Nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc của một số benzoxazonle từ 4 hydroxybenzaldehyde

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn kết nghiên cứu cá nhân Các số liệu tài liệu đƣợc trích dẫn luận văn trung thực Kết nghiên cứu khơng trùng với cơng trình đƣợc cơng bố trƣớc Tơi chịu trách nhiệm với lời cam đoan Thanh hóa, tháng năm 2020 Tác giả Bùi Thị Hoan i LỜI CẢM ƠN Lời em xin bày tỏ kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Dương Quốc Hoàn, ngƣời thầy dành nhiều tâm huyết, tận tình hƣớng dẫn giúp đỡ em suốt trình nghiên cứu hoàn thiện đề tài Em xin trân trọng cảm ơn NCS Nguyễn Thị Ngọc Mai (Khoa Tự nhiên, ĐH Hồng Đức, Thanh Hóa) có nhiều đóng góp cho thành công luận văn Em xin chân thành cảm ơn Phịng sau đại học, thầy giáo Khoa Khoa học Tự nhiên, mơn Hóa học, trƣờng Đại học Hồng Đức tạo điều kiện, giúp đỡ em thực đề tài Trong suốt trình học tập thực đề tài, em ln nhận đƣợc giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè Đó động lực vơ quý báu giúp em vƣợt qua khó khăn trình thực đề tài Em vơ cảm ơn tình cảm giúp đỡ ngƣời dành cho em Xin chân thành cảm ơn! Thanh hóa, ngày tháng năm 2020 Học viên Bùi Thị Hoan ii MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan 4-hydroxybenzaldehyde 1.1.1 Cấu tạo, tính chất ứng dụng 1.1.2 Các hướng chuyển hóa 4-hydroxylbenzaldehyde 1.1.3 Tổng hợp 4-hydroxybenzaldehyde 1.2 Tổng quan dị vòng benzo[d]oxazole 1.2.1 Cấu tạo tính chất 1.2.2 Các phương pháp tổng hợp benzo[d]oxazole 10 1.2.3 Hoạt tính sinh học dị vòng benzoxazole 13 CHƢƠNG II: THỰC NGHIỆM 18 2.1 Hóa chất, thiết bị sơ đồ tổng hợp 18 2.1.1 Hóa chất thiết bị sử dụng để tổng hợp 18 2.1.2 Sơ đ tổng hợp chất 18 2.2 Tổng hợp 19 2.2.1 Tổng hợp benzo[d]oxazole 19 2.2.2 Tổng hợp 2-aminophenol 21 2.3 Nghiên cứu cấu trúc 23 2.3.1 Phổ h ng ngoại 23 2.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 23 2.3.3 Phổ khối lượng 23 2.4 Hoạt tính sinh học 24 2.4.1 Phương pháp thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 24 2.4.2 Phương pháp thử hoạt tính chống oxy hóa 25 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1 Tổng hợp 27 3.1.1 Tổng hợp benzo[d]oxazole 27 3.1.2 Tổng hợp dãy 2-aminophenol 29 iii 3.2 Xác định cấu trúc 30 3.2.1 Xác định cấu trúc hợp chất IIIa 30 3.2.2 Xác định cấu trúc IVa 36 3.2.3 Xác định cấu trúc 4b, 4-((N-(4-chlorophenyl)acetamido)methyl)-2nitrophenyl acetate 44 3.2.4 Xác định cấu trúc 5b, N-(4-hydroxy-3-nitrobenzyl)-N-(4- chlorophenyl)acetamide 49 3.3 Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định hoạt tính chống oxi hóa 55 KẾT LUẬN 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 58 iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ 13 Phổ cộng hƣởng từcacbon 13 C NMR H NMR HMBC Phổ cộng hƣởng từ proton Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ chiều tƣơng tác gián tiếp H-C) HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ chiều tƣơng tác trực tiếp H-C) IR Phổ hồng ngoại MS Phổ khối lƣợng NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân Q Quart t S Singlet T Triplet M Multiplet D Doublet DMF N,N-dimetylformamide TLC Sắc kí mỏng v KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC Kí Tên gọi hiệu Công thức - amino - 4-(benzo[d]thiazole S IIIa OH N -2 - yl)phenol NH2 -(benzo[d]thiazole -2-yl) - 2- S IVa O N N OCH3 OCH3 4b Ac N - dimethoxylphenyl)- (benzo[d]oxazole OAc 4-((N-(4- NO2 chlorophenyl)acetamido)meth yl)-2-nitrophenyl acetate Cl 5b (3,4 Ac N OH N-(4-hydroxy-3-methoxy-5- NO2 nitrobenzyl)-N-(4chlorophenyl)acetamide Cl vi DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 3.1 Trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh hiệu suất phản ứng 29 Bảng 3.2 Trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh hiệu suất phản ứng 29 Bảng 3.3 Một số vân hấp thụ hồng ngoại hợp chất IIIa (cm-1) 31 Bảng 3.4 Số liệu cộng hƣởng từ proton, carbon HMBC IIIa 35 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ MS IIIa 36 Bảng 3.6 Một số vân hấp thụ hồng ngoại hợp chất IVa (cm-1) 37 Bảng 3.7 Tín hiệu 1H-NMR hợp chất IVa,  (ppm), J (Hz) 39 Bảng 3.8 Số liệu cộng hƣởng từ proton, cacbon, HSQC HMBC IVa 43 Bảng 3.9 Một số vân phổ hồng ngoại hợp chất 4b, (cm-1) 45 Bảng 3.10 Số liệu phổ cộng hƣởng từ 1H NMR, 13C NMR chất 4b 48 Bảng 3.11 Một số vân phổ hồng ngoại hợp chất 5b, (cm-1) 50 Bảng 3.12 Số liệu phổ cộng hƣởng từ 1H NMR, 13C NMR chất 5b 54 Bảng 3.13 Kết thử họa tính kháng vi sinh vật kiểm định 4b 5b 56 Bảng 3.14: Kết thử hoạt tính chống oxi hóa 4b 5b 56 vii DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Tổng hợp vanillin từ 4-hydroxybenzaldehyde Sơ đồ 1.2 Tổng hợp p-anisaldehyde từ 4-hydroxybenzaldehyde Sơ đồ 1.3 Tổng hợp atenolol từ 4-hydroxylbenzaldehyde Sơ đồ 1.4 Sơ đồ chuyển hóa nhóm –OH 4-hydroxybenzaldehyde Sơ đồ 1.5 Sơ đồ phản ứng vào nhân thơm 4-hydroxybenzaldehyde Sơ đồ 1.6 Phản ứng ngƣng tụ nhóm -CHO Sơ đồ 1.7 Mơ hình trạng thái chuyển tiếp ZTTS Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp benzo[d]oxazole 18 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ tổng hợp o-aminophenol 19 Sơ đồ 3.1 Cơ chế đóng vịng benzo[d]thiazole 27 viii MỞ ĐẦU Lí chọn đề tài Từ thời cổ đại ngƣời biết khám phá sức mạnh thiên nhiên biết sử dụng cỏ để làm thuốc chữa bệnh điều trị vết thƣơng Từ chỗ dùng cỏ hoang dại để sử dụng, ngƣời biết khai thác, chuyển vấn đề đƣợc coi huyền bí bí ẩn đến điều đại Xuất phát từ chất tìm thấy trong thiên nhiên nhƣ thực vật số loài hoa , nhiều nhà khoa học dựa vào cấu trúc hóa học hợp chất thiên nhiên làm nguyên liệu ban đầu để bán tổng hợp tổng hợp nên chất có cấu trúc tƣơng tự hợp chất thiên nhiên với hi vọng tìm chất có hoạt tính sinh học mạnh hơn, khơng kháng thuốc có tính hoạt tính sinh học khác Xuất phát từ sở lí luận đó, hàng loạt thuốc tổng hợp bán tổng hợp đời mang lại cho loài ngƣời phƣơng tiện để phòng ngừa bệnh tật, phục vụ cho sức khỏe nâng cao đời sống ngƣời Trong năm gần đây, hóa học chất dị vịng phát triển mạnh mẽ Số lƣợng hợp chất dị vòng ngày phong phú , đa dạng cộng với khám phá nhiều đặc tính quý giá, ngày “ Hóa học hợp chất dị vịng” trở thành lĩnh vực vô quan trong ngành y học, công nghiêp, nông nghiệp Các hợp chất dị vòng benzoxazole đƣợc đánh giá hoạt động kháng khuẩn kháng nấm chống lại S.aureus, B.subtilis, P.aeruginosa, E.coli, C.Albicans chủng kháng thuốc Các hợp chất tổng hợp đƣợc tìm thấy có hoạt tính kháng khuẩn đáng kể 4-hydroxybenzaldehyde dẫn xuất dƣợc liệu đƣợc sử dụng rộng lĩnh vực tổng hợp hữu chất đƣợc tìm thấy từ tên loài hoa đƣợc ngƣời ƣa chuộng, nguyên liệu tự nhiên, dễ kiếm, đƣợc sử dụng rộng rãi 4-hydroxybenzaldehyde thành hợp chất loại 2-nitrophenol 2aminophenol từ tổng hợp dị vịng benzoxazole lại chƣa đƣợc nghiên cứu nhiều Vì chúng tơi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp cấu trúc số benzoxazole từ 4-hydroxybenzaldehyde” Mục đích nghiên cứu - Nghiên cứu tổng hợp cấu trúc số benzoxazole từ 4hydroxybenzaldehyde - Nghiên cứu tổng hợp khảo sát hoạt tính sinh học benzoxazole từ 4hydroxybenzaldehyde - Xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp đƣợc phƣơng pháp phổ đại nhƣ: IR, 1H NMR, 13C NMR, HMBC, MS Đối tƣợng nghiên cứu Dẫn xuất benzoxazole từ 4-hydroxybenzaldehyde phƣơng pháp tiến hành nghiên cứu - Các phƣơng pháp tổng hợp, tinh chế hóa học hữu - Các phƣơng pháp phổ để nghiên cứu cấu trúc + Phổ cộng hƣởng từ chiều (1H NMR, 13C NMR) + Phổ hai chiều (HMBC) +Phổ khối lƣợng MS - Khảo sát hoạt tính sinh học số dẫn xuất chọn lọc 1158, 2007, doi: 10.1021/ed084p1158 [11] M D Zimmerman, H.E and Traxler, “The Stereochemistry of the Ivanov and Reformatsky Reactions,” J Am Chem Soc, pp 1920–1923, 1957 [12] N H Duong Quoc Hoan, Vu Thi Anh Tuyet, Le Thanh Duong, “Preparation of some new benzo[d]thiazole derivatives Duong,” Vietnam J Chem., vol 55, no 4, pp 433–437, 2017, doi: 10.15625/2525-2321.201700486 [13] K M Khan et al., “Synthesis and in vitro antibacterial and antifungal activities of benzoxazole derivatives,” J Chem Soc Pakistan, vol 35, no 3, pp 894–900, 2013 [14] F M Palatini P, Montanari G, Perosa A, Forgione A, Pedrazzini S, “Stereospecific disposition of flunoxaprofen enantiomers in human beings,” Int J Clin Pharmacol Res., vol 8, no 3, pp 161–167, 1988 [15] G Said, S Grippon, and P Kirkpatrick, “Tafamidis,” Nat Rev Drug Discov., vol 11, no 3, pp 185–186, 2012, doi: 10.1038/nrd3675 [16] M A Fourati, T Maris, W G Skene, C G Bazuin, and R E Prudhomme, investigations “Photophysical, of the electrochemical fluorophore and crystallographic 2,5-bis(5-tert-butyl-benzoxazol-2- yl)thiophene,” J Phys Chem B, vol 115, no 43, pp 12362–12369, 2011, doi: 10.1021/jp207136k [17] D Kumar, M R Jacob, M B Reynolds, and S M Kerwin, “Synthesis and evaluation of anticancer benzoxazoles and benzimidazoles related to UK1,” Bioorganic Med Chem., vol 10, no 12, pp 3997–4004, 2002, doi: 10.1016/S0968-0896(02)00327-9 [18] C Cano-Prieto, C.; García-Salcedo, R.; Sánchez-Hidalgo, M.; Bra, A F.; Fiedler, H.-P.; Méndez, C.; Salas, J A.; Olano, “Genome mining of Streptomyces sp Tü 6176: characterization of nataxazole biosynthesis pathway,” J Subst Abuse Treat., vol 16, no 10, pp 1461–1473, 2015, doi: https://doi.org/10.1002/cbic.201500153 59 [19] S Sato, T Kajiura, M Noguchi, K Takehama, T Kobayashi, and T Tsuji, “AJI9561, a new cytotoxic benzoxazole derivative produced by Streptomyces sp,” J Antibiot (Tokyo)., vol 54, no 1, pp 102–104, 2001, doi: 10.7164/antibiotics.54.102 [20] P B Gorepatil, Y D Mane, and V S Ingle, “Samarium(III) triflate as an efficient and reusable catalyst for facile synthesis of benzoxazoles and benzothiazoles in aqueous medium,” Synlett, vol 24, no 17, pp 2241– 2244, 2013, doi: 10.1055/s-0033-1339758 [21] G Bastug, C Eviolitte, and I E Markó, “Functionalized orthoesters as powerful building blocks for the efficient preparation of heteroaromatic bicycles,” Org Lett., vol 14, no 13, pp 3502–3505, 2012, doi: 10.1021/ol301472a [22] D S Bose and M Idrees, “Dess-martin periodinane mediated intramolecular cyclization of phenolic azomethines: A solution-phase strategy toward benzoxazoles and benzothiazoles,” Synthesis (Stuttg)., no 3, pp 398–402, 2010, doi: 10.1055/s-0029-1217136 [23] R D Viirre, G Evindar, and R A Batey, “Copper-catalyzed domino annulation approaches to the synthesis of benzoxazoles under microwaveaccelerated and conventional thermal conditions,” J Org Chem., vol 73, no 9, pp 3452–3459, 2008, doi: 10.1021/jo702145d [24] J A Seijas, M P Vázquez-Tato, M R Carballido-Reboredo, J CrecenteCampo, and L Romar-López, “Lawesson’s reagent and microwaves: A new efficient access to benzoxazoles and benzothiazoles from carboxylic acids under solvent-free conditions,” Synlett, no 2, pp 313–317, 2007, doi: 10.1055/s-2007-967994 [25] A Patra, A James, T K Das, and A T Biju, “Oxidative NHC Catalysis for the Generation of Imidoyl Azoliums: Synthesis of Benzoxazoles,” J Org Chem., vol 83, no 23, 10.1021/acs.joc.8b02598 60 pp 14820–14826, 2018, doi: [26] V P Srivastava and L D S Yadav, “Visible-light-triggered oxidative C-H aryloxylation of phenolic amidines; Photocatalytic preparation of 2aminobenzoxazoles,” Synlett, vol 24, no 20, pp 2758–2762, 2013, doi: 10.1055/s-0033-1340150 [27] C Y Chen, T Andreani, and H Li, “A divergent and selective synthesis of isomeric benzoxazoles from a single N-Cl imine,” Org Lett., vol 13, no 23, pp 6300–6303, 2011, doi: 10.1021/ol202844c [28] I Yalcin, I., Sener, E., Temiz, O., Oren, “Synthesis and structure-activity relationships of some 2,5-disubstituted benzoxazoles and benzimidazoles as antimicrobial agents,” Farm., vol 52, no 2, pp 99–103, 1997 [29] Ö Temiz-Arpaci, I Yildiz, S Özkan, F Kaynak, E Aki-ener, and I Yalỗin, Synthesis and biological activity of some new benzoxazoles,” Eur J Med Chem., vol 43, no 7, pp 1423–1431, 2008, doi: 10.1016/j.ejmech.2007.09.023 [30] T Ertan et al., “Synthesis, biological evaluation and 2D-QSAR analysis of benzoxazoles as antimicrobial agents,” Eur J Med Chem., vol 44, no 2, pp 501–510, 2009, doi: 10.1016/j.ejmech.2008.04.001 [31] I Yildiz-Oren, I Yalcin, E Aki-Sener, and N Ucarturk, “Synthesis and structure-activity relationships of new antimicrobial active multisubstituted benzazole derivatives,” Eur J Med Chem., vol 39, no 3, pp 291–298, Mar 2004, doi: 10.1016/j.ejmech.2003.11.014 [32] R U Gurubasavaraj V Pujar, C Synesh, Madhusudan N Purohit, N Srinivasalu, “Synthesis, anticonvulsant and antibacterial activities of some novel pyrazolines derived from benzoxazole and benzimidazole,” Indian J Heterocycl Chem., vol 17, no 7, pp 387–388, 2008 [33] W A Nadeem Siddiqui, M Sarafroz, M Mumtaz Alam, “Synthesis, anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of 5- carbomethoxybenzoxazole derivatives,” Acta Pol Pharm Res., vol 65, no 4, pp 449–455, 2008 61 [34] C X Wei, D Wu, Z G Sun, K Y Chai, and Z S Quan, “Synthesis of 6(3-substituted-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-2- phenylbenzo[d]oxazoles as potential anticonvulsant agents,” Med Chem Res., vol 19, no 8, pp 925– 935, 2010, doi: 10.1007/s00044-009-9239-z [35] M S A Srinivas , J Vidya Sagar, “Design, synthesis and biological evaluation of benzoxazole derivatives as new antiinflammatory agents,” J Chem Pharm Res., vol 2, no 1, pp 319–326, 2010 [36] R M, K G, R G, V R J, and S M, “Synthesis and anti-inflammatory activity of 2-substituted-((N, Ndisubstituted) - 1, 3-benzoxazole)-5carboxamides,” Acta Pharm Sin., vol 45, no 6, pp 730–734, 2010 [37] S Ampati and K S and M S , J V Vidyasagar, “Synthesis and invitro evaluation of novel benzoxazole derivatives as specific cyclooxygenase – inhibitors,” J Chem Pharm Res., vol 2, no 2, pp 213–219, 2010 [38] S M Sondhi, N Singh, A Kumar, O Lozach, and L Meijer, “Synthesis, anti-inflammatory, analgesic and kinase (CDK-1, CDK-5 and GSK-3) inhibition activity evaluation of benzimidazole/benzoxazole derivatives and some Schiff’s bases,” Bioorganic Med Chem., vol 14, no 11, pp 3758– 3765, 2006, doi: 10.1016/j.bmc.2006.01.054 62 PHỤ LỤC PL1 Phổ IR hợp chất IIIa P1 PL2 Phổ 1H NMR IIIa PL3 Phổ 13C NMR IIIa P2 PL4 Phổ HMBC IIIa PL5: Phổ -MS hợp chất IIIa P3 PL6 Phổ +MS hợp chất IIIa PL7 Phổ IR IVa P4 PL8 Phổ 1H NMR hợp chất IVa PL9 Phổ 13C NMR hợp chất IVa P5 PL10 Phổ chiều HSQC hợp chất IVa PL11 Phổ chiều HMBC hợp chất Iva P6 PL12 Phổ IR 4b PL13 Phổ 1H NMR hợp chất 4b P7 PL14 Phổ 13C NMR hợp chất 4b PL15 Phổ HMBC hợp chất 4b P8 PL16 Phổ IR 5b PL17 Phổ 1H NMR hợp chất 5b P9 PL18 Phổ 13C NMR hợp chất 5b PL19 Phổ HSQC hợp chất 5b P10 c Hình PL 20: Thử hoạt tính kết sinh học P11