Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc của một số hydrazone chứa dị vòng benzodưthiazole từ vanillin

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn kết nghiên cứu cá nhân Các số liệu tài liệu đƣợc trích dẫn luận văn trung thực Kết nghiên cứu chƣa đƣợc công bố công trình khác Tơi chịu trách nhiệm với lời cam đoan Thanh Hóa, tháng năm 2020 Tác giả Nguyễn Thị Dung i LỜI CẢM ƠN Trong thời gian thực luận văn, dƣới hƣớng dẫn tận tình giáo viên hƣớng dẫn đƣợc phía nhà trƣờng, phòng sau đại học nhƣ khoa Khoa học Tự nhiên tạo điều kiện thuận lợi, có q trình nghiên cứu, tìm hiểu học tập nghiêm túc để hoàn thành luận văn Kết thu đƣợc không nỗ lực cá nhân mà cịn có giúp đỡ từ q thầy Lời tơi xin bày tỏ kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Trịnh Thị Huấn NCS Nguyễn Thị Ngọc Mai ngƣời dành nhiều tâm huyết, tận tình hƣớng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thiện đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn Phịng sau đại học, thầy giáo mơn Hóa học, khoa Khoa học Tự Nhiên, trƣờng Đại học Hồng Đức tạo điều kiện, giúp đỡ tơi thực đề tài Trong suốt q trình học tập thực đề tài, nhận đƣợc giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè Đó động lực vơ q báu giúp tơi vƣợt qua khó khăn q trình thực đề tài Tơi vơ cảm ơn tình cảm giúp đỡ ngƣời dành cho Xin chân thành cảm ơn! Thanh Hóa, ngày 20 tháng năm 2020 Học viên Nguyễn Thị Dung ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC SƠ ĐỒ vii KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC viii MỞ ĐẦU 1 Lí chọn đề tài Mục đích nghiên cứu Đối tƣợng nghiên cứu Phƣơng pháp tiến hành nghiên cứu Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan vanillin 1.1.1 Cấu tạo 1.1.2 Ứng dụng vanillin 1.1.3 Điều chế vanillin 1.2 Tổng quan benzo[d]thiazole 1.2.1 Cấu tạo 1.2.2 Tính chất 1.2.3 Điều chế 1.2.4 Hoạt tính sinh học dị vòng benzo[d]thiazole 1.2.5 Khả phát huỳnh quang dẫn xuất benzo[d]thiazole 12 1.3 Tổng quan hợp chất hydrazone 16 1.3.1 Cấu tạo 16 1.3.2 Hoạt tính sinh học 17 Chƣơng THỰC NGHIỆM 21 2.1 Hóa chất, thiết bị sơ đồ tổng hợp 21 2.1.1 Hóa chất thiết bị sử dụng để tổng hợp 21 2.1.2 Sơ đồ tổng hợp chất 21 2.2 Tổng hợp 22 2.2.1 Tổng hợp chất chìa khóa D0 22 iii 2.2.2 Tổng hợp hydrazone từ D1 - D4 23 2.3 Nghiên cứu cấu trúc 25 2.3.1 Phổ hồng ngoại 25 2.3.2 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 25 2.3.3 Phổ khối lƣợng 25 2.3.4 Phổ UV-Vis 25 2.3.5 Phổ huỳnh quang 26 Chƣơng KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1 Tổng hợp 27 3.1.1 Tổng hợp chất B 27 3.1.2 Tổng hợp chất C 27 3.2 Cấu trúc 29 3.2.1 Cấu trúc chất chìa khố D0 29 3.2.2 Cấu trúc dãy hydrazone 33 3.3 Nghiên cứu khả phát huỳnh quang hydrazone 46 KẾT LUẬN 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO 51 PHỤ LỤC P1 iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ 13 Phổ cộng hƣởng từ cacbon 13 C NMR H NMR HMBC Phổ cộng hƣởng từ proton Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ chiều tƣơng tác gián tiếp C-H) HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ chiều tƣơng tác trực tiếp C-H) IR Phổ hồng ngoại MS Phổ khối lƣợng NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân q Quartet s Singlet t Triplet m Multiplet d Doublet DMF N,N-dimetylformamide Cdhh Chuyển dịch hóa học KLPT Khối lƣợng phân tử v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Trạng thái, màu sắc, nhiệt độ nóng chảy hiệu suất phản ứng…30 Bảng 3.2 Một số vân phổ hồng ngoại D0 (cm-1) 30 Bảng 3.3 Một số vân phổ hồng ngoại dãy hydrazone (cm-1) 34 Bảng 3.4 Tín hiệu cộng hƣởng 1H NMR, 13C NMR, HSQC HMBC D1 40 Bảng 3.5 Tín hiệu cộng hƣởng 1H NMR H2  H16 hợp chất D1 – D8, δ (ppm), J (Hz) 43 Bảng 3.6 Tín hiệu cộng hƣởng cacbon phần gốc dãy hydrazone, δ (ppm) 44 Bảng 3.7 Tín hiệu cộng hƣởng 1H NMR H17  H25 hợp phần ngƣng tụ dãy hydrazone, δ (ppm), J (Hz) 45 Bảng 3.8 Tín hiệu cộng hƣởng 13C NMR H17  H24 hợp phần ngƣng tụ dãy hydrazone, δ (ppm) 45 vi DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH Trang Sơ đồ 2.1 Tổng hợp chất chìa khóa D0 21 Sơ đồ 2.2 Tổng hợp hydrazone 21 Hình 3.1 Phổ IR D0 30 Hình 3.2 Phổ cộng hƣởng từ proton chất D0 31 Hình 3.3 Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất D0 32 Hình 3.4 Phổ +MS chất D0 33 Hình 3.5 Phổ IR chất D1 34 Hình 3.6 Phổ cộng hƣởng từ proton chất D1 35 Sơ đồ 2.3 Các dạng tồn hydrazone 36 Hình 3.7 Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất D1 37 Hình 3.8 Phổ HSQC chất D1 38 Hình 3.9 Phổ HMBC chất D1 39 Hình 3.10 Phổ MS chất D1 44 Hình 3.11 Phổ huỳnh quang D1 – D4 dung mơi DMF 47 Hình 3.12 Phổ huỳnh quang D1 – D4 dung môi DMF – HCl 48 Hình 3.13 Phổ huỳnh quang D4 dung môi DMF DMF – HCl 49 vii KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC Kí hiệu D0 Tên gọi Cơng thức OCH3 2-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2- S methoxyphenoxy)acetohydrazide N (E)-2-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2- OCH2CHOHNHNH2 OCH3 HN N S D1 methoxyphenoxy)-N'-(4- O O NO2 N nitrobenzylidene)acetohydrazide (E)-2-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2- OCH3 HN N S D2 methoxyphenoxy)-N'- O O N benzylideneacetohydrazide (E)-2-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2D3 methoxyphenoxy)-N'-(4bromobenzylidene)acetohydrazide OCH3 HN N S O N (E)-2-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2- OCH3 HN N S D4 methoxyphenoxy)-N'-(4methylbenzylidene)acetohydrazide viii Br O O N O CH3 MỞ ĐẦU Lí chọn đề tài Cùng với tiến khoa học kỹ thuật nói chung hố học nói riêng, hố học tổng hợp hợp chất hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ đời sống ngƣời Trong lĩnh vực y học, hợp chất góp phần vào việc chữa trị bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khoẻ ngƣời Hợp chất chứa hai dị tử nitơ lƣu huỳnh nhƣ benzo[d]thiazole dẫn xuất acetohydrazide chứa benzo[d]thiazole trở thành vấn đề quan tâm lớn nhà nghiên cứu hố học chúng có nhiều ứng dụng ngành sản xuất nhƣ: hố dƣợc, phẩm nhuộm…ngồi cịn đƣợc ứng dụng y học hợp chất có hoạt tính sinh học cao Các hợp chất hydrazone chứa dị vòng benzo[d]thiazole đƣợc biết đến với hoạt tính sinh học phong phú nhƣ: chống co giật; giảm đau, chống viêm chống tập kết tiểu cầu; chống sốt rét… Với mong muốn tổng hợp đƣợc hợp chất hydrazone có chứa dị vịng benzo[d]thiazole mang hoạt tính sinh học q báu, đồng thời nghiên cứu cách có hệ thống cấu trúc chúng thông qua liệu phổ, nhƣ làm sở để nghiên cứu chế tạo loại dƣợc phẩm đáp ứng nhu cầu đời sống, đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc số hydrazone chƣa dị vòng benzo[d]thiazole từ vanillin” đƣợc lựa chọn để thực Mục đích nghiên cứu - Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất chứa dị vòng hai dị tử - Xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp đƣợc phƣơng pháp phổ đại nhƣ: IR, 1HNMR, 13C NMR, MS, HSQC, HMBC - Khảo sát khả phát huỳnh quang số dung môi Đối tƣợng nghiên cứu - Vanillin dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole Phƣơng pháp tiến hành nghiên cứu - Các phƣơng pháp tổng hợp hữu truyền thống có kết hợp sử dụng lị vi sóng đa - Các phƣơng pháp phổ để nghiên cứu cấu trúc + Phổ hồng ngoại (IR) + Phổ cộng hƣởng từ chiều (1H NMR, 13C NMR) + Phổ hai chiều (HSQC, HMBC) + Phổ khối lƣợng + Phổ UV-Vis + Phổ huỳnh quang European J Org Chem., no 18, pp 3628–3636, Sep 2003 [12] E Belgodere, R Bossio, S Chimichi, V Parrinit, and R Pepino, “Synthesis and Fluorescence of Some Thiazoie and Benzothiazole Derivatives,” 1983 [13] F Nourmohammadian, M Y Alikhani, D Gholami, and A A Abdi, “Benzothiazole-Based Bis-azo Cationic Fluorescent Dyes with Extended Conjugated Systems: Synthesis and Properties,” 2015 [14] F Delmas et al., “Synthesis and antileishmanial activity of (1,3benzothiazol-2-yl) amino-9-(10H)-acridinone derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 39, no pp 685–690, 2004 [15] G Bastug, C Eviolitte, IE Markó, "Functionalized Orthoesters as Powerful Building Blocks for the Efficient Preparation of Heteroaromatic Bicycles", Org Lett , 2012 , 14 , 3502-3505 [16] G Wells et al., “Antitumour benzothiazoles Part 10: The synthesis and antitumour activity of benzothiazole substituted quinol derivatives”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol 10, no pp 513–515, 2000 [17] Ilkay Yildiz-Oren, Ismail Yalcin, Esin Aki-Sener, Nejat Ucarturk, "Synthesis and structure–activity relationships of new antimicrobial active multisubstituted benzazole derivatives", European Journal of Medicinal Chemistry 39 (2004) 291–298 [18] Julio A Seijas, M Pilar Vázquez-Tato, M Raquel Carballido-Reboredo, José Crecente-Campo, Lucía Romar-López, "Lawesson’s Reagent and Microwaves: A New Efficient Access to Benzoxazoles and Benzothiazoles from Carboxylic Acids under Solvent-Free Conditions" [19] Jitender K Malik, Dr.F.V Manvi, Dr B.K Nanjwade, Punkaj Purohit, "New 2-Amino Substituted Benzothiazoles: A new profile of biological activities", Journal of Pharmacy Research 2009, 2(11),1687-1690 [20] J R Dimmock, S C Vashishtha, and J P Stables, “Anticonvulsant 52 properties of semicarbazones various acetylhydrazones, derived from aromatic oxamoylhydrazones and unsaturated and carbonyl compounds”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 35, no pp 241–248, 2000 [21] Jegadeesan Vaigunda Ragavendran, Dharmarajan Sriram, Sravan Kumar Patel, Ingala Vikram Reddy, Narayanan Bharathwajan, James Stables, Perumal Yogeeswari, "Design and synthesis of anticonvulsants from a combined phthalimideeGABAeanilide and hydrazone pharmacophore", European Journal of Medicinal Chemistry 42 (2007) 146-151 [22] MS Mayo, X Yu, X Zhou, X Feng, Y Yamamoto, M Bao, "Convenient Synthesis of Benzothiazoles and Benzimidazoles through Bronsted Acid Catalyzed Cyclization of 2-Amino Thiophenols/Anilines with β- Diketones", Org Lett , 2014 , 16 , 764-767 [23] Nguyen Huu Dinh, Hoang Thi Hue, "Synthesis and Structure of some Derivatives of (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine", Journal of Chemistry, Vol 44 (4), P 524 - 529, 2006 [24] P B Gorepatil, Y D Mane, and V S Ingle, “Samarium(III) triflate as an efficient and reusable catalyst for facile synthesis of benzoxazoles and benzothiazoles in aqueous medium”, Synlett, vol 24, no 17 pp 2241– 2244, 2013 [25] P Chaudhary, no (2010): 5–11 ma Sharma, Pramod KuChaudhary, Priyanka, Pramod Kumar Sharma, Anjana Sharma, and Jonish Varshney “Recent Advances in Pharmacological Activity of Benzothiazole Derivatives.” Internation Journal of Pharmaceutical Research 2, A Sharma, and J Varshney, “Recent Advances in Pharmacological Activity of Benzothiazole Derivatives”, Internation journal of Pharmaceutical Research, vol 2, no pp 5–11, 2010 [26] Priyanka Chaudhary, Pramod Kumar sharma, Anjana Sharma, Jonish Varshney, “Recent advances in pharmacological activity of benzothiazole 53 derivativer”, International Journal of Current pharmaceutical, Vol 2, Issue 4, 2010 [27] P C Lima et al., “Synthesis and analgesic activity of novel Nacylarylhydrazones and isosters, derived from natural safrole”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 35, no pp 187–203, 2000 [28] P Gopkumar, B Shivakumar, E Jayachandran, A.N Nagappa, L.V.G Nargund and B.M Gurupadaiah "Synthesis and biological activity of 6-Fluoro7-(substituted)- (2-N-panilino sulphonamido)benzothiazoles", Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, vol 1, July-Sept 2001, pp.39-42 [29] R Hu, X Li, Y Tong, D Miao, Q Pan, Z Jiang, H Gan, S Han, "Catalyst-Free Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles in an Air/DMSO Oxidant System", Synlett, 2016 , 27 , 1387-1390 [30] R Kumar, P K Sharma, and P S Mishra, “A review on the vanillin derivatives showing various biological activities”, Int J PharmTech Res., vol 4, no 1, pp 266–279, 2012 [31] R M F Batista, S P G Costa, and M M M Raposo, “Synthesis of new fluorescent 2-(2′,2″-bithienyl)-1,3- benzothiazoles”, Tetrahedron Lett., vol 45, no 13, pp 2825–2828, Mar 2004 [32] S Gemma et al, “Synthesis of N1-arylidene-N2-quinolyl- and N2acrydinylhydrazones as potent antimalarial agents active against CQresistant P falciparum strains”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol 16, no 20 pp 5384–5388, 2006 [33] V P Devmurari, P Shivanand, M B Goyani, R R Nandanwar, N P Jivani, and P Perumal, “Synthesis and anticancer activity of some novel 2substituted benzothiazole derivatives”, International Journal of ChemTech Research, vol 2, no pp 681–689, 2010 [34] V Tralić-Kulenović, L Fiser-Jakić, and Z Lazarević, “Absorption and fluorescence characteristics of some 2-aryl- and 2-heteroaryl- benzothiazoles in different solvents and at various ph values”, Spectrosc 54 Lett., vol 26, no 9, pp 1771–1784, Nov 1993 [35] Y Sun, H Jiang, W Wu, W Zeng, X Wu, "Coopper-Catalyzed Synthesis of Substituted Benzothiazoles via Condensation of 2-Aminobenzenethiols with Nitriles", Org Lett, 2013 , 15 , 1598-1601 55 PHỤ LỤC Trang Hình PL 1: Phổ IR chất D0 Hình PL 2: Phổ IR chất D1 P1 Hình PL 3: Phổ cộng hƣởng từ proton chất D0 Hình PL 4: Phổ cộng hƣởng từ proton chất D1 P2 Hình PL 5: Phổ cộng hƣởng từ proton chất D2 Hình PL 6: Phổ cộng hƣởng từ proton chất D3 Hình PL 7: Phổ cộng hƣởng từ proton chất D3 P3 Hình PL 8: Phổ cộng hƣởng từ proton chất D4 Hình PL 9: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất D0 P4 Hình PL 10: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất D1 P5 Hình PL 11: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất D2 P6 Hình PL 12: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất D3 Hình PL 13: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất D4 P7 Hình PL 14: Phổ khối lƣợng (+) MS chất D0 Hình PL 15: Phổ khối lƣợng (-) MS chất D1 P8 Hình PL 16: Phổ khối lƣợng (+) MS chất D1 Hình PL 17: Phổ khối lƣợng (+) MS chất D3 P9 Hình PL 18: Phổ HSQC chất D1 P10 Hình PL 19: Phổ HMBC chất D1 P11