3 ± 0,5 8,5 ± 0,2 32,9 ± 0,2 9,1 ± 0,1 35,2 ± 0,1 10,6 ± 38,7 ± 0,2 10,5 ± 0,1 0,5 71,0 ± 0,4 88,5 ± 1,1 92,4 ± 0,8 12,0 ± 41,4 ± 0,6 60 11,6 ± 0,2 0,3 Bảng PL4.4 Độ hòa tan dược chất mẫu CT7, CT8 (TB ± SD, n=3) (%) Thời gian 10 15 20 30 45 60 CPĐC 62,3 ± 1,5 75,1 ± 0,7 79,1 ± 0,6 81,1 ± 0,3 84,6 ± 0,3 88,7 ± 0,7 CPĐC 62,3 ± 1,5 75,1 ± 0,7 79,1 ± 0,6 81,1 ± 0,3 84,6 ± 0,3 88,7 ± 0,7 92,4 ± 0,8 PL.6 CT7 5,7 ± 0,5 6,7 ± 0,2 7,3 ± 0,2 8,1 ± 0,3 8,6 ± 0,1 10,5 ± 0,1 11,6 ± 0,2 pH 1,2 CT8 6,5 ± 0,5 8,0 ± 0,4 8,8 ± 0,2 8,7 ± 0,0 10,6 ± 0,2 11,5 ± 0,1 14,5 ± 0,7 CPĐC 22,4 ± 0,4 26,6 ± 0,1 30,3 ± 0,5 32,9 ± 0,2 35,2 ± 0,1 38,7 ± 0,2 41,4 ± 0,6 Tỷ lệ dược chất giải phóng (%) 80,0 Tỷ lệ dược chất giải phóng (%) 60,0 100,0 CT7 (0,1 gam NaLS) CT8 (0,2 gam NaLS) CPĐC_pH 1,2 40,0 60,0 CT7 (0,1 gam NaLS) CT8 (0,2 gam NaLS) CPĐC_pH 7,0 40,0 20,0 20,0 0,0 0,0 0 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Thời gian (phút) Thời gian (phút) Hình PL4.1 Đồ thị độ hịa tan từ mẫu CT7, CT8 Bảng PL4.5 Độ hòa tan dược chất từ mẫu CT9, CT10 (TB ± SD, n=3) (%) pH 7,0 pH 1,2 Thời gian CT9 CT10 CPĐC CT9 CT10 CPĐC 14,6 ± 0,4 39,3 ± 1,4 62,3 ± 1,5 7,5 ± 0,8 14,7 ± 0,9 22,4 ± 0,4 17,3 ± 0,7 49,5 ± 2,1 75,1 ± 0,7 9,6 ± 0,2 19,3 ± 1,2 26,6 ± 0,1 10 20,4 ± 1,4 56,4 ± 1,0 79,1 ± 0,6 10,9 ± 0,4 24,9 ± 0,3 30,3 ± 0,5 15 23,7 ± 0,1 62,8 ± 1,4 81,1 ± 0,3 12,7 ± 0,1 26,1 ± 1,1 32,9 ± 0,2 20 33,7 ± 3,0 67,6 ± 2,4 84,6 ± 0,3 13,5 ± 0,5 33,5 ± 0,9 35,2 ± 0,1 30 38,0 ± 0,7 71,3 ± 1,6 88,7 ± 0,7 14,2 ± 0,2 39,9 ± 1,6 38,7 ± 0,2 45 40,3 ± 0,1 73,8 ± 1,7 92,4 ± 0,8 15,6 ± 0,6 47,5 ± 0,4 41,4 ± 0, 60 Bảng PL4.6 Độ hòa tan dược chất từ mẫu CT11, CT12 (TB ± SD, n=3) (%) pH 7,0 pH 1,2 Thời gian CT11 CT12 CPĐC CT11 CT12 CPĐC 47,4 ± 2,1 45,5 ± 0,5 62,3 ± 1,5 17,7 ± 0,7 23,9 ± 1,4 22,4 ± 0,4 55,9 ± 1,0 56,0 ± 1,3 75,1 ± 0,7 25,1 ± 1,2 32,5 ± 0,3 26,6 ± 0,1 10 62,8 ± 0,6 62,1 ± 0,2 79,1 ± 0,6 30,3 ± 0,5 39,3 ± 0,9 30,3 ± 0,5 15 67,9 ± 0,2 68,6 ± 1,1 81,1 ± 0,3 34,0 ± 0,3 43,1 ± 1,1 32,9 ± 0,2 20 73,9 ± 1,2 73,4 ± 0,7 84,6 ± 0,3 40,7 ± 1,1 50,0 ± 1,2 35,2 ± 0,1 30 79,6 ± 0,9 79,4 ± 1,0 88,7 ± 0,7 50,8 ± 0,3 56,2 ± 0,7 38,7 ± 0,2 45 82,0 ± 1,5 81,4 ± 1,0 92,4 ± 0,8 54,5 ± 0,9 61,6 ± 0,1 41,4 ± 0,6 60 Bảng PL4.7 Độ hòa tan dược chất từ mẫu CT13, CT14 (TB ± SD, n=3) (%) Thời gian 10 15 20 30 45 60 CT13 46,0 ± 0,2 57,0 ± 0,3 63,5 ± 1,1 69,6 ± 0,3 74,0 ± 0,9 79,9 ± 1,2 82,9 ± 0,6 pH 7,0 CT14 46,4 ± 0,4 56,5 ± 1,1 63,8 ± 1,5 69,3 ± 1,3 74,1 ± 1,0 81,2 ± 1,5 89,1 ± 0,9 CPĐC 62,3 ± 1,5 75,1 ± 0,7 79,1 ± 0,6 81,1 ± 0,3 84,6 ± 0,3 88,7 ± 0,7 92,4 ± 0,8 PL.7 CT13 6,3 ± 0,3 7,2 ± 0,6 8,8 ± 0,8 9,7 ± 0,1 11,2 ± 0,3 12,3 ± 0,2 13,8 ± 0,5 pH 1,2 CT14 7,6 ± 0,6 8,8 ± 0,1 10,1 ± 0,7 11,9 ± 0,2 12,5 ± 0,6 13,3 ± 0,1 14,6 ± 0,2 CPĐC 22,4 ± 0,4 26,6 ± 0,1 30,3 ± 0,5 32,9 ± 0,2 35,2 ± 0,1 38,7 ± 0,2 41,4 ± 0,6 Bảng PL4.8 Độ hòa tan dược chất từ mẫu CT15, CT16, CT17 (TB ± SD, n=3) (%) Thời điểm 10 15 20 30 45 60 pH 7,0 pH 1,2 CT15 CT16 CT17 CPĐC CT15 CT16 CT17 CPĐC 46,6 65,5 71,6 62,3 7,7 21,9 22,4 22,4 ± 1,9 ± 1,3 ± 1,6 ± 1,5 ± 0,8 ± 1,1 ± 0,8 ± 0,4 59,0 77,9 82,3 75,1 10,1 30,9 29,2 26,6 ± 2,4 ± 0,8 ± 0,4 ± 0,7 ± 0,3 ± 1,3 ± 1,1 ± 0,1 64,1 84,4 87,3 79,1 12,1 34,7 37,2 30,3 ± 2,2 ± 0,3 ± 0,3 ± 0,6 ± 0,3 ± 0,5 ± 1,3 ± 0,5 70,0 88,0 90,5 81,1 13,7 40,3 43,0 32,9 ± 2,5 ± 0,1 ± 0,3 ± 0,3 ± 0,1 ± 0,2 ± 1,8 ± 0,2 75,8 91,3 92,9 84,6 15,3 49,3 50,3 35,2 ± 3,6 ± 0,1 ± 0,2 ± 0,3 ± 0,4 ± 0,8 ± 0,7 ± 0,1 82,0 93,3 94,5 88,7 16,0 54,2 56,6 38,7 ± 2,8 ± 0,6 ± 0,7 ± 0,7 ± 0,8 ± 0,6 ± 0,9 ± 0,2 89,7 94,6 95,5 92,4 18,5 58,3 59,8 41,4 ± 1,0 ± 0,8 ± 0,2 ± 0,8 ± 0,5 ± 0,8 ± 0,4 ± 0,6 Bảng PL4.9 Độ hòa tan dược chất từ mẫu bột CT16’ (TB ± SD, n=3) (%) Thời gian 10 15 20 30 45 60 Bột – CT16’ CPĐC pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0 pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0 19,1 ± 0,7 20,3 ± 1,0 62,9 ± 0,2 22,4 ± 0,4 22,5 ± 1,2 62,3 ± 1,5 24,8 ± 0,2 25,9 ± 0,3 76,3 ± 0,1 26,6 ± 0,1 27,0 ± 0,4 75,1 ± 0,7 30,9 ± 1,3 31,8 ± 0,7 83,0 ± 0,2 30,3 ± 0,5 30,5 ± 0,1 79,1 ± 0,6 34,3 ± 1,6 34,6 ± 1,9 86,3 ± 0,5 32,9 ± 0,2 32,9 ± 0,6 81,1 ± 0,3 41,3 ± 0,9 41,9 ± 1,1 90,0 ± 0,3 35,2 ± 0,1 35,2 ± 0,1 84,6 ± 0,3 51,0 ± 1.2 51,8 ± 1,6 92,7 ± 0,1 38,7 ± 0,2 38,7 ± 0,3 88,7 ± 0,7 56,2 ± 0,3 55,3 ± 0,5 94,4 ± 0,7 41,4 ± 0,6 41,9 ± 0,4 92,4 ± 0,8 Bảng PL4.10 Kết phân tích liệu hịa tan mẫu bột CT16’ Môi pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0 trường R2hc AIC R2hc AIC R2hc AIC Mơ hình động học Bậc khơng 0,0883 50,2 0,0047 50,4 -22,57 67,6 Higuchi 0,9777 24,3 0,9666 26,6 -5,7301 59,1 Histon - Crowell 0,4778 46,3 0,4143 46,7 -2,9929 55,8 Korsmeyer - Peppas 0,9966 11,9 0,9927 16,76 0,9757 20,9 Nhận xét: kết cho thấy, liệu ĐHT mẫu bột pha hỗn dịch CT16’ mô tả phù hợp mơ hình Korsmeyer - Peppas (giá trị AIC nhỏ R2hc lớn), kết mơ hình động học mẫu bột pha hỗn dịch CT16’ giống với CPĐC PL.8 Bảng PL4.11 Độ hòa tan cefuroxim axetil môi trường (TB ± SD, n=3) (%) Thời gian Môi trường pH 4,5 pH 1,2 pH 7,0 (phút) 66,2 ± 0,4 72,3 ± 0,4 71,8 ± 2,2 10 75,2 ± 0,2 77,7 ± 0,9 80,9 ± 0,6 15 80,8 ± 1,6 82,9 ± 1,3 84,7 ± 0,3 20 83,2 ± 1,9 87,8 ± 1,1 85,1 ± 1,6 30 86,3 ± 0,3 92,6 ± 0,9 86,5 ± 0,5 45 89,9 ± 1,2 92,7 ± 1,1 87,2 ± 0,7 60 90,2 ± 1,4 93,2 ± 1,8 88,2 ± 0,8 Bảng PL4.12 Kết thử độ hòa tan pH 1,2 pH 4,5 mẫu CT1, CT4, CT9 Thời gian 10 15 20 30 45 60 CT1_pH 4,5 5,4 ± 0,5 5,7 ± 0,2 5,9 ± 0,1 6,3 ± 0,0 7,2 ± 0,3 8,4 ± 0,2 9,0 ± 0,3 CT1_pH 1,2 5,4 ± 0,0 5,4 ± 0,0 5,5 ± 0,1 6,2 ± 0,0 7,1 ± 0,2 8,3 ± 0,1 8,7 ± 0,1 CT4_pH 4,5 6,1 ± 0,6 7,7 ± 0,1 8,3 ± 0,1 8,0 ± 0,2 10,1 ± 0,3 11,1 ± 0,2 11,9 ± 0,4 CT4_pH 1,2 6,2 ± 0,3 8,0 ± 0,1 8,3 ± 0,2 8,4 ± 0,0 10,6 ± 0,2 11,7 ± 0,3 12,5 ± 0,1 CT10_pH 4,5 14,2 ± 1,1 18,9 ± 1,4 24,8 ± 0,7 25,8 ± 0,9 33,1 ± 1,0 38,8 ± 0,7 46,3 ± 0,9 CT10_p H 1,2 14,7 ± 0,9 19,3 ± 1,2 24,9 ± 0,3 26,1 ± 1,1 33,5 ± 0,9 39,9 ± 1,6 47,5 ± 0,4 Tỷ lệ dược chất giải phóng (%) 60,0 CT1_pH 4,5 40,0 CT1_pH 1,2 CT4_pH 4,5 CT4_pH 1,2 20,0 CT10_pH 4,5 CT10_pH 1,2 0,0 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Thời gian (phút) Hình PL4.2 Đồ thị độ hòa tan mẫu CT1, CT4, CT10 Nhận xét: kết cho thấy ĐHT mẫu CT pH 1,2 pH 4,5 tương tự PHỤ LỤC KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MẪU VI HẠT BẰNG PHƯƠNG PHÁP TLC VÀ FT-IR a Kết đánh giá mẫu vi hạt phương pháp TLC Tiến hành chuẩn bị mẫu dung dịch sau: Dung dịch thử (1): cân xác khoảng 100 mg vi hạt chứa CFA, chuyển vào bình định mức 10 mL Thêm khoảng mL MeOH, siêu âm 30 phút đến mẫu vi hạt tan hoàn toàn Thêm MeOH đến vừa đủ thể tích, lắc PL.9 Dung dịch đối chiếu (1): 1mL dung dịch thử (1) pha vào bình định mức 20 mL, thêm MeOH đến vừa đủ thể tích, lắc thu dung dịch A Hút xác mL dung dịch A, chuyển vào bình định mức 10 mL, thêm MeOH đến vừa đủ thể tích, lắc thu dung dịch đối chiếu (1) Dung dịch đối chiếu (2): cân xác khoảng 100 mg dược chất CFA, làm tương tự dung dịch thử (1) Hệ dung môi chạy sắc ký: khảo sát tỷ lệ Chloroform : Ethanol 96 % = (10 : 0); (9 : 1); (7 : 3) Cách tiên hành: Chấm riêng biệt lên mỏng μL dung dịch Triển khai sấc ký đến dung môi khoảng cách phần mỏng cm Lấy sắc ký để khơ ngồi khơng khí Quan sát ánh sáng tử ngoại bước sóng 254 nm Yêu cầu: sắc ký đồ, vết dung dịch thử (1) phải có giá trị Rf tương ứng với vết dung dịch đối chiếu (2) Bất kỳ vết phụ khác sắc ký đồ thu dung dịch thử (1) không đậm vết sắc ký đồ thu dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %) Đ1 T1 Đ2 Đ1 T1 Đ2 Đ1 T1 Đ2 Rf T1: 0,79 Rf Đ2 : 0,79 Rf T1: 0,45 Rf T1: 0,27 Rf Đ2 :0,27 Rf Đ2 :0,45 Chloroform : Ethanol 96 % Chloroform : Ethanol 96 % = (10 : 0) = (9 : 1) Chloroform : Ethanol 96 % = (7 : 3) Hình PL5.1 Hình ảnh chạy sắc ký lớp mỏng mẫu vi hạt CT16 Nhận xét: điều kiện sắc ký, không quan sát thấy vết tạp, giá trị Rf dung dịch thử (1) tương đương với dung dịch đối chiếu (2), kết luận vi hạt chưa phát ổn định với quy trình bào chế điều kiện phép thử TLC nêu b Kết đánh giá mẫu vi hạt phương pháp FT-IR Phương pháp: lấy khoảng - mg mẫu nghiên cứu trộn với KBr Khi hỗn hợp đồng đem dập thành màng mỏng có đường kính 13 mm, lực dập 800MPa Tiến hành quét phổ với mảng mỏng thu PL.10 100 80 70 60 50 40 2000 1800 1600 1400 1200 1000 -1 Số sóng (cm ) Hỗn hợp vật lý Mẫu vi hạt 800 600 400 Dược chất Hình PL 5.2 Hình ảnh chồng phổ FT-IR Hình PL5.3 Hình ảnh phổ FT-IR cefuroxim axetil Dược điển Việt Nam V PL.11 Độ truyền qua (%) 90 Phổ nguyên liệu CFA CFA Hình PL5.4 Hình ảnh phổ FT-IR nguyên liệu cefuroxim axetil Phổ hỗn hợp vật lý CFA, SA, PVP K30, NaLS Hình PL5.5 Hình ảnh phổ FT-IR mẫu hỗn hợp vật lý Phổ mẫu vi hạt CT16 Hình PL5.6 Hình ảnh phổ FT-IR mẫu vi hạt CT16 Bảng PL5.1 Bảng so sánh đỉnh đặc trưng mẫu nguyên liệu, hỗn hợp vật lý, mẫu vi hạt PL.12 Liên kết CFA_DĐVN CFA_Nguyên HHVL MVH Giới hạn đặc trưng V liệu C-S 593,9 593,7 592,7 593,1 705 – 570 C=O 1686,9 1686,5 1685,9 1686,3 1760 – 1670 C-N 1072,6 1073,1 1072,2 1072,7 1090 - 1020 C-C 944,8 944,9 944,3 942,9 1300 – 700 Nhận xét: qua đánh giá FT-IR nhận thấy dược chất đỉnh đặc trưng, mẫu hỗn hợp vật lý vi hạt có đường pic giống Từ nhận thấy phổ IR chưa quan sát tương tác CFA tá dược PHỤ LỤC KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HỖN DỊCH Mục tiêu trình bào chế bột pha hỗn dịch tìm cơng thức thay đổi đến ĐHT, vị phù hợp tối ưu lượng tá dược sử dụng Khảo sát thành phần chứa mẫu vi hạt CT16 đường trắng, với lượng đường thể qua bảng PL6.1 Bảng PL6.1 Khảo sát lượng đường STT Lượng đường trắng (g) 2,5 2 1,5 Cảm nhận vị giác Cả TNV thấy vị ngọt, không thấy vị đắng CFA Cả TNV thấy vị ngọt, không thấy vị đắng CFA Cả TNV thấy vị ngọt, không thấy vị đắng CFA Cả TNV không thấy vị đắng CFA TNV thấy vị ngọt, TNV thấy vị vừa phải Cả TNV không thấy vị đắng CFA thấy hỗn dịch có vị nhẹ Tiến hành lấy mẫu cơng thức sử dụng lượng đường trắng g để thêm aspastam Bảng PL6.2 Khảo sát lượng aspastam STT Lượng Cảm nhận vị giác aspastam (g) 0,010 Vị vừa phải 0,020 Vị vừa phải 0,030 Vị cao Lấy mẫu sử dụng lượng đường trắng g, aspastam 0,020 gam để khảo sát gôm xanthan Bảng PL6.3 Khảo sát lượng gơm xanthan STT Lượng gơm Tính chất hỗn dịch sau pha chế xanthan (g) 0,005 Sau phút khuấy hỗn dịch phân tán chưa đều, lổn nhổn tách lớp sau khuấy 0,0075 Lớp gel phân tán 0,01 Độ nhớt cao, khó uống PL.13 Như sau trình đánh giá lựa chọn bào chế bột CT16’ có thành phần: vi hạt tương ứng 0,15 gam CFA (mẫu CT16), gam CFA, 0,02 gam aspastam, 0,0075 gam gôm xanthan a 0,005 g b 0,0075 g c 0,01 g Hình PL6.1 Hình ảnh mẫu hỗn dịch với lượng gôm xanthan khác Bảng PL6.3 Kết đánh giá vị mẫu bột CT16’ so với chế phẩm đối chiếu Chế phẩm Zinnat suspension Mẫu bột CT16’ TNV1 Không đắng Không đắng TNV2 Hơi đắng Không đắng TNV3 Không đắng Không đắng TNV4 Không đắng Không đắng TNV5 Không đắng Không đắng TNV6 Không đắng Không đắng PHỤ LỤC HÌNH ẢNH MỘT SỐ SẢN PHẨM, HIỆN TƯỢNG CỦA NGHIÊN CỨU Hình PL7.1 Hình ảnh thời điểm ban đầu phân tán PVP K30 vào acid stearic nóng chảy Hình PL7.2 Hình ảnh thời điểm phút sau phân tán PVP K30 vào acid stearic nóng chảy PL.14 a pH 1,2 b pH 7,0 Hình PL7.3 Hình ảnh cốc thử độ hịa tan CT1 Hình PL7.5 Hình ảnh mẫu vi hạt acid stearic không chứa dược chất a pH 1,2 b pH 7,0 Hình PL7.4 Hình ảnh cốc thử độ hịa tan CT4 (thêm NaLS) Hình PL7.6 Hình ảnh mẫu vi hạt CT16 PL.15 ... TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ NỘI NGÔ VĂN TIỆP Mã sinh vi? ?n: 1701588 NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ ĐỂ BÀO CHẾ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn:... vi hạt cefuroxim axetil? ?? thực với mục tiêu: Bào chế vi hạt chứa dược chất cefuroxim axetil kỹ thuật phun đông tụ đề xuất số tiêu chất lượng cho vi hạt Bước đầu ứng dụng vi hạt để bào chế bột... QUẢ ỨNG DỤNG KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ ĐỂ BÀO CHẾ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL 34 3.3.1 Kết nghiên cứu ảnh hưởng quy trình cơng thức bào chế đến tốc độ giải phóng kích thước vi hạt cefuroxim axetil