Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone và hoạt tính kháng một số dòng tế bào ung thư

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone hoạt tính kháng số dòng tế bào ung thư Trần Thị Hải Vân van.tth145214@sis.hust.edu.vn Ngành Kỹ thuật Hóa học Chuyên ngành Cơng nghệ Hóa Dược & BVTV Giảng viên hướng dẫn: PGS TS Trần Khắc Vũ Chữ ký GVHD Viện: Kỹ thuật Hóa học HÀ NỘI, 04/2021 CỘNG HỊA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên tác giả luận văn: Trần Thị Hải Vân Đề tài luận văn: Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone hoạt tính kháng số dịng tế bào ung thư Chuyên ngành: Kỹ thuật hoá học Mã số SV: CB190118 Tác giả, Người hướng dẫn khoa học Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên họp Hội đồng ngày 28/04/2021 với nội dung sau: - Bổ sung phần đặt vấn đề - Sửa lại công thức hợp chất 17 sơ đồ 1.10 (mục 1.1.4b, trang 11) - Sửa tên Trung tâm Phổ ứng dụng, Viện Hoá học – Viện Khoa học Cơng nghệ Việt Nam thay cho Phịng phân tích cấu trúc, Viện Hoá học trang 35, mục 2.4 - Viết lại chế tạo sản phẩm 80 sơ đồ 4.5 (mục 4.1.2b, trang 50) - Sửa lỗi tả Ngày Giáo viên hướng dẫn CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG tháng năm 2021 Tác giả luận văn Mẫu 1c ĐỀ TÀI LUẬN VĂN Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone hoạt tính kháng số dịng tế bào ung thư Giáo viên hướng dẫn Ký ghi rõ họ tên LỜI CÁM ƠN Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp, xin chân thành cám ơn PGS TS Trần Khắc Vũ, người hướng dẫn tơi tận tình chu đáo suốt q trình thực luận văn Tơi xin gửi lời cám ơn tới thầy mơn Cơng nghệ Hóa Dược & BVTV – Viện kỹ thuật Hóa học – Trường đại học Bách Khoa Hà Nội giảng dạy, truyền đạt kiến thức tạo điều kiện để tơi hồn thành luận văn Cuối tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập Tơi xin chân thành cám ơn! TÓM TẮT LUẬN VĂN Lý chọn đề tài Ung thư vấn đề sức khỏe toàn giới nguyên nhân gây tử vong hàng đầu việc kiểm sốt khó khăn Các liệu pháp điều trị ung thư thơng thường gồm hóa trị, phẫu thuật xạ trị có hiệu hạn chế, đặc biệt vấn đề kháng thuốc Cho nên, việc nghiên cứu tìm kiếm loại thuốc kháng ung thư mối quan tâm nhà nghiên cứu Artemisinin nhà nghiên cứu sản xuất dược phẩm nhiều nước giới đặc biệt quan tâm hoạt tính chống sốt rét ưu việt Ngồi ra, artemisinin dẫn xuất sử dụng liệu pháp điều trị hiệu nhiều bệnh khác hoạt tính kháng u, kháng virus, kháng nấm ức chế miễn dịch Quinazolinone lớp chất quan tâm nghiên cứu mạnh phổ hoạt tính sinh học rộng, đặc biệt hoạt tính kháng u Gần đây, quinazolinone lên khung quan trọng, thu hút quan tâm nghiên cứu nhà hóa dược nghiên cứu phát triển thuốc trị ung thư Để tìm kiếm phát thuốc ung thư, em thực đề tài “Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone hoạt tính kháng số dòng tế bào ung thư” Mục đích nghiên cứu, đối tượng, phạm vi nghiên cứu - Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone - Thử tác dụng kháng số dòng tế bào ung thư in vitro Nội dung - Tổng quan artemisinin khung quinazolinone - Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone - Thử hoạt tính độc tế bào dẫn xuất tổng hợp với số dòng tế bào ung thư Phương pháp nghiên cứu: - Sử dụng tổng hợp tinh chế sản phẩm: Sắc ký mỏng, sắc ký cột, phương pháp đo điểm chảy - Nghiên cứu cấu trúc sản phẩm: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13 C-NMR - Phương pháp tổng hợp: Sử dụng nhiều phản ứng hữu cơ xúc tác đơn giản - Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học: Xác định tính độc tế bào ung thư Kết luận - Kết trình nghiên cứu tiến hành tổng hợp thành công dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone - Các hợp chất tổng hợp khẳng định cấu trúc phương pháp nghiên cứu cấu trúc đại 1H NMR, 13C NMR - Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào tất hợp chất cho thấy có khả ức chế hai dịng ung thư phổi SKLu-1 ung thư vú MCF-7 MỤC LỤC CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 1.2 Tổng quan artemisinin 1.1.1 Giới thiệu chung artemisinin 1.1.2 Phương pháp sản xuất artemisinin 1.1.3 Liên quan cấu trúc hoạt tính sinh học artemisinin 1.1.4 Một số dẫn xuất artemisinin 1.1.5 Một số hoạt tính khác artemisinin dẫn xuất 20 Tổng quan quinazolinone 23 1.2.1 Giới thiệu quinazolinone 23 1.2.2 Tính chất quinazolinone 24 1.2.3 Phương pháp tổng hợp 25 1.2.4 Hoạt tính sinh học số dẫn xuất quinazolinone 26 CHƯƠNG THIẾT BỊ, DỤNG CỤ, PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 34 2.1 Thiết bị, dụng cụ dùng tổng hợp 34 2.2 Hóa chất dùng nghiên cứu 34 2.3 Các phương pháp sử dụng tổng hợp tinh chế sản phẩm 34 2.4 Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc sản phẩm 35 2.5 Các phương pháp tổng hợp 35 2.6 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 35 2.6.1 Vật liệu hoá chất 35 2.6.2 Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay)………………………………………………………………………35 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 37 3.1 Tổng hợp hợp chất trung gian 37 3.1.1 Tổng hợp hợp chất trung gian 1-bromo-2-(10β-dihydroartemisinoxy)ethane (78) 37 3.1.2 Tổng hợp hợp chất trung gian chứa hệ liên hợp quinazolinone (81a-g)…………………………………………………………………… 38 3.2 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone (82a-g) 43 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 49 4.1 Tổng hợp hợp chất trung gian 49 4.1.1 Tổng hợp hợp chất trung gian 1-bromo-2-(10β-dihydroartemisinoxy)ethane (78) 49 4.1.2 Tổng hợp hợp chất trung gian chứa hệ liên hợp quinazolinone (89a-g)…………………………………………………………………… 49 4.2 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone (82a-g) 55 4.3 Hoạt tính kháng số dòng ung thư hợp chất 82a-g 60 KẾT LUẬN 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 63 PHỤ LỤC 69 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Mơ tả Artemisia annua L Hình 1.2 Một số dẫn xuất artemisinin chứa nhóm aminopropanol 17 Hình 4.1 Phổ 1H NMR hợp chất 81d 53 Hình 4.2 Phổ giãn 1H NMR hợp chất 81d 53 Hình 4.3 Phổ giãn 1H NMR hợp chất 81d (tiếp) 54 Hình 4.4 Phổ 13C NMR hợp chất 81d 54 Hình 4.5 Phổ giãn 13C NMR hợp chất 81d 55 Hình 4.6 Phổ 1H NMR hợp chất 82d 57 Hình 4.7 Phổ giãn 1H NMR hợp chất 82d 57 Hình 4.8 Phổ giãn 1H NMR hợp chất 82d (tiếp) 58 Hình 4.9 Phổ giãn 1H NMR hợp chất 82d (tiếp) 58 Hình 4.10 Phổ 13C NMR hợp chất 82d 59 Hình 4.11 Phổ giãn 13C NMR hợp chất 82d 59 Hình 4.12 Phổ giãn 13C NMR hợp chất 82d (tiếp) 60 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Đánh giá hoạt tính chống sốt rét dẫn xuất ether artemisinin 12 Bảng 1.2 Hoạt tính kháng ung thư in vitro dẫn xuất triazole artemisinin 15 Bảng 1.3 Hoạt tính kháng sốt rét in vitro số dẫn xuất fluorinated artemisinin 16 Bảng 1.4 Đánh giá khả ức chế dẫn xuất artemisinin 39a-j dòng tế bào ung thư KB HepG2 18 Bảng 1.5 Đáng giá khả ức chế hoạt tính chống tăng sinh chống co thắt 19 Bảng 1.6 Hoạt tính ức chế tăng trưởng tế bào ung thư hợp chất ART 21 Bảng 1.7 Hoạt tính kháng virus dẫn xuất artemisinin 22 Bảng 1.8 Hoạt tính kháng virus dẫn xuất quinazolinone 29 Bảng 1.9 Đánh giá khả kháng khuẩn, kháng nấm dẫn xuất 72a-l 31 Bảng 1.10 Hoạt tính chống viêm dẫn xuất quinazolinone 33 Bảng 1.11 Hoạt tính giảm đau dẫn xuất quinazolinone 33 Bảng 4.1 Cấu trúc hiệu suất tổng hợp hợp chất 81a-g 51 Bảng 4.2 Cấu trúc hiệu suất tổng hợp hợp chất 82a-g 56 Bảng 4.3 Hoạt tính gây độc tế bào hợp chất 82a-g in vitro 60 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Phản ứng khử nhóm peroxide Sơ đồ 1.2 Phản ứng khử nhóm lactone Sơ đồ 1.3 Phản ứng khử nhóm peroxide lactone Sơ đồ 1.4 Phản ứng artemisinin axit sunfuric, axit axetic đặc Sơ đồ 1.5 Phản ứng với axit artemisinin Sơ đồ 1.6 Phản ứng với kiềm artemisnin Sơ đồ 1.7 Phản ứng nhiệt phân artemisnin Sơ đồ 1.8 Cơ chế mở vòng peroxide artemisinin Sơ đồ 1.9 Tổng hợp dẫn xuất hệ artemisinin 10 Sơ đồ 1.10 Tổng hợp dẫn xuất ether dihydroartemisinin 11 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin AZT 13 Sơ đồ 1.12 Tổng hợp dẫn xuất aza-artemisinin 25a-g 14 Sơ đồ 1.13 Tổng hợp số dẫn xuất fluorinated artemisinin 16 Sơ đồ 1.14 Tổng hợp dẫn xuất 10-deoxoartemisinin chứa aminopropanol 39a-j 18 Sơ đồ 1.15 Tổng hợp dẫn xuất spiroisoxazoline 19 Sơ đồ 1.16 Tổng hợp dẫn xuất C10 oxa dimer artemisinin 20 Sơ đồ 1.17 Tổng hợp 4(3H)-quinazolinone 25 Sơ đồ 1.18 Tổng hợp 2,3-dihydro-quinazolinoe-4(1H) 26 Sơ đồ 1.19 Tổng hợp 2,3-disubstitued quinazolinone 26 Sơ đồ 1.20 Tổng hợp hợp chất 57a-g, 58a-e 27 Sơ đồ 1.21 Tổng hợp dẫn xuất quinazolinone có hoạt tính chống virus 28 Sơ đồ 1.22 Tổng hợp dẫn xuất quinazolinone-4(3H)-one 72a-1 30 Sơ đồ 1.23 Tổng hợp dẫn xuất quinazolinone có tác dụng chống viêm, giảm đau 32 Sơ đồ 4.1 Tổng hợp hợp chất 78 49 Sơ đồ 4.2 Tổng hợp hợp chất trung gian 79 49 Sơ đồ 4.3 Giải thích tạo thành hợp chất 79 50 Sơ đồ 4.4 Tổng hợp hợp chất trung gian 80 50 Sơ đồ 4.5 Cơ chế tạo sản phẩm 80 50 Sơ đồ 4.6 Tổng hợp hợp chất 81a-g 51 Sơ đồ 4.7 Tổng hợp hợp chất 82a-g 55 Phụ lục Phổ 1H NMR hợp chất 81a Phụ lục Phổ 13C NMR hợp chất 81a 73 Phụ lục Phổ 1HNMR hợp chất 81b Phụ lục Phổ 13C NMR hợp chất 81b 74 Phụ lục Phổ 1H NMR hợp chất 81c Phụ lục 10 Phổ 13C NMR hợp chất 81c 75 Phụ lục 11 Phổ 1H NMR hợp chất 81d Phụ lục 12 Phổ 13C NMR hợp chất 81d 76 Phụ lục 13 Phổ 1H NMR hợp chất 81e Phụ lục 14 Phổ 13C NMR hợp chất 81e 77 Phụ lục 15 Phổ 1H NMR hợp chất 81f Phụ lục 16 Phổ 13C NMR hợp chất 81f 78 Phụ lục 17 Phổ 1H NMR hợp chất 81g Phụ lục 18 Phổ 13C NMR hợp chất 81g 79 Phụ lục 19 Phổ 1H NMR hợp chất 82a Phụ lục 20 Phổ 13C NMR hợp chất 82a 80 Phụ lục 21 Phổ 1H NMR hợp chất 82b Phụ lục 22 Phổ 13C NMR hợp chất 82b 81 Phụ lục 23 Phổ 1H NMR hợp chất 82c Phụ lục 24 Phổ 13C NMR hợp chất 82c 82 Phụ lục 25 Phổ 1H NMR hợp chất 82d Phụ lục 26 Phổ 13C NMR hợp chất 82d 83 Phụ lục 27 Phổ 1H NMR hợp chất 82e Phụ lục 28 Phổ 13C NMR hợp chất 82e 84 Phụ lục 29 Phổ 1H NMR hợp chất 82f Phụ lục 30 Phổ 13C NMR hợp chất 82f 85 Phụ lục 31 Phổ 1H NMR hợp chất 82g Phụ lục 32 Phổ 13C NMR hợp chất 82g 86 ... thuốc ung thư, em thực đề tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone hoạt tính kháng số dịng tế bào ung thư? ?? Mục đích nghiên cứu, đối tượng, phạm vi nghiên cứu. .. - Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone - Thử tác dụng kháng số dòng tế bào ung thư in vitro Nội dung - Tổng quan artemisinin khung quinazolinone - Tổng hợp dẫn xuất. .. Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone - Thử hoạt tính độc tế bào dẫn xuất tổng hợp với số dòng tế bào ung thư Phương pháp nghiên cứu: - Sử dụng tổng hợp tinh chế sản