Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa hợp chất hydrazid và quinoline gắn với hợp chất chứa dị vòng furoxan từ tinh dầu hương nhu

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn khơng trùng lặp với khóa luận, luận văn, luận án cơng trình nghiên cứu cơng bố Ngƣời cam đoan Cao Thị Lan i LỜI CẢM ƠN Luận văn hồn thành Phịng thí nghiệm nghiên cứu dành cho sau đại học Bộ môn Hóa học – Khoa Khoa học Tự Nhiên – Trường ĐH Hồng Đức Với lòng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Trịnh Thị Huấn tận tâm, nhiệt tình hướng dẫn, động viên tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn TS: Lê Thị Hoa, NCS Nguyễn Thị Ngọc Mai thầy giáo mơn Hố học động viên, giúp đỡ có ý kiến đóng góp quý báu tạo điều kiện sở vật chất thuận lợi cho hồn thành luận văn Tơi vơ biết ơn động viên, giúp đỡ gia đình, đồng nghiệp, bạn bè suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn! Thanh Hóa, ngày 25 tháng năm 2021 Học viên Cao Thị Lan ii MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lí chọn đề tài Mục tiêu nghiên cứu Đối tƣợng, phạm vi nghiên cứu Nội dung nghiên cứu Phƣơng pháp nghiên cứu Bố cục luận văn CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lƣợc eugenolxyacetic acid dẫn xuất 1.1.1 Cây hƣơng nhu, thành phần hóa học ứng dụng 1.1.2 Eugenol dẫn xuất eugenol 1.2 Tình hình tổng hợp chuyển hóa dị vịng furoxan năm gần 1.2.1 Cấu tạo vòng furoxan 1.2.2 Một số phản ứng chuyển hóa vịng furoxan nhóm 1.2.3 Một số phƣơng pháp tổng hợp vòng furoxan 1.2.4 Tổng hợp chuyển hóa dị vòng furoxan Việt Nam 11 1.2.5 Ứng dụng hợp chất chứa vòng furoxan 12 1.3 Tình hình tổng hợp chuyển hóa dị vịng quinoline năm gần 14 1.3.1 Phƣơng pháp tổng hợp chuyển hóa dị vịng quinoline 15 1.3.2 Phản ứng vòng quinoline 22 1.3.3 Ứng dụng hợp chất chứa dị vòng quinoline 25 1.4 Sơ lƣợc tính chất ứng dụng hợp chất hydrazid hydrazon 27 1.4.1 Sơ lƣợc tính chất hydrazide-hydrazone 27 1.4.2 Sơ lƣợc ứng dụng hợp chất hydrazid hydrazon 28 1.5 Tình hình tổng hợp ester 29 iii 1.5.1 Phƣơng pháp tổng hợp ester 29 1.5.2 Ứng dụng ester 30 Chƣơng THỰC NGHIỆM 32 2.1 Sơ đồ tổng hợp 32 2.2 Tổng hợp chất đầu 32 2.2.1 Tổng hợp eugenoxyacetic acid (A1) 34 2.2.2 Tổng hợp isoeugenoxyaceticacid (A2) 34 2.2.3 Tổng hợp 2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxyacetic acid (A3)…………… 35 2.2.4 Tổng hợp 2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)-5-nitrophenoxyacetic acid (A4): 36 2.2.5 Tổng hợp 5-amino-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxyacetic acid (A5) 37 2.3 Tổng hợp chất chứa dị vòng furoxan, quinolin 38 2.3.1 Tổng hợp ester propyl 5-amino-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4yl)phenoxyacetate (E1) 38 2.3.2 Tổng hợp hợp chất hidrazide chứa vòng furoxan [5-amino-2-metoxi-4(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxyaxetohidrazide] 39 2.3.3 Tổng hợp 8-(4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-2-methyl-6-methoxiquinoline2-acetic acid (Q) 40 2.3.4 Tổng hợp ester hợp chất etyl (4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-2-methyl-6metoxiquinoline-2-acetate (QE1) 41 2.3.5 Tổng hợp ester hợp chất propyl (4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-2-methyl6-metoxiquinoline-2-acetate (QE2) 41 2.4 Nghiên cứu cấu trúc tính chất 42 2.4.1 Nhiệt độ nóng chảy 42 2.4.2 Phổ hồng ngoại 42 2.4.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 42 2.4.4 Phổ khối lƣợng 43 iv 2.5 Hoạt tính kháng vi sinh vật 43 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44 3.1 Các phản ứng tổng hợp 44 3.1.1 Tổng hợp chất đầu nitro, amin chứa vòng furoxan 44 3.1.3 Tổng hợp ester propyl 8-(4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-2-methyl-6methoxiquinoline-2-acetic acid 46 3.2 Phân tích phổ chất 47 3.2.1 Tổng hợp 5-amino-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4- yl)phenoxiacetohydrazide (E2) 47 3.2.2 Tổng hợp ester hợp chất propyl 8-(4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-2methyl-6-metoxiquinoline-2-acetate (QE2) 52 3.3 Hoạt tính sinh học chất 59 KẾT LUẬN 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO 61 PHỤ LỤC P1 v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DMF: Đimetylfomamit Dm: dung môi DMSO: Đimetylsunfoxit IR: Phổ hồng ngoại MW: microwave MS: Phổ khối (ESI MS: Electro spay Ionization) NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân H NMR: Phổ cộng hƣởng từ proton 13 C NMR: Phổ cộng hƣởng từ cacbon 13 HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu chất có hoạt tính Giá trị CS (Cell survival): khả sống sót tế bào nồng độ chất thử tính theo % so với chất đối chứng 10 IC50 (half maximal inhibitory concentration): Nửa nồng độ ức chế tối đa 11 Phe: C6H5 12 Met: CH3 13 Et: C2H5 14.A1: eugenoxyacetic acid 15.A2: isoeugenoxyacetic acid 16.A3: 2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxiacetic acid vi 17.A4: 2-methoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)-5-nitrophenoxiacetic acid 18.A5: 5-amino-2-methoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiacetic acid 19 E1: propyl 5-amino-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxyacetate 20.E2: ester propyl 5-amino-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4- yl)phenoxyacetate 21 E3: hidrazide chứa vòng furoxan [5-amino-2-metoxi-4-(3-metylfuroxan4-yl)phenoxyaxetohidrazide] 22 Q: 8-(4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-2-methyl-6-methoxiquinoline-2-acetic acid 23.QE1: etyl (4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-2-methyl-6-metoxiquinoline-2- acetate 24.QE2: propyl (4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-2-methyl-6-metoxiquinoline-2acetate 25.ESIMS: Electron Ionization Mass Spectroscopy 26.KHKT: Khoa học kỹ thuật 27.KH: Khoa học 28.CN: Công nghệ 29.tr: trang 30.ĐHSP: Đại học sƣ phạm 31 ĐHSP HN: Đại học sƣ phạm Hà Nội 32.NXB: Nhà xuất vii DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 3.1 Kết tổng hợp chất đầu 45 Bảng 3.2 Tín hiệu 1H NMR hợp chất E2 ; δ ,ppm ; J, Hz 50 Bảng 3.3 Tín hiệu 13C NMR hợp chất E2 ; δ,ppm 52 Bảng 3.4 Tín hiệu 1H NMR hợp chất QE2; δ, ppm ; J, Hz 56 Bảng 3.5 Tín hiệu 13C NMR hợp chất QE2; δ,ppm 57 viii DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ Sơ đồ 1.1 Tổng hợp dị vòng furoxan từ eugenol 12 Sơ đồ 1.2 Tổng hợp dãy hợp chất azo, azomethine amide 12 Hình Cấu trúc hóa học quinolin 14 Sơ đồ 1.3 Tổng hợp quioline với xúc tác AlCl3 16 Sơ đồ 1.4 Tổng hợp quinoline thay acid dung môi chất lỏng ion……… 16 Sơ đồ 1.5 Tổng hợp quinoline dung dịch HCl loãng 17 Sơ đồ 1.6 Tổng hợp quinoline với chất xúc tác camphorsulfonic 17 Sơ đồ 1.7 Tổng hợp quinoline với xúc tác iodine phân tử 17 Sơ đồ 1.8 Tổng hợp quinoline xúc tác iodine dung môi DMSO 17 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp quinoline phương phápPfitzinger 18 Sơ đồ 1.10 Tổng hợp quinoline phương phápFriedländer cải tiến 18 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp quinoline với xúc tác base Lewis 18 Sơ đồ 1.12 Tổng hợp quinoline sử dụng carbenes N-dị vòng 19 Sơ đồ 1.13 Tổng hợp quinoline thơng qua chu trình điện di 19 Sơ đồ 1.14 Tổng hợp quinoline sử dụng xúc tác oxy phân tử 19 Sơ đồ 1.15 Tổng hợp (6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid từ eugenol 20 Sơ đồ 1.16 Tổng hợp số quinoline nhiều nhóm 21 Sơ đồ 1.17 Sơ đồ tổng hợp Quinoline 21 Sơ đồ 1.18 Sơ đồ tổng hợp quinoline chứa dị vòng furoxan từ methyleugenol 22 Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp chất 32 Hình 2.2: Sơ đồ tổng hợp hợp chất dãy E3 39 Sơ đồ 3.1 Tổng hợp isoeugenoxyaceticacid 44 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp hợp chất đầu chứa dị vòng furoxan dẫn xuất chúng…………………………………………………………………… …45 ix Sơ đồ 3.3 Cơ chế tổng hợp hydrazide (E2) 46 Sơ đồ 3.4 Cơ chế tổng hợp hydrazide (E2) 46 Sơ đồ 3.5 Cơ chế tổng hợp ester quinoline (QE2) 47 Hình 3.1 Phổ IR hợp chất E2 48 Hình 3.2 Phổ 1HNMR hợp chất E2 49 Hình 3.3 Phổ giãn 1HNMR hợp chất E2 49 Hình 3.4 Phổ giãn HMBC hợp chất E2 51 Hình 3.5 Phổ giãn 13CNMR hợp chất E2 51 Hình 3.6 Phổ IR hợp chất QE2 53 Hình 3.7 Phổ 1HNMR hợp chất QE2 54 Hình 3.8 Phổ giãn 1HNMR hợp chất QE2 54 Hình 3.9 Phổ giãn 1HNMR hợp chất QE2 55 Hình 3.10 Phổ giãn NOESY hợp chất QE2 55 Hình 3.11 Phổ 13CNMR hợp chất QE2 57 Hình 3.12 Phổ +MS hợp chất QE2 58 Hình 3.13 Phổ -MS hợp chất QE 59 x 19 -Hồng Đình Xn, Hồng Thị Tuyết Lan, Nguyễn Hữu Đĩnh (2017), “Tổng Hợp số hiđrazon dẫn xuất axit isoeugenoxiaxetic”, Tạp chí Khoa học ĐHSP Hà ội, (1), Tr 25-29 TÀI LIỆU TIẾNG ANH 20 Aleksei B.Sheremmetev and Nina N Makhova, Willy Friedrichsen (2011), “Monocyclic Furazans and Furoxans”, Adv Heter Chem., vol 78, pp 66-163 21 - Alberto Gasco, Roberta Fruttero, Giovanni Sorba, Antonella Di Stilo (2014), "NO donors: Focus on furoxan derivatives", Pure and Applied Chemistry, Vol 76 (5), pp 973-981 22 Alexander Blinnikov and Nina N Makhova (1999), “Novel synthesis of 3monosubstituted furoxan”, Mendeleev Commun., (1), pp 13-14 23 Antonella Di Stilo, Andrea M Gasco, Donatella Boschi, Marco Orsetti (1994) , "Use of nitric oxide releasing furoxan systems in the design of "hybrids": substitution of furoxan moieties for the furan ring in prazosin ", Med Chem Res., Vol (9), pp 554-566 24 A Sahin, O Cakmak, et al (2008), “Efficient and selective synthesis of quinoline derivatives”, Tetrahedron, 64,10068–10074 25 Aleksei B.Sheremmetev and Nina N Makhova, Willy Friedrichsen (2011), “Monocyclic Furazans and Furoxans”, Adv Heter Chem., vol 78, pp 66-163 26 Andryukov K.V, Tomilov M.V, Korkodinova L.M and Odegova T.F (2017), “Synthesis and antimicrobial activity of substituted amides and hydrazides of Nacyl-5-bromanthranilic acids”, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol 41 (9), pp 483-485 27 Awadallah A M (2016), “Reaction of aryl- and heteroaryl benzoyl- and acetylhydrazones with phenylisocyanate synthesis of substituted-2,3-dihydro-1,3,4oxadiazoles”, The Islamic University Journal, Vol 14 (1), pp 129-133 28 - Alberto.Gasco A, Boulton A J "Furoxans and benzenfuroxans", Advanced in heterocyclic chemistry,29 (1981) 29 Adhikari, et al (2010), “New quinoline derivatives: Synthesis and investigation of antibacterial and antituberculosis properties”, European J Med Chem., 45, 3374-3383 63 30 Cai Z, Zhou W, Sun L Synthesis and HMG CoA reductase inhibition of 4thiophenyl quinolines as potential hypocholesterolemic agents Bioorganic & Medicinal Chemistry(2007);15:7809-7829 31 Chatterjeer T, De BG and Bhattacharyya D K (1999), “Microbial conversion of isoeugenol to vanilin by Rhodococus rhdochruos” Ind J Chem., Vol 37B, May/1999, pp 538-541 32 -D E Bland (1961), Eugenol lignin: its chemical properties and significance, Biochem J., 81, 23-28 33 -Gasco A., Mortarini A., Rua G and Serafino (1973), 3-methylfuroxane-4carbaldehyde: Furoxancarbaldehyde participates in reactions with many types of compounds like other aromatic aldehydes J Heter Chem., 10, 587-590 34 Giovanni Sorba, Claudio Medana, Roberta Fruttero, Clara Cena, Antonella Di Stilo, Alberto Gasco (1997), "Water soluble furoxan derivatives as NO prodrugs", J Med Chem., Vol 40 (4), pp 463-469 35 Gao Q., Liu S., Wu X., Zhang J., Wu A Coproduct promoted Povarov reaction: “Synthesis of substituted quinolines from methyl ketones, arylamines, and α-ketoesters”, J Org Chem 2015;80:5984–5991 36 Gattu R., Basha R.S., Bagdi P.R., Khan A.T “One-pot three-component regioselective synthesis of C1-functionalised 3-arylbenzo[f]quinoline”, RSC Adv 2016;6:11675–11682 37 Gilbert AM, Bursavich MG, Lombardi S, Georgiadis KE, Reifenberg E, Flannery C, et al “N-((8-Hydroxy- 5-substituted-quinolin-7-yl)(phenyl) methyl)-2-phenyloxy/amino(Aggrecanase-2)” Bioorganic acetamide & inhibitors Medicinal of ADAMTS-5 Chemistry Letters 2008;18:6454-6457 38 Gorka Aguirre, M Boiani, H Cerecetto, M Fernández, M González, E León, C Pintos,S Raymondo, C Arredondo, J.P Pacheco, “Furoxan derivatives as cytotoxic agents:preliminary in vivo antitumoral activity studies”, Pharmazie 61 (2006) 54–59 39 - Gasco A, Boulton A J (1981), "Furoxans and benzenfuroxans", Adv Heter 64 Chem., 29, pp 1981 40 Hugo Cerecetto, W Porcal, Pharmacological properties of furoxans and benzo-furoxans: recent developments, Mini Rev Med Chem (2005) 57— 71 41 Klyuchnikov O R; Starovoitov V I, Khairutdinov F G, Golovin V V (2003), "Furoxan ring formation in the reaction of 2,3,4,6-tetra-nitroaniline with hydroxylamine", Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 39 (1), pp 135-136 ] S Eswaran, A,V 42 Kwang-Jin Hwang, Young C Park, Hyung Jin Kim, Jae Hyun Lee (1988), "Synthesis and antifungal activitive of furoxan derivatives designed as novel fungicide", Biosci Biotechnol Biochem., Vol 62 (9), pp 1693-1697 43 Kaufmon J V R and Picard J P (1959), The Furoxans Chemical Review, pp 429-461 44 Kazuhiko Ishihara, S Nakagawa, A Sakakura, J Am Chem Soc, 2015, 127, 4168-4169 45 Kazuhiko Ishihara, M Nakayama, S Ohara, H Yamamoto, Tetrahedron, 2002, 58, 8179-8188 46 Kenneth, L Stuart (1975), “Furazans’, Heterocycles, Vol (8), pp 651-690 47 Khong S., Kwon O ”One-pot phosphine-catalyzed syntheses of quinolines” J Org Chem 2012;77:8257–8267 48 Kulikov A S, Ovchinnikov I V, Molotov S I, Makhova N N (2013), "Synthesis of furoxan derivatives based on 4-aminofuroxan-3-carboxylic acid azide", Russian Chemical Bulletin, International Edition, Vol 52 (8), pp 1822-1828 49 Lempert D B, Nechiporenko G N, Soglasnova S I (2004), "Dependence of the specific impulse composite propellants containing oxidizing agents based on C, N, and O atoms", Khimicheskaya Fizika, Russian, Vol 23 (5), pp 7581 50 Li X., Mao Z., Wang Y., Chen W., Lin X “Molecular iodine-catalyzed and air-mediated tandem synthesis of quinolines via three-component reaction of amines, aldehydes, and alkynes”, Tetrahedron 2011;67:3858–3862 65 51 Lunniss CJ, Cooper AWJ, Eldred CD, Kranz M, Lindvall M, Lucas FS, et al Quinolines as a novel structural class of potent and selective PDE4 inhibitors: Optimisation for oral administration Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009;19:1380-1385 52 Makhova N N, Blinnikov A N (1999), "New version of mononuclear heterocyclic rearrangement", Mendeleev Communications, Vol (1), pp 1719 53 Makhova.N., I V Ovchinnikov, A.S Kulikov, S.I Molotov, and E L Baryshnikova (2004), "Monocyclic and cascade rearrangements of furoxans", Pure and Applied Chemistry, Vol 76 (9), pp 1691-1703 54 Makhova N N, Godovikova T L (1997), "Amino and nitrofuroxans: synthesis and reactivity", Ross Khim Zh., Vol 41 (2), pp 54-72 55 Makhova N N, Godovokova T L, Blinnikov A N, Kulikov A S, Pivina T S, Vitalii V I (1997), "Synthesis, physical-chemical and detonstion characteristics of nitrofuroxans as promising building blocks for energetic materials design", Int Annu Conf ICT, 28th, pp 691-692 56 Meldola R “Coal and What We Get from It: A Romance of Applied Science” Society for Promoting Christian Knowledge; London, UK: 1913 57 Nguyen Huu Dinh, Ngo Thi Ly, Trinh Thi Huan (2003), “Imines and ozo compounds derived from 4-(3-amino-4-methoxyphenyl)-3- methylfuroxan” Journal of Chemistry (of Vietnam in English), Vol 43, No.1, pp 128-132 58 Nguyen Huu Dinh, Hoang Thi Tuyet Lan, Nguyen Thi Hien, Nguyen Hien (2011), “Structural and NMR spectroscopic characteristics of hydrazidehydrazones derived from isoeugenoxyacetic acid” Analytical Vietnam Conference, 01-C1, pp 67-72 59 N.H Dinh, T.T Huan, D.N Toan, P.M Kimpende, L Van Meervelt (2010), "Isolation, structure, and properties of quinone-aci tautomer of a phenol-nitro compound related to eugenoxyacetic acid", J Mol Struct, 980, 137–142 60 N.H Dinh, L Van Co, N.M Tuan, L.T.H Hai, L Van Meervelt (2012), 66 "New route to novel polysubstituted quinolines starting with eugenol, the main constituent of Ocimum sanctum L oil", J Heter Chem, 85, 627–637 61 N.H Dinh, N.T Ly, P Van Hoan (2006), "Some Imines and Azo Compounds Containing Furoxan Ring Synthesized from Methylisoeugenol", J Heterocycl Chem 43, 1657–1663 62 N.H Dinh, N.Q Trung, N.D Dat, N Hien (2012), "Synthesis of Some Series of 1,3-Thiazolidin-4-ones and Indoles Incorporating Furoxan Moiety Starting with Anethole Isolated from Star Anise Oil", J Heter Chem, 49, 1077–1085 63 N Garg, T Chandra, A Kumar (2010), “Synthesis and anticonvulsant activity of substituted quinoline derivatives”, International J Pharm Pharm Sci., 2, 88-92 64 Oscar A Bizzozero, Gisela Dejesus, Tamara A Howard (2004), "Exposure of rat optic nerves to nitric oxide causes protein S-nitrosation and myelin decompaction", Neurochemical Research, Vol 29 (9), pp 1675-1685 65 P Liu, Y Li, et al (2012), “Synthesis of substituted quinolines by ironcatalyzed oxidative coupling reactions”, Tetrahedron Letters, 53 (49), 66546656 66 P Corona, Sandra Piras, et al (2008), “Synthesis of linear azolo and pyrido quinolines from quinoline derivatives”, Mini-Rev Org Chem., 5, 295-302 67 Fakhfakh MA, Fournet A, Prina E, Mouscadet JF, Franck X, Hocquemiller R, et al « Synthesis and biological evaluation of substituted quinolines: Potential treatment of protozoal and retroviral co-infections”, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003;11:5013- 5023 68 - Ferioli.R, Folco G.C, Ferretti C, Andrea M Gasco, Claudio Medana, Roberta Fruttero, M Civelli, Alberto Gasco (1995), "A new class of furoxan derivatives as NO donors: mechanism of action and biological activity", British Journal of Pharmacology, Vol 114 (4), pp 816-820 69 Fa-Hui Dai, S Kashiwagi, R.K Jain, “The role of nitric oxide in tumour progression”, Nat.Rev Cancer (2006) 521 70 Ramann G.A., Cowen B.J “Quinoline synthesis by improved Skraup–Doebner– 67 Von Miller reactions utilizing acrolein diethyl acetal” Tetrahedon Lett 2015;56:6436–6439 71 Roda, K.P., Vansdadia, R.N., Parekh Hansa (1993), “4-Thiazolidinones Part II: 2Aryl-3-(2’-isopropyl-5’-methylphenoxyacetylamino)-5-carboxymethyl-4-thiazoli dinones”, Vol 64(3), pp 109-111 (1992) C A Vol 119, 160167p 72 Shvayogi P Hiremath, Ashok Ullagaddi, Muralidhar G Purohit (1998), “Synthesis of substituted pyrimidinediones, thiazolidinones & triazinoindoles”, Indian J Chem Vol 27B, pp 1102-1105 73 Singh M and raghav N (2011) “Biological activities of hidrazones: A review”, Int J Pharmacy and Pharmaceutical Sci., Vol 3, Issue 4, ISSN0975-1491 74 Soldatenkov A T., Koliadma N M., Shendric I V (2001), Oxnovƣ organhit- seckoi khimii lekarctvennƣx vextrva, Moskva Khimia Tr.119 75 Walcourt A., Loyevsky M., Lovejoy D B., Gordeuk V R., Richardson, D R (2004) “Novel aroylhydrazone and thiosemicarbazone iron chelators with anti-malarial activity against chloroquine-resistant and -sensitive parasites” Int J Biochem Cell Biol, 36 , pp 401-407 76 Yu Z.-H., Zheng H.-F., Yuan W., Tang Z.-L., Zhang A.-D., Shi D.-Q “An unexpected one-pot synthesis of multi-substituted quinolines via a cascade reaction of Michael/Staudinger/aza-Wittig/aromatization of ortho-azido-betastyrenes with various carbonyl compounds” Tetrahedron 2013;69:8137– 8141 77 Zhihong Chen, Y Wen, Y Fu, H Chen, M Ye, G Luo, Synlett, 2017, 28, 981-985 78 Zhu H., Yang R.F., Yun L.H., Li J.”Facile and efficient synthesis of quinoline-4-carboxylic acids under microwave irradiation”,Chin Chem Lett 2010;21:35–38 79 Vashi B.S., Shah V.H (1996), “Synthesis and biological screening of substituted thymolylthiazolidinones and thymolylazetidinones”, Indian J Chem Soc., Vol 73(9), pp 491-492 (1996) C.A., Vol 125, 301247c 80 Zhu Y, Cai C “An N-heterocyclic carbene-catalyzed approach to the indirect Friedlander quinoline synthesis’ RSC Adv 2014;4:52911–52914 68 81 Zhang X., Yao T., Campo M.A., Larock R.C “ Synthesis of substituted quinolines by the electrophilic cyclization of n-(2- alkynyl)anilines” Tetrahedron 2010;66:1177–1187 82 Ganesha Rai, Craig J Thomas, William Leister, David J Maloney (2009), Synthesis of oxadiazole-2-oxide analogues as potential antischistosomal agents, Tetrahedron Letters, 50, pp 1710–1713 69 PHỤ LỤC HỢP CHẤT E3 Hình P1: Phổ HMBC hợp chất E2 P1 Hình P2: Phổ HMBC giãn hợp chất E2 P2 Hình P3: Phổ 13C giãn hợp chất E3 Hình P4: Phổ IR giãn hợp chất QE1 P3 Hình P5: Phổ 1H NMR hợp chất QE1 kết tinh lần Hình P6: Phổ 1H NMR giãn hợp chất QE1 kết tinh lần P4 Hình P7: Phổ 1H NMR giãn hợp chất QE1 kết tinh lần Hình P8: Phổ 1H NMR giãn hợp chất QE1 kết tinh lần P5 Hình P9: Phổ 1H NMR hợp chất QE1 kết tinh lần Hình P10: Phổ 1H NMR giãn hợp chất QE1 kết tinh lần P6 Hình P11: Phổ NOESY hợp chất QE2 Hình P12: Phổ NOESY giãn hợp chất QE2 P7 Hình P13: Phổ 13C giãn hợp chất QE2 Hình P14: Phổ 13C giãn hợp chất QE2 P8