Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số hợp chất chứa vòng furoxan, vòng quinolin trên cơ sở eugenol trong tinh dầu hương nhu’

1 MỞ ĐẦU Lí chọn đề tài Hóa học dị vòng lĩnh vực quan trọng bậc hóa hữu hóa sinh Các hợp chất dị vịng nhiều nhà hóa học quan tâm nghiên cứu chúng có cấu trúc lí thú có phổ hoạt tính sinh học rộng Đặc biệt hợp chất có nhiều dị vịng gắn với có nhiều ứng dụng y dược nông nghiệp Các hợp chất loại N-oxit-1,2,5-oxađiazole (furoxan) thu hút ý nhà hố học phổ hoạt tính sinh học rộng chúng Nhiều hợp chất loại furoxan có khả kháng vi khuẩn, kháng nấm mạnh, chẳng hạn metylnitrofuroxan số dẫn chất sunfon có khả chống vi trùng bệnh lao phổi diệt nấm… Đặc biệt chúng biết đến với khả giải phóng nitơ oxit (NO) điều kiện sinh lý (tương tự thể) giống glixerol trinitrat natri nitropruside dùng làm thuốc điều trị bệnh tim mạch Mặt khác dị vòng furoxan sử dụng rộng rải tổng hợp hàng loạt hợp chất dị vòng khác Quinolin dị vòng quan trọng, khung nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao sở để thiết kế nhiều loại thuốc cho tương lai Hoạt tính sinh học khả kháng ung thư, chống sốt rét, kháng lao, diệt trùng dẫn xuất quinolin kiểm chứng nhiều hợp chất từ lâu ứng dụng làm thuốc chữa bệnh Chúng cho việc tổng hợp hợp chất dị vòng từ hợp chất đồng vòng tinh dầu thực vật có lợi nhiều phương diện Chẳng hạn tổ hợp hoạt tính sinh học cao hợp phần dị vịng với tính dễ dung nạp hợp phần đồng vòng lấy từ tinh dầu thực vật (bởi hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên gây phản ứng phụ dễ thể chấp nhận hợp chất khác), có hy vọng tìm hợp chất có ứng dụng y dược Do chúng tơi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc tính chất số hợp chất chứa vịng furoxan, vòng quinolin sở eugenol tinh dầu hương nhu’’ Mục đích, nhiệm vụ luận án + Chuyển hóa eugenol thành số dẫn chất có khả tạo dị vòng + Tổng hợp số dãy hợp chất loại azometin, hiđrazon, thiazoliđin có chứa vịng furoxan hợp chất loại quinolin + Nghiên cứu cấu trúc tính chất hợp chất tổng hợp được, đặc biệt tính chất phổ (IR, NMR, MS) qua cung cấp liệu phổ hợp chất axi-quinon, nitro-phenol, hợp chất chứa dị vòng furoxan, thiazoliđin-4-on, quinolin mối liên hệ cấu trúc tính chất phổ + Thăm dị hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, hoạt tính chống oxi hóa độc tính tế bào nhằm tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học cao Phương pháp nghiên cứu + Tổng hợp chất: Vận dụng phương pháp tổng hợp hữu truyền thống có lựa chọn cải tiến cho thích hợp với đối tượng Chú trọng nâng cao hiệu suất, tinh chế cẩn thận đến nhiệt độ nóng chảy ổn định + Nghiên cứu cấu trúc: Các chất tổng hợp đo phổ IR, 1H NMR 13 C NMR phần lớn đo phổ MS Ở dãy chất có cấu trúc tương đồng lựa chọn vài chất phức tạp để đo phổ 2D NMR + Phân tích phổ, hệ thống hóa liệu rút nhận xét + Lựa chọn số hợp chất tiêu biểu để thăm dị hoạt tính kháng vi sinh vật, hoạt tính chống oxi hóa độc tính tế bào Bố cục luận án Ngoài phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo phụ lục, luận án gồm ba chương Chương 1: Tổng quan Chương 2: Thực nghiệm Chương 3: Kết thảo luận Luận án bao gồm 150 trang đánh máy A4 với 58 bảng, 72 hình vẽ sơ đồ Chương 1: TỔNG QUAN Ở chương sơ lược tổng quan số vấn đề có liên quan mật thiết đến loại hợp chất mà đề tài luận án nghiên cứu là: Chuyển hóa eugenol thành hợp chất dị vịng, tình hình nghiên cứu arylhiđrazon, dị vòng furoxan 1,3-thiazoliđinon 1.1 HỢP CHẤT DỊ VÒNG TỔNG HỢP TỪ EUGENOL TRONG TINH DẦU HƯƠNG NHU 1.1.1 Eugenol dẫn xuất a Eugenol C10H12O2, M : 164.2 g mol−1 4-Allyl-1-hiđroxy-2-metoxybenzen, 4-allyl-2-metoxyphenol, axit eugenic D (25 °C) : 1.06 g/cm3 Tnc : - 7,5 °C Ts : 254 °C, 1230C (12-13 mmHg) pKa (25 °C) : 10,19 Eugenol thành phần tinh dầu đinh hương tinh dầu hương nhu Hương nhu vị thuốc dùng toàn trừ rễ Hương nhu gồm nhiều loại khác Ở nước ta có Hương nhu tía (Ocimum sanctum L.) Hương nhu trắng (Ocimum gratissimum L ) thuộc họ Hoa mơi (Labiatae) Tuy có hình dạng khác chúng có tác dụng: làm mồ hơi, giải cảm nhiệt (giải thử), lợi tiểu, tiêu phù Vì hương nhu dùng nhiều thuốc đông y khác [18] Cất lôi nước thân, hoa hương nhu người ta thu tinh dầu hương nhu Thành phần tinh dầu hương nhu eugenol (4-allyl-l-hyđroxy2-metoxybenzene), chiếm từ 45 – 70% khối lượng tinh dầu Tinh dầu hương nhu dùng nhiều sản xuất dược phẩm (như dầu gió, cao xoa bóp, thuốc sâu răng, thuốc xông mũi họng, dầu gội mọc tóc, …) Eugenol dùng chế xi măng hàn nha khoa [44], làm phụ gia chống oxi hóa an tồn cơng nghiệp thực phẩm [64], diệt sâu bọ nơng nghiệp [68] Nhiều cơng trình nghiên cứu chứng tỏ eugenol hợp phần hoạt động sinh học tác dụng chữa trị tinh dầu hương nhu hương nhu Để giải thích khả chữa trị chứng bệnh khác nhằm làm sở cho ứng dụng y học đại, có số cơng trình nghiên cứu dược lý eugenol tinh dầu hương nhu hệ miễn dịch, hệ thần kinh, hệ hơ hấp, quan sinh sản, hóa sinh máu động vật thí nghiệm Kết cho thấy eugenol có tác dụng diệt vi khuẩn, diệt nấm, làm giảm đường, giảm triglyxerit, giảm cholesterol máu, làm giãn mạch máu [78, 96, 116, 121, 122] Do eugenol có nguồn gốc thực vật lại có tính chất dược lý q nên có tầm quan trọng lớn cơng nghiệp hóa dược Eugenol nhiều nhà hóa học nước ngồi nước khơng ngừng nghiên cứu chuyển hóa thành dẫn xuất khác với hy vọng tìm chất có ứng dụng thực tế b Dẫn xuất eugenol Ete có ý nghĩa thực tiễn eugenol o-metyleugenol Đó chất lỏng nhớt, mùi thơm nhẹ, có khả dẫn dụ trùng tốt dùng việc diệt ruồi vàng hại cam, dẫn xuất ete khác có khả dụ dẫn nhiều [1] Axit eugenoxyaxetic axit isoeugenoxyaxetic nhiều nhà khoa học quan tâm OCH3 OCH3 CH2=CHCH2 OCH2COOH ; CH3CH=CH OCH2COOH Các axit có cấu trúc tương tự axit 2,4-điclophenoxyaxetic kiểu auxin (aryloxiaxetic) Tác giả [31] cho thấy axit eugenoxyaxetic có tác dụng tăng khả nảy mầm hạt lúa CR203 24 đầu tiên, với đỗ xanh axit eugenoxyaxetic có tác dụng tốt thời điểm 24 kể từ ngâm hạt Axit eugenoxyacetic metyl, etyl este có tác dụng kìm hãm tăng lipitneen nghiên cứu để chữa triệu chứng tăng lipit người (human hyperlipidaemia) [70, 126] Ngoài axit eugenoxyaxetic cịn có tác dụng diệt vi khuẩn, vi rút [115, 141] Dẫn xuất bromeugenol hoạt tính sinh học nghiên cứu cơng trình [29] Dẫn xuất loại bazơ Manich eugeneol tác dụng hạ thân nhiệt chúng nghiên cứu cơng trình [25, 26] Để điều chế axit isoeugenoxyaxetic, tác giả [3] đồng phân hoá eugenol thành isoeugenol, sau cho isoeugenolat tác dụng với muối natri axit monocloaxetic Tác giả cho thấy axit isoeugenoxyaxetic có hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật Từ isoeugenol người ta nghiên cứu tìm điều kiện để tổng hợp vanilin, đơn hương quý dùng nhiều công nghiệp dược phẩm mỹ phẩm OCOCH3 OCOCH3 OH CH3COCl OCH3 OCH3 CH=CHCH3 [ O] OH OCH3 CH=CHCH3 H2O CHO OCH3 CHO Tác giả [28] sau tổng hợp nghiên cứu cấu trúc hợp chất sản phẩm ngưng tụ vanilin với hợp chất có nhóm amino, tác giả nhận thấy hợp chất tổng hợp có khả kháng khuẩn tốt nồng độ 0,2 - 0,4% Khi clo hóa axit eugenoxyaxetic với sunfuryl clorua SO2Cl2 CCl4, tác giả [32] thu sản phẩm axit tricloeugenoxyaxetic hiệu suất 72% Tiếp theo chuyển axit thành hiđrazit, tổng hợp dãy hiđrazit-hiđrazon cách ngưng tụ với anđehit xeton thơm Việc thăm dị hoạt tính sinh học axit tricloeugenoxyaxetic hiđrazit thực Kết cho thấy chúng có hoạt tính ức chế trung bình với số khuẩn Gram (+) 1.1.2 Các dị vòng tổng hợp từ dẫn xuất eugenol a Dị vòng 1,3,4-oxađiazole từ metyleugenol axit eugenoxyaxetic MeO i) MeOH/H+ MeO MeO ii) N2H4 COOH MeO MeO N N CS2/KOH, to CONHNH2 MeO O MeO N N ClRCOOH SH MeO MeO CO N=CHAr NH R-COOH MeOH/H+ Ar-CHO MeO S O Br2 CH3COOH MeO N N MeO O Ar MeO N N MeO O S R-COOMe Dị vòng 1,3,4-oxađiazole thường tạo cho hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng kháng vi sinh vật [114], chống viêm nhiễm [91], chống lao [117] Các tác giả [12, 13] tổng hợp dãy 2-aryl-1,3,4-oxađiazole-5-thiol dãy 2,5-điaryl-1,3,4- oxađiazole cách oxi hóa metyleugenol thành axit veratric chuyển hóa theo sơ đồ Từ hiđrazit axit eugenoxyaxetic tác giả [12, 13] tổng hợp số oxađiazole Các oxađiazole thể hoạt tính kìm hãm phát triển số vi khuẩn Gram (-) Gram (+) nồng độ 50 μg/ml OCH3 OCH3 i) MeOH/H+ O O ii) N2H4 OCH3 i) MeOH/H+ O ii) N2H4 du' CO-NHNH2 COOH CO-NHNH2 CS2/KOH,to OCH3 OCH3 OCH3 MeOH/H+ ClRCOOH O O O O O SH N N R: CH2, CHMe O S N N RCOOH N N S RCOOMe b Dị vòng 1,2,5-oxađiazole từ axit isoeugenoxyaxetic Để điều chế axit isoeugenoxyaxetic, khác với tác giả [3], tác giả [36] chuyển eugenol thành axit eugenoxyaxetic đồng phân hóa thành axit isoeugenoxyaxetic Vì phản ứng tiến hành điều kiện dễ dàng cho hiệu suất cao Từ axit isoeugenoxyacetic tác giả [15] để tạo hợp chất chứa vòng 1,2,5oxađiazo-2-oxit (vòng furoxan) dẫn xuất nitro chúng sau: OMe O NaNO2 CH3COOH Me O COOH HNO3/H2SO4 Me O O2N COOH Me O O COOH Me OMe O O2N N O N ROH/H+, to N O N OMe O COOR HNO3/H2SO4 CH COOH O N O N OMe N O N OMe ROH/H+, to O COOH O2N R: Me, Et Me O N O N OMe O COOR O2N Như biết axylhiđrazon (còn gọi hiđrazit-hiđrazon) từ lâu thu hút ý nhà hóa dược chúng có phổ hoạt tính sinh học rộng: chống sốt rét [111], chống HIV [156] Đa số chúng chứa dị vòng, chẳng hạn ftivazit dùng làm thuốc chữa trị bệnh lao, gluronazid dùng chữa trị lao ung thư [146], hai chất hiđrazon điều chế từ hiđrazit axit pyridin-4-cacboxylic Chính tác giả [6, 16, 58, 59] nghiên cứu dãy hiđrazit-hiđrazon theo (1) dãy hiđrazithiđrazon theo (2) Me O N O N Me OMe N2H4, to O O COOR Me OMe Ar-CO-R N O N O O CO-NHNH2 CR-Ar OMe N N O N O (1) NH O Me O Me OMe N2H4, to N O N O O COOR O2N Me OMe Ar-CHO N O N O2N O O CO-NHNH2 CH-Ar OMe N N O N O 2N NH (2) O O Các hiđrazit-hiđrazon với (Ar: 2-ClPh, 4-ClPh, 2-NO2Ph, 3-NO2Ph 3-Indolyl) thể hoạt tính kìm hãm tế bào ung thư biểu mô MIC = 47 – 102 μg/ml [51] (MIC < 128 μg/ml coi có hoạt tính) c Dị vòng 1,2,5-oxadiazole từ metyleugenol Metyleugenol đồng phân hóa thành isometyleugenol [36] chuyển thành số hợp chất loại 1,2,5-oxađiazole cơng trình [60] theo sơ đồ sau: MeO MeO HNO3/H2SO4 Me CH3COOH MeO MeO N N=CH-Ar MeO O N O O N O Me MeO N O N MeO O N=N-Ar NaNO2/HCl Me MeO Ar-H MeO N O4 S2 Na NH2 MeO Me + ArCHO MeO NO2 MeO NaNO2/ CH3COOH N O N Me N O O N O d Dị vòng 1,2,4-triazole từ metyleugenol Dị vòng 1,2,4-triazole gần thu hút ý đáng kể Có nhiều báo patent công bố tổng hợp hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazole, chẳng hạn [100, 103, 147] Mới người ta phát khả kháng HIV kháng tế bào ung thư số hợp chất chứa vịng 1,2,4-triazole [88, 99] Metyleugenol oxi hóa thành axit veratric chuyển hóa thành hiđrazit chất đầu để tổng hợp dãy 1,2,4-oxađiazole cơng trình [7, 11] sau: MeO Ph-N=C=S MeO CONHNH C NHPh S MeO S MeO MeO N Ph N N N NHPh MeO N Y S N2 H NH O MeO N NH MeO N NH2 Ar-CHO MeO N NH N N S MeO CONHNH C SK S MeO ClRCOOH MeO MeO CONHNH2 ClCH2COOH MeO N NH MeO CS2/KOH YNH2 NaOH, to MeO MeO N R1COOH/POCl3 MeO N NH S MeO N R-COOH MeO S N N N=CH-Ar Ph S R1 Đáng ý đun hồi lưu muối đithiocacbazat với axit monocloaxetic etilenglycol thu sản phẩm bất thường Bằng cách phối hợp phương pháp phổ UV, IR, 1H NMR, 13C NMR, HMBC NOESY tác giả xác định dị vịng 1,3,4-thiazin gặp Các hợp chất thuộc loại dị vòng ngưng kết sơ đồ ý chúng thể hoạt tính kháng virut mạnh [37, 99] Kết thử hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazole sơ đồ thể hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định MIC = 3- 25 μg/ml e Dị vòng 1,2,4-triazole từ axit eugenoxyaxetic Một số hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazole tổng hợp từ hiđrazit axit eugenoxyaxetic cơng trình [8, 10, 56, 57] theo sơ đồ sau: OCH3 OCH3 OCH3 Ph-N=C=S O KOH, to O O O O S NHPh O N N N Ph N Ph S NHNH NHNH2 OCH3 N NH MeOH, H+ S R-COOMe OCH3 O N N N Ph OCH3 ClRCOOH S R-COOH O N N N Ph SH R: CH2, CHMe Khi cho ankyl eugenoxyaxetat tác dụng với hiđrazin lấy dư khơng nhóm OR bị thay thể nhóm NHNH2 mong đợi mà nhánh allyl cịn bị khử thành nhóm propyl dẫn tới hiđrazit sơ đồ sau Từ hiđrazit tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4thiađiazole OCH3 O O HN Ph S NHNH Ph-N=C=S OCH3 O CS2/KOH OCH3 O KS S O O NHNH2 NHNH KOH, to OCH3 O N2 H OCH3 N NH N Ph O S N NH N N Ar-CHO O S CH-Ar ClCH2COOH OCH3 O OCH3 N N N Ph MeOH, H+ O S COOH OCH3 N N N Ph N NH N S NH2 RCOOH POCl3, to OCH3 N N O S COOMe N S HN R 1.2 TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HỐ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG FUROXAN NHỮNG NĂM GẦN ĐÂY 1.2.1 Cấu tạo vòng furoxan Cấu tạo vòng furoxan vấn đề dai dẳng hóa hữu cơ, kéo dài gần 80 năm [75] Ngay từ cuối kỷ 19, oxi hóa α-đioxim (glyoxim) người ta thu hợp chất chứa nguyên tử N ngun tử O gán cho cơng thức I với tên gọi “glyoxim peroxit”: Vì khơng tìm chứng cho tính chất peroxit “glyoxim peroxit I” nên người ta đề nghị cho cơng thức II, III IV Phải tới năm sáu mươi kỷ 20 nhờ có thêm thông tin từ phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể khẳng định cho cấu trúc IV người ta chấm dứt ý kiến trái ngược cấu tạo vòng furoxan Vòng furoxan theo danh pháp hệ thống gọi 1,2,5-oxađiazole-2-oxit thuộc nhóm dị vịng thơm cạnh chứa nguyên tử oxi hai nguyên tử nitơ Các nguyên tử cacbon, nitơ oxi vòng trạng thái lai hóa sp2, hai đơi electron 10  hai liên kết C=N cặp electron chưa liên kết oxi tạo thành hệ liên hợp khép kín, phẳng phù hợp với quy tắc Hucken (4n+2) vịng furoxan thuộc loại vịng thơm, biểu diễn công thức V, VI sau: 5N O1 V N O 5N N O1 O VI Gần Khmelniskii [149] xác định độ dài liên kết góc liên kết furoxan khơng nhóm nhờ phổ X-ray cơng thức VII Các tác giả cơng trình [151], sử dụng phương pháp tính tốn lí thuyết để nghiên cứu độ dài liên kết, góc liên kết mật độ electron nguyên tử vòng furoxan khơng chứa nhóm Số liệu thu (cơng thức VIII) tỏ phù hợp với kết thực nghiệm phương pháp nhiễu xạ tia X H8 0,97 C4 1,302 N5 N2 O1 1,441 H8 H7 +0.24 1,073 1,069 1,408 -0.02 C4 C3 -0.11 C3 1,292 1.379 +0.22 H7 0,92 1,401 1,302 1,324 -0.09 N5 1,240 O6 +0.36 N2 1.361 O1 1,413 -0.21 VII 1,211 O6 -0.39 VIII 1.2.2 Một số phản ứng chuyển hóa vịng furoxan nhóm a Phản ứng chuyển vị nhóm N-oxit vòng furoxan Vòng furoxan thuộc loại dị vòng thơm có cấu tạo khơng giống so với dị vịng khác, ngun tử O ngồi vịng khơng nằm mặt phẳng với nguyên tử lại gây ảnh hưởng tới bậc liên kết vòng furoxan (xem cơng thức VIII) Vì độ bền vòng so với vòng thơm chứa dị tử nitơ oxi khác Điều kiện xảy chuyển vị nhóm N-oxit dễ dàng cần đun nóng tác dụng xạ tử ngoại, thí dụ cơng trình [38]: Ph Ph COOH t N N N O COOH o O O N O Hiện tượng chuyển vị nhóm N-oxit hay cịn gọi hỗ biến nghiên cứu phương pháp thực nghiệm [85], sản phẩm trung gian tạo 1,2-đinitroso: 151 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Nguyen Huu Dinh, Trinh Thi Huan, Duong Ngoc Toan, Peter Mangwala Kimpende, Luc Van Meervelt (2010), “Isolation, structure, and properties of quinone-aci tautomer of a phenol-nitro compound related to eugenoxyacetic acid” J Mol Struct 980, pp 137-142 Trịnh Thị Huấn, Nguyễn Hữu Đĩnh (2011), “Tổng hợp Arylhiđrazin chứa vòng furoxan từ Eugenol tinh dầu hương nhu”, Tạp chí Khoa Học Cơng Nghệ, tập 49 số 3A, tr 225-231 Trịnh Thị Huấn, Nguyễn Thị Ngọc Mai, Hoàng Thị Tuyết Lan, Nguyễn Quang Trung (2012) “Ngưng tụ 2-(3-metylfuroxan-4-yl)-4,5-dimetoxyphenylhydrazin với số benzandehit thế”, Tạp chí Hóa học, tập 50 (4A), tr 8-11 Nguyễn Hữu Đĩnh, Nguyễn Hiển, Nguyễn Mạnh Hùng, Trịnh Thị Huấn (2012) “Một số phản ứng hợp chất axi-quinon điều chế từ axit eugenoxyaxetic”, Tạp chí Hóa học, tập 50 (4A), tr 43-46 Nguyen Huu Dinh, Trinh Thi Huan, Hoang Thi Tuyet Lan, Sang-Bae Han (2013) “Hidrazones and 1,3-thiazolidin-4-ones incorporating furoxan moiety synthesized from eugenol the main constituent of Ocimum sanctum L.oil”, Heterocycles, Vol 87, No 11, pp 2319-2332 Trịnh Thị Huấn, Nguyễn Thị Ngọc Mai, Nguyễn Hữu Đĩnh (2013) “Một vài bazơ schiff chứa vòng furoxan tổng hợp từ eugenol, hợp phần tinh dầu hương nhu”, Tạp chí Hóa học, tập 51 (6ABC), tr 146-150 Trịnh Thị Huấn, Hoàng Thị Tuyết Lan, Nguyễn Hữu Đĩnh (2013), “Khảo sát vài phản ứng ngưng tụ 4,5-dimetyxy-2-(3-metylfuroxan-4- yl)phenylhydrazin”, Tạp chí Hóa học, (nhận đăng) Nguyen Huu Đinh, Trinh Thi Huan, Hoang Thi Tuyet Lan, Nguyen Thi Huyen (2013), “Synthesis, structure and properties of several ketohydrazones incoporating furoxan ring”, Journal of Hanoi National University of Education (of Vietnam in English), Vol 58 (9) pp 3-8 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 Tài liệu tiếng việt Lê Huy Bắc, Đỗ Xuân Cổn cộng (1981), “Tổng hợp thuốc diệt ruồi vàng hại cam o-metyleugenol từ tinh dầu hương nhu metylbromua”, Tóm tắt báo 152 cáo khoa học, Hội nghị Hóa học tồn quốc, Hà Nội, tr 32 Trần Thị Đà (2004), Cơ sở lí thuyết phản ứng hóa học, Nhà xuất Giáo dục Hà Thị Điệp, Đào Duy Tiên, Trần Thị Nhiễu, Nguyễn Đình Triệu (1999), “ Tổng hợp axit eugenoxiaxetic, isoeugenoxiaxetic bước đầu thăm dị hoạt tính kích thích sinh trưởng chúng”, Tuyển tập cơng trình Hội nghị KH CN Hóa hữu cơ, Hội nghị tòan quốc lần thứ nhất, Qui Nhơn, 09-11/9/1999, tr.152-156 Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử , NXB Giáo dục Hà Nội Nguyễn Hữu Đĩnh, Nguyễn Quang Trung (2010), “Phân tích phổ 1H NMR and 13 C NMR dãy hidrazon chứa vịng furoxan từ anetole”, Tạp chí phân tích hóa, lý sinh học, 15(4), 191-197 Nguyễn Hữu Đĩnh, Hoàng Thị Tuyết Lan (2009), “Phân tích cấu trúc dãy hydrazithydrazon chứa vòng furoxan gắn với vòng benzen nhờ phổ NMR”, Tạp chí Phân tích Hố Lý Sinh, 14(4), Tr 28-34 Nguyễn Hữu Đĩnh, Dương Quốc Hoàn, Nguyễn Hữu Cảnh, Nguyễn Hiển, Đoàn Thị Lan Hương (2005), “Tổng hợp cấu trúc vài hợp chất dãy 4-amino-3-aryl1,2,4-triazol-5-thion từ nguồn tinh dầu”, Tạp chí Hố học, 43(4), Tr 437-441 Nguyễn Hữu Đĩnh, Nguyễn Hiển (2011), “Ngưng tụ 4-amino-3-(2-methoxy-4propyl-phenoxymethylene)-(1H)-1,2,4-triazole-5-thione với hidroxy- methoxybenzaldehit”, Tạp chí hóa học, 49(1), Tr 1-4 Nguyễn Hữu Đĩnh, Nguyễn Văn Tòng, Phạm Văn Hoan, Nghiêm Xuân Trường (1998), “Cấu tạo tính chất vài dẫn xuất đinitro axit eugenoxyaxetic”, Tạp chí Hố học, số 4, Tr 28-31 Nguyễn Hiển, Hồng Thị Tuyết lan , Phạm Văn Hoan , Nguyễn Hữu Đĩnh (2009), “Một số hợp chất chứa dị vòng ngưng kết 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thia diazole tổng hợp từ eugenol”, Tạp chí hóa học, 47(2A), Tr 100-104 Dương Quốc Hoàn, Rương Thị An, Nguyễn Hữu Đĩnh (11/2005), “Tổng hợp, cấu trúc hoạt tính sinh học số hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazolo-[3,4-b]1,3,4-thiađiazol” Tuyển tập cơng trình Hội nghị Khoa học Cơng nghệ Hóa hữu tồn quốc lần thứ 3, Hà Nội,Tr 59-63 Phạm Văn Hoan, Nguyễn Văn Tịng, Hồng Thị Tuyết Lan, Nguyễn Hữu Đĩnh (2000), “Tổng hợp, cấu trúc số hợp chất chứa vòng 1, 3, - oxadiazol sở eugenol”, Tạp chí Hóa học, số 3, tr 26 - 31 Phạm Văn Hoan, Nguyễn Văn Tòng, Nguyễn Hữu Đĩnh, Phạm Việt Hùng (2003), “Hoạt tính sinh học số hợp chất chứa dị vòng 1, 3, - oxadiazol, 1, 2, triazol”, Tạp chí Khoa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội, số 1, tr 79 - 83 10 11 12 13 153 14 15 16 17 Phạm Văn Hoan (2001), Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc số hợp chất chứa nitơ sơ eugenol anetol, Luận văn tiến sỹ hóa học, ĐHSP Hà Nội, Hà Nội Hoàng Thị Tuyết Lan, Phạm Trọng Thịnh, Nguyễn Hữu Đĩnh (2010), “Tổng hợp cấu trúc số hợp chất azo chứa vòng furoxan từ axit isoeugenoxyaxetic” Tạp chí hóa học, 48(4B), Tr 36-40 Hồng Thị Tuyết Lan, Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Hữu Đĩnh (2009), “Tổng hợp số hiđrazit-hiđrazon chứa vòng furoxan từ axit isoeugenoxyaxetic”, Tạp chí hóa học, 47(2A), Tr 105-109 Hồng Thị Tuyết Lan (2010), Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc tính chất số oxađiazole, triazole từ eugenol, Luận án tiến sĩ hóa học,Trường Đại học sư phạm Hà nội, Hà Nội 18 19 Đỗ Tất Lợi (1970), Những thuốc vị thuốc Việt nam, NXB KH&KT, Hà Nội Ngô Thị Lý (2005), Tổng hợp nghiên cứu số hợp chất chứa vòng 1,2,5- 20 oxađiazol-2-oxit từ nguồn olefin thiên nhiên, Luận án tiến sỹ hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội, Hà Nội Phạm văn Nhiêu, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Mạnh Cường (2006), “Nghiên cứu mối tương quan cấu trúc phân tử khả ức chế ăn mòn đồng HNO số hợp chất 2-hiđroxi-5-metylaxetophenon aroyl hiđrazin”, Tạp chí phân 21 22 23 24 25 26 27 tích Hóa, Lý Sinh học, 11(2), Tr 8-12 Phan Tống Sơn, Lê Đăng Doanh (1977) Thực hành hoá học hữu cơ, T2, Nhà xuất KHKT, Hà Nội Trần Quốc Sơn (2010), Cơ sở hóa học dị vịng, NXB Đại học Sư phạm, Hà Nội Trần Quốc Sơn, Hồng Thị Liên, Nguyễn Tiến Cơng (2007), “Tổng hợp nghiên cứu số N-aryliđen-[5-(menthoximetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3ylsunfanyl]axetohiđrazit ”, Tạp chí Hóa học, 45(3), tr 304-309 Đặng Như Tại, Ngơ Thị Thuận (1983), Tổng hợp hố học hữu cơ, tập 2, NXB KH KT Nguyễn Trung Thắng, Liliana Natova (2000), “Tổng hợp nghiên cứu tính giảm nhiệt bazơ Manich từ eugenol isoeugenol” Tuyển tập báo cáo cơng trình khoa học cơng nghệ Viện hố học công nghiệp, Hà Nội, tr.72-78 Nguyễn Trung Thắng, Liliana Natova (2000), “Tổng hợp nghiên cứu dược tính dẫn xuất đi(2-cloroetyl)amino eugenol” Tuyển tập báo cáo cơng trình khoa học cơng nghệ Viện hố học cơng nghiệp, Hà Nội, tr.79-84 Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội 28 Phạm Thị Minh Thuỷ, Phạm Thục Anh, Nguyễn Văn Luận (1993), “Tổng hợp dẫn 154 29 30 31 32 33 34 35 chất vanilin thử tác dụng sinh học”, Tạp chí Dược học, T 5, tr.11-13 Phạm Trương Thị Thọ (1994), Luận án tiến sỹ hóa học, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 78 Nguyễn Văn Tòng, Nguyễn Hữu Đĩnh, Nikeđam Mai Hoa, Phạm Văn Hoan, Trịnh Khắc Sáu (1999), “Cấu trúc axit eugenoxyaxetic metyleugenoxyaxetat”, Tạp chí Hóa học, số 4, tr 62-65 Nguyễn Văn Tịng, Nguyễn Như Khanh, Nguyễn Tiến Công, Nguyễn Hữu Đĩnh (1995), “Tác dụng điều hòa sinh trưởng thực vật axit eugenoxiaxetic”, Thông báo Khoa học, Trường ĐHSP Hà Nội, (2), Tr 22-26 Nguyễn Văn Tịng, Nguyễn Hữu Đĩnh, Nguyễn Tiễn Cơng (1996), “ Tổng hợp tính chất axit tricloeugenoxiaxetic số hiđrazit nó”, Tạp chí Hóa học, T 34 (2), tr 25-29 Nguyên Văn Tòng (1998), Thực hành hóa học hữu Tập 2, Nhà xuất Giáo dục Nguyễn Quang Trung, Nguyễn Thị Định, Nguyễn Hữu Đĩnh (2010), “Tổng hợp số hydrazon từ 2-metoxy-5-(3-metylfuroxan-4-yl)phenylhydrazin andehit thơm, dị vịng”, Tạp chí hóa học T 48(4B), Tr 30-35 Nguyễn Quang Trung (2012), Nghiên cứu tổng hợp chuyển hố số hợp chất chứa vịng furoxan từ anetole safrole thiên nhiên, Luận án tiến sĩ hóa học, Trường Đại học sư phạm Hà nội, Hà Nội 36 Hồng Đình Xn, Hồng Thị Tuyết Lan, Nguyễn Hữu Đĩnh (2007), “Tổng Hợp số hiđrazon dẫn xuất axit isoeugenoxiaxetic”, Tạp chí Khoa học ĐHSP Hà Nội, (1), Tr 25-29 11 Tài liệu tiếng Anh 37 38 39 40 41 Abdel-Rahman Farghaly, Erik De Clercq, and Hussein El-Kashef (2006), “Synthesis and antiviral activity of novel [1,2,4]triazolo[3,4b][1,3,4]thiadiazoles, [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines and [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazepines” ARKIVOC, (x), pp 136-151 Aleksei B.Sheremmetev and Nina N Makhova, Willy Friedrichsen (2001), “Monocyclic Furazans and Furoxans”, Adv Heter Chem., vol 78, pp 66-163 Alexander Blinnikov and Nina N Makhova (1999), “Novel synthesis of 3monosubstituted furoxan”, Mendeleev Commun., (1), pp 13-14 Almasirad A, Tajik M, Bakhtiari D, Shafiee A, Abdollahi M, Zamani MJ et al (2005), “Synthesis and analgesic activity of N - arylhydrazone derivatives of mefenamic acid” J Pharm Pharmaceut Sci., 8(3), pp 419-425 Amit Verma, Shailendra K Saraf (2008), “4-Thiazolidinone – A biologically 155 active scaffold”, Eur J Med Chem., 43 (5), pp 897-905 42 43 44 45 46 47 48 49 50 Belén Zarranz, Andrés Jaso, Ignacio Aldana, Antonio Monge (2003), “Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-NOxide derivatives”, Bioorg Med Chem., 11 (10), pp 2149-2156 Belén Zarranz, Andrés Jaso, Ignacio Aldana, Antonio Monge (2004), “Synthesis and anticancer activity evaluation of new 2-alkylcarbonyl and 2-benzoyl-3trifluoromethyl-quinoxaline 1,4-di-N-oxide derivatives”, Eur J Med Chem., 12 (13), pp 3711-3721 Blanca Vázqueza, Sanjukta Debb, Julio San Romána (2009), “Eugenol derivatives immobilized in auto-polymerizing formulations as an approach to avoid inhibition interferences and improve biofunctionality in dental and orthopedic cements” Acta Biomaterialia, Vol (5), pp 1616-1625 Brattain M.G., Wan C.-W., McKnight M.K., Brattain D.E., Yeoman L.C (1988), “Different epidermal growth factor growth responses and receptor levels in human colon carcinoma cell lines”, Cancer Letters, 43 (1-2), pp 139-143 Caterina Fattorusso, Giuseppe Campiani, Gagan Kukreja, Marco Persico, Stefania Butini, Maria Romano, Maria Altarelli, Sindu Ros, Margherita Brindisi, Luisa Savini Design (2008) “Synthesis and struture activity relationship studies of 4-quinolinyl- and 9-acrydinylhydrazones as potent antimalarial agents”, J Med Chem., 15, pp 1333-1343 Cesur Z., Guner H., Otuk G (1994), “Synthesis and antimycobacterial activity of new imidazo[2,1-b]thiazole derivatives”, Eur J Med Chem., 29 (12), p 981-983 Cerain A., Alopez de, Ezpeleta.O, (1998) “Synthesis and biological evaluation of 1,2,5-oxadiazole N-oxide derivatives as hypoxia-Selective cytotoxins Monge”, Die Pharmazie, 53 (11), pp 758-764 Cerecetto H., Porcal W (2005), “Pharmacological properties of furoxans and benzofuroxans: recent developments”, Mini Rev Med Chem., 5(1), pp 57-71 Chen P C.; Lo W.; Tzeng S C (1998), “Molecular structures of mononitrophenols and their thermal decomposition tautomers ” J Mol Struct (Theochem), vol 428 (1-3) pp 257-266 51 52 53 Clara Cena, Marco L Lolli, Loretta Lazzarato, Roberta Fruttero, Alberto Gasco (2003), "Antiinflammatory, gastrosparing, and antiplatelet properties of new NOdonor esters of aspirin", J Med Chem., Vol 46 (5), pp 747-754 Daniel L Klayman T Scott Griffin, Thomas S Woods (1975), “Thioureas in the Synthesis of Heterocycles”, Adv Heter Chem., 18, pp 99-158 Daguer R., Mustafa A., Asker W., Shalaby A.F.A.M., Harhash A.H (1964), 156 54 55 “Behaviour of the hetero-ring in substituted 2-phenylimino-4-thiazolidinones towards the action of organomagnesium compounds”, Tetrahedron, 20 (1), pp 25-31 Nguyen Huu Dinh, Nguyen Quang Trung, Nguyen Dang Dat, Nguyen Hien (2012), “Synthesis of Some Series of 1,3-Thiazolidin-4-ones and Indoles Incorporating Furoxan Moiety Starting with Anethole Isolated from Star Anise Oil”, J Heter Chem., 49, pp 1077-1085 Nguyen Huu Dinh, LeVan Co, Nguyen Manh Tuan, Le Thi Hong Hai, and Luc Van Meervelt (2012), “New route to novel polysubstituted quinolines starting with eugenol, the main constituent of Ocimum sanctum L oil”, J Heter Chem., 56 85(3), pp 627-637 Nguyen Huu Dinh, Nguyen Hien (2007), “Condensation of 4-amino-3-(2methoxy-4-propylphenoxymethylene)- (1H)-1,2,4-triazole-5-thione with some 57 aromatic aldehydes”, J Chem., 45(6), pp 763-767 Nguyen Huu Dinh, Nguyen Hien (2010) “Condensation of 4-amino-3-(2methoxy-4-propylphenoxymethylene)-(1H)-1,2,4-triazole-5-thione with some 58 heterocyclic aldehydes”, J Chem., 48(5), p 529-533 Nguyen Huu Dinh, Hoang Thi Tuyet Lan, Tran Thi Thu Trang, Pham Van Hoan (2012), “Synthesis and NMR spectroscopic characteristics of a series of hydrazide-hydrazones containing furoxan ring derived from isoeugenoxyacetic acid”, J Heter Chem., 49(4), pp 814-822 59 60 61 62 Nguyen Huu Dinh, Hoang Thi Tuyet Lan, Nguyen Thi Hien, Nguyen Hien (2011), “Structural and NMR spectroscopic characteristics of hydrazidehydrazones derived from isoeugenoxyacetic acid” Analytical Vietnam Conference, 01-C1, pp 67-72 Nguyen Huu Dinh, Ngo Thi Ly, Pham Van Hoan (2006), “Some Imines and Azo Compounds Containing Furoxan Ring Synthesized from Methylisoeugenol”, J Heter Chem., Vol 43, pp 1657-1663 Dahong Li, Lei Wang, Hao Cai, Yihua Zhang and Jinyi Xu (2012), “Synthesis and Biological Evaluation of Novel Furozan-Based Nitric Oxide-Releasing Derivatives of Oridonin as Potential Anti-Tumor Agents”, Molecules, 17, pp 7556-7568 Ekaterina L Baryshnikova, Alexander S Kulikov, Igor V Ovchinnikov, Vladimir V Solomentsev, Nina N Makhova (2001), “The base-induced cascade rearrangement of 4-acetylamino-3-arylazo-1,2,5-oxadiazole 2-oxides (furoxans) into 4-acetylamino-2-aryl-5-nitro-2H-1,2,3-triazoles” Mendeleev Commun., 11 ( 157 63 64 65 6), pp 230-232 Federica Buonsanti M., Massimo Bertinaria, Antonella Di Stilo, Clara Cena, Roberta Futtero and Alberto Gasco (2007), “Nitric oxide donor β2-Agonists: Furoxan derivitives containing th fenoterol moiety and related furazan”, J Med Chem., 50, pp 5003-5011 Fei Chen, Zhilong Shi, K.G Neoh, E.T Kang (2009), Biotechnology and Bioengineering, pp 651-656 Ferioli R., Folco G C., Ferretti C., Gasco A M., Medana C., Fruttero R., Civelli M., and Gasco A (1995), “A new class of furoxan derivatives as NO donors: mechanism of action and biological activity”, Br J Pharmacol 1995 February, 114(4), pp 816–820 66 67 68 69 Fogh J., Trempe G., In Fogh J (1975), “Human Tumor Cells in Vitro”, Plenum Press, New York, pp 115-119 Franco Chimenti, Bruna Bizzarri, Adriana Bolasco, Daniela Secci, Paola Chimenti, Arianna Granese, Simone Carradori Melissa D’Ascenzio, , Daniela Lilli and Daniela Rivanera (2011), “Synthesis and biological evaluation of novel 2,4-disubstituted-1,3-thiazoles as anti-Candida spp Agents”, Eur J Med Chem., 46 (1), pp 378-382 Franck E Dayan, Charles L Cantrell, Stephen O Duke (2009), “Natural products in crop protection” Bioorg Med Chem., 17 (12), pp 4022–4034 Gabriela Aguirre, Lucía Boiani, Mariana Boiani, Hugo Cerecetto, Rossanna Di Maio, Mercedes González, Williams Porcal, Ana Denicola, Oscar E Piro, Eduardo E Castellano, Carlos Mauricio R Sant’Anna, Eliezer J Barreiro (2005), “New potent 5-substituted benzofuroxans as inhibitors of Trypanosoma cruzi growth: Quantitative structure–activity relationship studies”, Bioorg Med Chem., 13(23), pp 6336-6346 70 71 72 74 Garduno-Siciliano L.; Labarrios F.; Tamariz J.; Moreno MG.; Chamarro G.; Muriel P (2007), “Effect of alpha-asarone and a derivative on lipids, bile flow and Na+/K+-ATPase in ethinyl estradiol-induced cholestasis in the rat.”, Fundam Clin Pharmacol, 21, pp 81 Gasco A, Boulton A J (1981), "Furoxans and benzenfuroxans", Adv Heter Chem., 29, pp 1981 Gasco A., Mortarini V., Rua G., Menziani E (1972), “Alkyl N-methylfuroxanyl carbamates Synthesis and structure”, J Heter Chem (4), pp 837-41 (1972) Gasco A., Mortarini A., Rua G and Serafino (1973), “Methylnitrofuroxan” J 158 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 Heter Chem., 10, 587-590 Gasco A., Boulton A J (1981), “Furoxan and bezofuroxan”, Adv Heter Chem., Vol 29, pp 251-340 Godovikova T I., Golova S P., Vozchikova S A., Ignateva E L., Povorin M V., and Khmelnitskii L I (1996), Chem Heter Compd (Engl Transl.), 32, pp 580 Giovanni Sorba, Ubaldina Galli, Clara Cena, Roberta Fruttero, Alberto Gasco, Giusepina Morini (1994), "A new furoxan NO-donor rabeprazole derivative and related compounds", Chem Bio Chem., Vol (9), pp 899-903 Gupta SK., Prakash J., Srivastava S (2002) “Validation of claim of Tulsi, Ocimum sanctum Linn as a medicinal plant” Indian J Experimental Biology, 40(7), pp 765773 Gỹniz Kỹỗỹkgỹzel, Ayla Kocatepe, Erik De Clercq, Fikrettin ahin, Medine Güllüce (2006) “Synthesis and biological activity of 4-thiazolidinones, thiosemicarbazides derived from diflunisal hydrazide”, Eur J Med Chem, 41, pp 353–359 Hiromitsu Takayama, Seiichiro Shirakawa, Mariko Kitajima, Norio Aimi, Kentaro Yamaguchi, Yasuaki Hanasaki, Teruhiko Ide, Kimio Katsuura, Masatoshi Fujiwara, Katsushi Ijichi, Kenji Konno, Shiro Sigeta, Tomoyuki Yokota ang Masanori Baba (1996) “Utilization of Wieland furoxan synthesis for preparation of 4-aryl-1,2,5oxadiazole-3-yl carbamate derivatives having potent anti-HIV activity”, Bioorg Med Chem Letters, 6(16), pp 1993-1996 Hongyu Zhou, Shuhong Wu, Shumei Zhai, Aifeng Liu, Ying Sun, Rongshi Li, Ying Zhang, Sean Ekins, Peter W Swaan, Bingliang Fang, Bin Zhang and Bing Yan Design (2008), “Synthesis, Cytoselective Toxicity, Structure–Activity Relationships, and Pharmacophore of Thiazolidinone Derivatives Targeting DrugResistant Lung Cancer Cells”, J Med Chem., 51, pp 1242–1251 Hongyu Z et al (2008), “Design, synthesis, cytoselective toxicity, structure– activity relationships, and pharmacophore of thiazolidinone derivatives targeting drug-resistant lung cancer cells”, J Med Chem., 51, pp 1242–125 Hofmann J, Heinisch G, Easmon J, Pürstinger G, Fiebig H (2001), “Heterocyclic hydrazones as novel Anticancer Aents”, International Application, No PCT/AT2001/000187, Publication Date: 13.12.2001 Hua Chen, Lingling Jiao, Zaihong Guo, Xiaoliu Li, Cuilan Ba, Jinchao Zhang (2008), “Synthesis and biological activity of novel thiazolidin-4-ones with a carbohydrate moiety”, Carbohydrate Research, 343 (18), pp 3015-3020 Hugo Cerecetto and Williams Porcal (2005), “Pharmacological Properties of Furoxans and Benzofuroxans: Recent Developments”, Mini-Rev Med Chem., 5, pp 57-71 Hugo Cerecetto, Hugo Cerecetto, Rossanna Di Maio, Mercedes González, 159 87 Mariela Risso, Patricia Saenz, Gustavo Seoane, Ana Denicola, Gonzalo Peluffo, Celia Quijano, and Claudio Olea-Azar (1999), “1,2,5-Oxadiazole N-Oxide Derivatives and Related Compounds as Potential Antitrypanosomal Drugs: Structure Activity Relationships”, J Med Chem., 42, pp 1941-1950 Igor V Ovchinnikov, Margarita A Epishina, Sergey I Molotov, Yuri A Strelenko, Konstantin A Lyssenko, Nina N Makhova (2003) “New rearrangement of azofuroxans in an oxidising medium”, Mendeleev Commun., 13( 6), pp 272-275 88 89 90 91 92 93 94 95 Invidiata F P., Furno G., Simoni D., Lamproti I., Mosiu C., Milia C (1997), “3,6-Disubstituted 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles : Synthesis and evaluation for antimicrobial and antiviral activity”, Il Farmaco, 52(4), pp 259261 Johnny Easmon, Gerhard Purstinger, Katrin-Sofia Thies, Gottfried Heinisch, and Johann Hofmann (2006), “Synthesis, Structure Activity Relationships, and Antitumor Studies of 2-Benzoxazolyl Hydrazones Derived from Alpha-(N)-acyl Heteroaromatics”, J Med Chem., 49, pp 6343-6350 José C Aponte, Abraham J Vaisberg, Denis Castillo, German Gonzalez, Yannick Estevez, Jorge Arevalo, Miguel Quiliano, Mirko Zimic, Manuela Verástegui, Edith Málaga, Robert H Gilman, Juan M Bustamante, Rick L Tarleton, Yuehong Wang, Scott G Franzblau, Guido F Pauli, Michel Sauvain, Gerald B Hammond (2010),“Trypanoside, anti-tuberculosis, leishmanicidal, and cytotoxic activities of tetrahydrobenzothienopyrimidines”, Bioorg Med Chem., 18(8), pp 2880-2886 Joshi S.D, Vagdevi H.M, Vaidya V.P, Gadaginamath G.S (2008), “Synthesis of new 4-pyrrol-1-yl benzoic acid hydrazide analogs and some derived oxadiazole, triazole and pyrrole ring systems: A novel class of potential antibacterial and antitubercular agents”, Eur J Med Chem., 43, pp 1989-1996 Jutta Ludwig-Müller (2007), “Indole-3-butyric acid synthesis in ecotypes and mutants of Arabidopsis thaliana under different growth conditions”, J Plant Phys., 164 (1), pp 47-59 Kasmi S., Jack Hamelin, Hadj Benhaoua (1998), “Microwave-assisted solventfree synthesis of iminothiazolidines”, Tetrahedron Letters, 39 (44), pp 80938096 Kalinina M I and Moiseev I K (1988), Chem Heter Compd (Engl Transl.) 24, pp 217 Kalinina M I and Moiseev I K (1988), Khim Geterotsikl Soedin., 258 (in Russian) 160 96 97 98 99 100 101 102 103 104 Khanna N., Bhatia J (2003), “Action of Ocimum sanctum (Tulsi) in mice: possible mechanism involved”, J Ethnopharmacology, 88(2–3), pp 293–296 Kavitha C.V., Basappa, S Nanjunda Swamy, Mantelingu K., Doreswamy S., Sridhar M A., J Shashidhara Prasad, Kanchugarakoppal S Rangappa (2006) Synthesis of new bioactive venlafaxine analogs: Novel thiazolidin-4-ones as antimicrobials Bioorg Med Chem., 14 (7), pp 2290-2299 Koop Lammertsma and Brasad V Bharatam (2000) J Org Chem., 65, 4662 Kundi T Q., Sailaja B S., Varier R A., Sivavanju N (2007), “Derivatives of 4,6-disubstituted 1,2,4-triazolo-1,3,4-thiadiazole, a process and uses thereof ”, Patent WO/2007/034510 Laddi U.V, M.B Talawar (2001), “Synthesis, antimicrobial and antituberculosis activities of N-bridged heterocycles”, Indian J Chem., vol.40B, pp.88-833 Lgor V Ovchinnikov, Margarita A Epishina, Sergey I Molotov, Yuri A Strelenko, Konstantin A Lyssenko and Nina N Makhova (2003), “New Rearrgement of Azofuroxans in an oxidizing medium”, Mendeleev Commun., 13(6), pp 272-275 Li Mu, Si-shen Feng,and Mei Lin Go (2000) “Study of Synthesis and Cardiovascular Activity of Some Furoxan derivatives as Potential NO-Donors”, Chem Pharm Bull., 48(6), pp 808—816 Louis E Benzamin and Harry R (1976), “Nitrofuranyl heterocycles-1-N-metyl3-methylthio-5-(5-nitro-2-furanyl)-(1H)-1,2,4-triazoles”, J Het.Chem, vol.13, pp.1115-8 Mallory F B., and Cammarata A (1966), J Am Chem Soc, 88, 61 105 Makhova N N., Epishina M A., Ovchinnikov I V., Pivina T S (2003), "New macrocyclic systems containing difurazanyl and furazanofuroxanyl units", Int Annual Conference of ICT, 34th, 80/ 1-80/6 106 Makhova N N., Godovikova T L (1997), "Amino and nitrofuroxans: synthesis and reactivity", Ross Khim Zh., Vol 41 (2), pp 54-72 107 Makhova N N., Godovokova T L., Blinnikov A N., Kulikov A S., Pivina T S., Vitalii V I (1997), "Synthesis, physical-chemical and detonstion characteristics of nitrofuroxans as promising building blocks for energetic materials design", Int Annu Conf ICT, 28th, pp 691-692 108 Massimo Bertinaria, Antonella Di Stilo, Paolo Tosco, Giovanni Sorba, Enzo Poli, Cristina Pozzoli, Gabriella Coruzzi, Roberta Fruttero and Alberto Gasco (2003), "[3-(1H-Imidazol-4-yl)propyl]guanidines containing furoxan moieties: a new class of H3-antagonists endowed with NO-donor properties", Bioorg Med Chem., Vol 11 (7), pp 1197-1205 109 Massimo Bertinaria, Claudio Medana, Clara Cena, Alberto Gasco (2000), 161 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 "Synthesis and pharmacological charaterization of New H3- antagonists containing NO- donor moieties", Helvetica Chimica Acta, Vol 83 (1), pp 287299 Massimo Bertinaria, Ubaldina Galli, Giovanni Sorba, Roberta Fruttero, Alberto Gasco (2003), "Synthesis and anti-Helicobacter pylori properties of NO-donor / metronidazole hybrids and related compounds", Drug Development Research, Vol 60 (3), pp 225-239 Melnyk P., Leroux V., Sergheraert C., Grellier P (2006), “Design, synthesis and in vitro antimalarial activity of an acylhydrazone library”, Bioorg Med Chem Lett 16, pp 31-35 Metwally K A., Lobna L M., Abdel-Aziz M., Lashine M., El-Sayed Husseiny M I., and Badawy R H (2006), Bioorg Med Chem., 14, pp 8675 Ming Liu, Yi Wang, Weizi Wangyang, Feng Liu, Yong liang Cui, You sheng Duan, Min Wang, Shang zhong Liu and Chang hui Rui, Design (2010) “Synthesis and insecticidal activities of phthalamides containing a hydrazone substructure”, J Agric Food Chem., 58, pp 6858-6863 Mohamed Ashraf Ali, Mohammad Shaharyar (2007), “Oxadiazole mannich bases: Synthesis and antimycobacterial activity”, Bioorg Med Chem Letters, 17, pp 3314-3316 Mohamed Ashraf Ali and Mohammad Shaharyar (2007), “Discovery of novel phenoxyacetic acid derivatives as antimycobacterial agents”, Bioorg Med Chem., 15 (5), pp 1896-1902 Mukherji S P (1987), “Ocimum – a cheap source of Eugenol”, Science Reporter, p 599 Nagaraj, Chaluvaraju K C., Niranjan M S., Kiran S (2011), “Carbapenem hydrolysing metallo-ß-lactamases: A review”, Int J Pharm Pharm Sci., Vol 3, Issue 3, pp 9-16 Nagar S., Singh H H., Sinha J N., Surendra S Parmar (1973) Anticonvulsant and cardiovascular effects of substituted thiazolidones J Med Chem., 16 (2), pp 178–180 Naresh J Gaikwad, Chandrakant G Bonde (2004) Synthesis and preliminary evaluation of some pyrazine containing thiazolines and thiazolidinones as antimicrobial agents Bioorg Med Chem., 12 (9), pp 2151-2161 NCI-Navy (1994) “Medical Oncology Branch, National Cancer Institute, Bethesda Lung Cancer”, 11, pp 8-9 Nishijima H., Uchida R., Kimiko K., Kawakami N., Ohkuba T., Kitamura K (1999), “Mechanisms mediating the vasorelaxing action of eugenol, pungent oil, on rabbit arterial tissues”, Jpn J Pharmacology, 79(3), pp 327–334 162 122 Ocimum sanctum (1992) The Indian home remedy In: Current Medical Scene, March-April (Edited and published by S Rajeshwari, Cipla Ltd., Bombay) 123 Panetta JA et al (1989), “The antiinflammatory effects of LY178002 and LY256548”, Agents and Actions, 27, pp 300-302 124 Paola Vicini, Athina Geronikaki, Kitka Anastasia, Matteo Incerti, Franca Zani (2006), “Synthesis and antimicrobial activity of novel 2-thiazolylimino-5arylidene-4-thiazolidinones”, Bioorg Med Chem., 14 (11), pp 3859-3864 125 Paolo Tosco, Massimo Bertinaria, Antonella Di Stilo, Elisabetta Marini, Barbara Rolando, Giovanni Sorba, Roberta Fruttero and Alberto Gasco (2004), "A new class of NO-donor H3-antagonists", II Famaco, Vol 59 (5), pp 359-371 126 Perez-Pasten R; Garcia RV.; Garduno L.; Reyes E.; Labarrios F.; Tamariz J.; Chamarro G (2006), “Hypolipidaemic and antiplatelet activity of phenoxyacetic acid derivatives related to alpha-asarone.”, J Pharm Pharmacol, 58 (10), pp 1343-1349 127 Philippe Cotelle, Hervé Vezin (2001), “Reaction of caffeic acid derivatives with 128 129 130 131 acidic nitrite”, Tetrahedron Letters, 42 (19), pp 3303-3305 Peter Ghosh, Bela Ternai and Michael Whitehouse (1981), “Benzofurazans and benzofuroxans: Biochemical and pharmacological properties”, Med Research Reviews, pp 159–187 Polo Ascenzi, Alessio Bocedi, Marco Gentile, Paolo Visca, Luigi Gradoni (2004), “Inactivation of parasite systeine proteinases by the NO-donor 4(phenylsulfonyl)-3-[(2-dimethylamino)ethyl)thio]furoxan oxalate”, Biochimica et Biophysica Acta 1703, pp 69-77 Ramya V Shingalapur, Kallappa M Hosamani, Rangappa S Keri, Mallinath H Hugar (2010), “Derivatives of benzimidazole pharmacophore: Synthesis, anticonvulsant, antidiabetic and DNA cleavage studies”, Eur J Med Chem., 45, pp 1753–1759 Ravindra K Rawal, Yenamandra S Prabhakar, S B Katti, E De Clercq (2005) 2-(Aryl)-3-furan-2-ylmethyl-thiazolidin-4-ones as selective HIV-RT Inhibitors Bioorg Med Chem., 13 (24), pp 6771-6776 131a Roberto Ballini and Marino Petrini (2004), “Recent synthetic development in the nitro to carbonyl conversion (Nef reaction)”, Tetrahedron, 60, pp 10171047 132 Robert M Hoyte, Jing-xin Zhang, Ronald Lerum, Aladejebi Oluyemi, Prita Persaud, Craig O’Connor, David C Labaree and Richard B Hochberg (2002), “Synthesis of Halogen-Substituted Pyridyl and Pyrimidyl Derivatives of [3,2c]Pyrazolo Corticosteroids: Strategies for the Development of Glucocorticoid Receptor Mediated Imaging Agents”, J Med Chem., 45, pp 5397-5405 163 133 Robert Clauser Monatsh 22 (1901) 123, (Journal of the Chemical Society: Transactions, Volume 80, Part 1, Digitized Oct 18, 2008) 134 Rosaria Ottaná, Emanuela Mazzon, Laura Dugo, Francesca Monforte, Rosanna Maccari, Lidia Sautebin, Grazia De Luca, Maria Gabriella Vigorita, Stefano Alcaro, Francesco Ortuso, Achille P Caputi, Salvatore Cuzzocrea (2002), “Modeling and biological evaluation of 3,3′-(1,2-ethanediyl)bis[2-(4methoxyphenyl)-thiazolidin-4-one], a new synthetic cyclooxygenase-2 inhibitor”, Eur J Pharm., 448(1), pp 71-80 135 Sadashiva C T., Narendra Sharath Chandra J N., Kavitha C V., Thimmegowda A., Subhash M N., Kanchugarakoppal S Rangappa (2009) Synthesis and pharmacological evaluation of novel N-alkyl/aryl substituted thiazolidinone arecoline analogues as muscarinic receptor agonist in Alzheimer's dementia models Eur J Med Chem., 44 (12), pp 4848-4854 136 Saundane A R and Prabhaker Walmik (2012), “Synthesis, Antioxidant, Antimicrobial, Antimycobacterial, and cytotoxic Activities of Azetidinone and Thiazolidinnone Moieties Linker to Indole Nucleus”, J chem., volume 2013, article ID 543815, pp 1-9, 137 Sergey I Molotov, Margarita A Epishina, Alexander S Kulikov, Yulia V Nelyubina, Konstantin A Lyssenko, Kirill Yu Suponitsky and Nina N Makhova (2006), “Thermally induced rearrangement of the arylhydrazones of furoxan-3-yl carbonyl compounds”, Mendeleev Commun., 16(5), pp 259-262 138 Sergio Auricchio, Antonio Selva, Ada M Truscello (1997), “New reactions of furoxans: Formation of alkynes and cyclobutaphenanthrenes”, Tetrahedron, 53 (51), pp 17407-17416 139 Sevim Rollas and Gỹniz Kỹỗỹkgỹzel (2007), “Biological Activities of Hydrazone Derivatives” Molecules, 12, pp 1910-1939 140 Singh M and raghav N (2011) “Biological activities of hidrazones: A review”, Int J Pharmacy and Pharmaceutical Sci., Vol 3, Issue 4, ISSN- 0975-1491 141 Shahar Yar M., Afroz Bakht M., Siddiqui A.A., Abdullah M M., Erik De Clercq (2009), “Synthesis and evaluation of in vitro antiviral activity of novel phenoxy acetic acid derivatives.”, J Enz Inhib Med Chem, 24(3), pp 876-882 142 Shaposhnikov S D., Pirogov S V., Mel'nikova S F., Tselinsky I V., Näther C., Graening T., Traulsen T., Friedrichsen W (2003) Ring-opening and recyclization of 3,4-diacylfuroxans by nitrogen nucleophiles Tetrahedron, 59 ( 7), pp 1059-1066 143 Shaposhnikov S D., Pirogov S V., Mel'nikova S F., Tselinsky I V., Näther C., Graening T., Traulsen T., Friedrichsen W (2003), “Ring-opening and recyclization of 3,4-diacylfuroxans by nitrogen nucleophiles” Tetrahedron, 59, 164 (7), pp 1059-1066 144 Sheremetev A B and Ovchinnikov I V (1997), “Synthesis of 3-amino-4(thienyl-2)furazan”, Heter Chem., 8, pp 7-12 144a Skehan P., Storeng R., Scudiero D., Monk A., MacMahon J., Vistica D., Warren J T., Bokesch H., Kenney S., Boyd M R (1990), J Natl Cancer Inst., 82, 1107 145 Soković M., Kouatli Omar, Athina Geronikaki, Panagiotis Zoumpoulakis, Charalabos Camoutsis, Ana Ćirić, Jasmina Glamočlija (2010) Novel 4thiazolidinone derivatives as potential antifungal and antibacterial drugs Bioorg Med Chem., 18 (1), pp 426-432 146 Soldatenkov A T., Koliadma N M., Shendric I V (2001), Oxnovư organhitseckoi khimii lekarxtvennưx vesextva, Moskva Khimia , pp.119 147 Srivastava S D., Rawal T.R (1999), “Synthesis of some new benzotriazole derivatives antimicrobial and anticonvulsant agents”, Indian J Chem, vol.37B, pp 623-4 148 Tamara I Godovikova, Svetlana P Golova, Yurii A Strelenko, Mikhail Yu Antipin, Yurii T Struchkov and Lenor I Khmel'nitskii (1994), “Synthesis and Properties of Unsubstituted Furoxan”, Mendeleev Commun., 4(1), pp 7-9 149 Tatsuya Kato, Tomokazu Ozaki, Kazuhiko Tamura, Yoshiyuki Suzuki, Michitaka Akima, and Nobuhiro Ohi (1998), “Novel Calcium Antagonists with Both Calcium Overload Inhibition and Antioxidant Activity”, 1,2-(3,5-Di-tertbutyl-4-hydroxyphenyl)-3-(aminopropyl)thiazolidinones J Med Chem., 41, pp 4309-4316 150 Taylor P J (1970), “The infra-red spectroscopy of some 2-substituted thiazolid4-ones, a new class of enamino-ketone-II: Infra-red assignments and chemical implications”, Spectrochim Acta, 26A, pp 165-194 151 Tibor Pasinszki, Balázs Havasi, Balázs Hajgató and Nicholas P C Westwood (2009), “Synthesis, Spectroscopy and Structure of the Parent Furoxan (HCNO)2”, J Phys Chem., A, 113, pp 170-176 152 Rosaria Ottanà, Rosanna Maccari, Rosella Ciurleo, Paolo Paoli, Michela Jacomelli, Giampaolo Manao, Guido Camici, Christian Laggner, Thierry Langer (2009), “5-Arylidene-2-phenylimino-4-thiazolidinones as PTP1B and LMWPTP inhibitors”, Bioorg Med Chem., 17 (5), pp 1928-1937 153 Yong Ling, Xiaolei Ye, Hui Ji, Yihua Zhang, Yisheng Lai, Sixun Peng, Jide Tian (2010), “Synthesis and evaluation of nitric oxide-releasing derivatives of 165 154 155 156 157 12 farnesylthiosalicylic acid as anti-tumor agents”, Bioorg Med Chem., 18, pp 3448–3456 Yung DK, Mahony DE, Whitehouse LW (2006), “Synthesis and in – vitro antimicrobial evaluation of hydrazones of 1-phenyl, 1-benzyl and 1-benzhydryl – amino piperazines”, J of Pharmaceutical Sci., 60, pp 386-389 Vigorita M G., Previtera T., Basile M., Orsini F., Benetollo F., Bombieri G (1994), “3,3′-Di [1,3-thiazolidine-4-one] system VI Structural and conformational studies on configurational isomers with antihistaminic activity”, Eur J Med Chem., 29 (4), pp 317-324 Vicini P., Inserti M., La Colla P., Loddo R (2009), “Anti-HIV evaluation of benzo[d]isothiazole hydrazones”, J Med Chem., 44, pp 1801-1807 Walcourt A., Loyevsky M., Lovejoy D B., Gordeuk V R., Richardson, D R (2004) “Novel aroylhydrazone and thiosemicarbazone iron chelators with antimalarial activity against chloroquine-resistant and -sensitive parasites” Int J Biochem Cell Biol, 36 , pp 401-407 ... chúng 3.1 TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA NITƠ TỪ AXIT EUGENOXYAXTIC (DÃY A) 3.1.1 Tổng hợp hợp chất dãy A a Kết tổng hợp 51 Tổng hợp số hợp chất chứa nitơ có khả tạo hợp chất dị vòng từ... hoạt tính sinh học hợp phần tức làm tăng khả ứng dụng chúng Vì chúng tơi lựa chọn đề tài: ? ?Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc tính chất số hợp chất chứa vòng furoxan, vòng quinolin sở eugenol tinh dầu. .. Hiệu suất: 75% 2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA VÒNG FUROXAN TỪ ISOMETYLEUGENOL 2.3.1 Tổng hợp hợp chất nitro, hợp chất amin hợp chất hiđrazino chứa vòng furoxan a Tổng hợp 3-metyl-4-(3,4-đimetoxyphenyl)furoxan